伴有痉挛、低髓鞘性脑白质营养不良和大脑异常的神经发育障碍； NEDSPLB

多小脑回，Perisylvian，伴有小脑发育不全和关节挛缩；PMGYCHA

有证据表明伴有痉挛、低髓鞘性脑白质营养不良和脑异常的神经发育障碍（NEDSPLB）是由染色体 22q11 上 PI4KA 基因（600286）的纯合或复合杂合突变引起。

PI4KA 基因突变还会导致痉挛性截瘫 84（SPG84；619621），这是一种较温和的常染色体隐性遗传病，在生命的前 20 年发病。

▼ 说明

伴有痉挛、低髓鞘性脑白质营养不良和脑异常的神经发育障碍（NEDSPLB）是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是整体发育迟缓、智力发育受损、言语能力差或缺失、轴向张力减退、外周痉挛和反射亢进。受影响的个体可能因胃食管反流和整体生长不良而出现喂养困难，以及小头畸形和非特异性畸形面部特征。其他特征可能包括眼球震颤、无法行走、共济失调、异常运动和癫痫发作。脑成像显示髓鞘形成低下，白质体积减少，大脑和小脑萎缩，胼胝体变薄。在极少数情况下可能会观察到多小脑回。

▼ 临床特征

维尔杜拉等人（2021）报道了 8 名无关的患者，年龄从 3 岁到 19 岁不等，患有类似的神经发育障碍，其特征是整体发育迟缓，行走延迟或缺失，智力发育严重受损，言语和语言延迟或缺失。大多数人的整体生长不良，其中一些人出现小头畸形。严重程度各不相同：一些患者无法行走或说话，完全依赖日常活动，而其他患者可以在帮助下行走或站立，通常是共济失调或宽基步态，并能说几句话。其他神经系统体征包括痉挛性截瘫或四肢轻瘫、反射亢进、踝阵挛、足底伸肌反应、眼球震颤和异常运动，例如肌张力障碍、震颤或舞蹈手足徐动症。一名患者患有严重肌张力低下和轴突感觉神经病。除 2 名患者外，所有患者均出现不同程度的癫痫发作，其中至少 2 名患者患有癫痫持续状态；癫痫发作发生在婴儿期或幼儿期。一名患者患有感音神经性听力损失，并伴有双侧虹膜和视网膜缺损，另一名患者的脑干听觉反应延长，但没有听力损失。所有患者脑影像学均表现为弥漫性髓鞘形成低下、白质体积减少、胼胝体变薄、脑萎缩、脑室扩大、小脑萎缩或发育不全，有时还有脑干发育不全。一名患者患有侧裂周围多小脑回症。少数患者存在新生儿肌张力低下和喂养问题，需要管饲；其他人患有胃食管反流。一些患者有提示免疫缺陷的特征，包括反复呼吸道感染、中耳炎和肺炎。一名患者患有低丙种球蛋白血症且 B 细胞计数较低。两名患者患有贫血，需要输注红细胞。少数患者有非特异性畸形面部特征，如长脸不对称、中面部发育不全、小下颌、高拱腭和发育不良的耳朵。一些男性患有隐睾症。

索尔特等人（2021）报道了 6 名无关的 NEDSPLB 患者（家庭 3-8），年龄从 5 岁到 24 岁不等。外显子组测序鉴定出 PI4KA 基因的双等位基因突变后，通过 GeneMatcher 计划确定了其中 5 名患者。患者在生命的最初几周或几年内出现神经系统异常，包括烦躁、肌张力减退、运动迟缓和眼球震颤；患者 3 在出生第一天就出现难治性癫痫发作，符合癫痫性脑病和 West 综合征。患者患有整体发育迟缓，伴有轻度至重度智力障碍，通常伴有言语迟缓。一些患者无法行走，而另一些患者在第一个十年的后期可以在支撑下行走。所有患者均出现下肢痉挛，伴有肌张力增高、反射亢进、和足底伸肌反应。其他可变特征包括震颤、共济失调、辨距困难和肌张力障碍。有些人有进食困难；有些人则有进食困难。2 需要饲管。不少患者出现眼球震颤，少数出现视力下降，1例出现视神经萎缩。P3 有严重的小头畸形（-10 SD）。除 P3 外，另外 3 名患者在第一个十年内出现全身强直阵挛发作。1 名患者患有轴突神经病变，1 名患者患有足部畸形，数名患者患有驼背。脑成像显示所有患者均存在髓鞘形成低下性脑白质营养不良。更多变化的发现包括小脑和/或脑桥发育不全、进行性幕上萎缩和胼胝体薄。三名患者患有不同的胃肠道异常，从提示炎症性肠病的持续缺铁性贫血（P3）到需要直肠结肠切除术和回肠末端切除术的直肠结肠炎（P5）。3号患者有免疫缺陷的证据，表现为中性粒细胞减少、B细胞淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症、NK细胞减少和T细胞亚群减少；该患者患有滤泡性非霍奇金淋巴瘤。

临床变异性

帕格纳门塔等人（2015）报道了一个家庭，其中 3 个胎儿在子宫内均被诊断出患有多种先天性异常，导致妊娠 16 至 34 周期间终止妊娠。所有胎儿均有双侧侧裂周围多小脑回和小脑发育不全或发育不良。其中一个有一个小脑桥。其他特征包括严重的马蹄内翻足、髋部外旋以及四肢或手指的不同程度挛缩，与关节挛缩一致。3 名患有小颌畸形，2 名患有长头畸形。据报道，肌肉组织学在正常范围内。这些胎儿是由欧洲血统的非近亲父母怀上的；除了受影响的胎儿外，父母还曾有过3次早期流产经历。

▼ 遗传

Pagnamenta 等人报道的侧裂周围多小脑回、小脑发育不全和关节弯曲（PMGYCHA）在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

Verdura 等人报告的 NEDSPLB 在家庭中的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Pagnamenta 等人在来自 3 个受影响胎儿的组织样本中，这些胎儿是由欧洲血统的无关父母所孕，NEDSPLB 表现为侧裂多小脑回、小脑发育不全和关节弯曲（PMGYCHA）（2015）鉴定了 PI4KA 基因中的复合杂合突变（R796X, 600286.0001 和 D1854N, 600286.0002）。这些突变是通过外显子组测序和连锁分析相结合发现的，与家族中的疾病分开。COS-7 细胞的体外功能表达测定表明，D1854N 突变酶没有可检测到的催化活性，这与功能丧失一致。研究结果表明磷酸肌醇信号传导在早期大脑发育中的重要性。

Verdura 等人在 8 名无关的 NEDSPLB 患者（患者 1-8）中进行了研究（2021）鉴定了PI4KA基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如600286.0002-600286.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对一些患者细胞的体外研究表明，与对照组相比，突变导致低等位基因的蛋白质表达降低，PI4KA 活性降低。所有患者均未出现 2 个完全丧失功能的突变，这表明 PI4KA 完全丧失将与生活不相容。作者推测 PIK4A 基因在髓鞘形成和大脑发育中发挥作用。

Salter 等人在 6 名不相关的 NEDSPLB 患者（家族 3-8）中进行了研究（2021）鉴定了PI4KA基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如600286.0002；600286.0011-600286.0014）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开；患者是通过 GeneMatcher 计划确定的。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型预测它们会破坏 PI4KA 功能。除了发育迟缓、痉挛和白质脑病外，一些患者还患有炎症性肠病和/或免疫缺陷。