蛋白质转化酶，枯草杆菌蛋白酶/KEXIN 型，5； PCSK5

蛋白质转化酶PC5

HGNC 批准的基因符号：PCSK5

细胞遗传学位置：9q21.13 基因组坐标（GRCh38）：9:75,889,809-76,362,975（来自 NCBI）

▼ 描述

PCSK5 介导多个整合素 α 亚基的翻译后内切蛋白水解加工（Cao 等，2001）。有关前蛋白转化酶的背景信息，请参见 PC4（PCSK4; 600487）。

▼ 克隆与表达

德比等人（1996）指出小鼠 Pcsk5 的 2 个剪接变体编码具有不同 C 末端的亚型。Lusson 等人克隆了 915 个氨基酸同工型 Pcsk5a（1993）和中川等人（1993），包含一个 N 端信号肽，随后是一个前片段、一个催化结构域、2 个串联 P 结构域（也称为同型 B 结构域）、一个富含半胱氨酸的结构域和 Pcsk5a 特有的 38 个 C 端氨基酸。相比之下，由 Nakakawa 等人克隆的 1,877 个氨基酸异构体 Pcsk5b（1993），包含一个扩展的富含半胱氨酸的结构域，后面是一个 C 端跨膜区和一个短的细胞质尾。Pcsk5a 广泛表达，在肠和肾上腺中丰度最高，但 Pcsk5b 仅在肠、肾上腺和肺中表达。德比等人（1996）发现可溶性 Pcsk5a 蛋白通过其独特的 C 末端序列被分类到分泌颗粒，而膜结合的 Pcsk5b 蛋白位于高尔基体中。免疫金电子显微镜将 Pcsk5 定位于小鼠胰腺细胞的含胰高血糖素颗粒中。

▼ 基因功能

使用药物抑制剂和 PC5 特异性反义寡核苷酸，Stawowy 等人（2004）发现 PC5 参与大鼠血管平滑肌细胞与玻连蛋白（VTN; 193190）的粘附，玻连蛋白是一种整合素 α-V（ITGAV; 193210）/β-3（ITGB3; 173470）/β-5（ITGB5; 173470）。 147561）配体。PC5 的抑制也抑制了玻连蛋白包被的孔上血管平滑肌细胞的迁移。斯塔沃伊等人（2004）发现PC5与动脉粥样硬化斑块中的人血管平滑肌细胞中的α-V整合素共定位。他们得出的结论是，血管平滑肌细胞 PC5 对于整合素 α-V 的内切蛋白水解激活是必需的，从而导致整合素介导的细胞粘附、迁移和信号传导。

PCSK5 裂解并激活 GDF11（603936），GDF11 是一种控制胚胎发育过程中前/后模式的生长和分化因子。津田等人（2011）发现，当在胚胎第 9 天（E9）通过强饲法给怀孕小鼠施用致畸剂量的全反式视黄酸（ATRA）时，会在 E12 和 E18 时抑制后肠中 Pcsk5 和 Gdf11 的表达。ATRA 治疗导致肛门直肠畸形，伴有直肠尿道或直肠泄殖腔瘘和短尾。此外，大多数 ATRA 处理的胚胎表现出骶骨畸形、脊髓栓系和骶前肿块，类似于尾部退化综合征（600145）中发现的畸形。

▼ 基因结构

曹等人（2001）确定PCSK5基因至少包含12个外显子。

▼ 测绘

Mbikay 等人的地图（1995）通过对来自种间回交的 DNA 组进行 RFLP 分析，将 Pcsk5 基因座定位到靠近脂皮质素-1（Lpc1）基因座（LPC1; 151690）的小鼠 19 号染色体上。通过对来自人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 组进行 Southern 印迹分析，将人类同源物定位于 9 号染色体，其中大部分含有一条人类染色体。

van de Loo 等人通过对体细胞杂交体和 YAC 克隆的分析以及荧光原位杂交，（1996）将 PCSK5 基因定位到标记 D9S175 和 D9S276 附近的 9q21.3。

▼ 分子遗传学

曹等人（2001）在 PCSK5 中鉴定出 2 个沉默 SNP，并发现它们在不同种族群体中的频率有所不同。他们建议，SNP 提供了研究 PCSK5 与炎症或血管表型关联的工具。

▼ 动物模型

苏姆斯卡等人（2008）发现了一种 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱导的隐性小鼠突变，该突变导致多效性表型，包括心脏、气管食管、肛门直肠和前后图案缺陷、外脐、后肢发育不全、骶前肿块、肾脏和腭发育不全和肺发育不全。他们将这种突变称为 Vcc，因为该表型与人类 VACTERL 关联（192350）、尾部退化综合征（600145）和 Currarino 综合征（176450）的许多方面相似。苏姆斯卡等人（2008）将 Vcc 突变鉴定为 Pcsk5 中 cys470 到 arg（C470R）的取代，该突变消除了 P 结构域中的二硫键，阻止了 ER 的输出并使酶失活。野生型 Pcsk5a，但不是具有 Vcc 突变的 Pcsk5a，裂解并激活 Gdf11，和 Gdf11 缺陷胚胎部分表型复制的 Vcc 突变体，包括前后图案缺陷、肾和腭发育不全、骶前肿块、肛门直肠畸形和脐外露。C470R Pcsk5 突变导致多个 Hox 基因（参见 HOXA1；142955）和 Mnx1（HLXB9；142994）的异常表达，其中包括 Gdf11 靶标和尾部发育必需的基因。苏姆斯卡等人（2008）提出 PCSK5 至少部分通过 GDF11 调节尾部 HOX 基因以控制前后模式、肾发生以及骨骼和肛门直肠发育。其中包括尾部发育所需的 Gdf11 靶标和基因。苏姆斯卡等人（2008）提出 PCSK5 至少部分通过 GDF11 调节尾部 HOX 基因，以控制前后模式、肾发生、骨骼和肛门直肠发育。其中包括尾部发育所需的 Gdf11 靶标和基因。苏姆斯卡等人（2008）提出 PCSK5 至少部分通过 GDF11 调节尾部 HOX 基因，以控制前后模式、肾发生、骨骼和肛门直肠发育。