小核仁 RNA，C/D 框，118; SNORD118

snoRNA、U8

HGNC 批准的基因符号：SNORD118

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:8,173,452-8,173,588（来自 NCBI）

▼ 描述

SNORD118 基因是核糖体 RNA 加工所必需的基因组 RNA 的非蛋白质编码部分（Jenkinson 等人，2016 年总结）。

小核核糖核蛋白（snRNP）是稳定的 RNA-蛋白质复合物，包含富含尿苷的 RNA 成分（例如 SNORD118）和一组最多 9 种不同的蛋白质。预计它们在前 mRNA 剪接中发挥作用（Tyc 和 Steitz 总结，1989）。

▼

使用抗 Sm 抗体进行克隆和表达，Reddy 等人（1985）从HeLa细胞和Novikoff大鼠肝癌细胞中分离出U8小核RNA。140个核苷酸的大鼠U8 RNA具有中央富含尿苷的单链区域，该区域可能是Sm抗原结合位点，两侧是2个茎区域。

通过使用针对 U3 snRNP（SNORD3A; 180710）的自身抗体对 HeLa 细胞提取物进行免疫沉淀，然后使用针对三甲基鸟苷 RNA 帽的抗体进行再沉淀，Tyc 和 Steitz（1989）分离出了人 U8。136 核苷酸的 RNA 在其 3 引物末端附近有一个 9 核苷酸框 C 和一个 6 核苷酸框 D，与 U3 类似。与 U3 一样，U8 定位于分离的 HeLa 细胞中的核仁。沉降分析显示，HeLa 细胞中约一半的 U8 与 U1 snRNP（RNU1A；180680）在大约 10S 时共沉，而另一半与 80S 核糖体标记物共沉。

▼ Mapping

Hartz（2015）根据 SNORD118 序列（GenBank NR_033294）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SNORD118 基因对应到染色体 17p13.1。

▼ 基因功能

Badrock 等人使用 RT-PCR 分析（2020）表明，在斑马鱼 10 号染色体上的 5 个 U8 snoRNA 拷贝中，只有 U8-3 在胚胎发生过程中表达。对 U8-3 遭到破坏的斑马鱼和患有白质脑病、脑钙化和囊肿的人类表达 U8 突变的成纤维细胞（LCC; 614561）进行的分析表明，U8-3 是斑马鱼中枢神经系统和脉管系统发育以及 28S 生物发生所必需的在斑马鱼和人类中。研究结果表明 U8 在斑马鱼和人类的 rRNA 加工和核糖体生物合成中具有保守的生物学功能。进一步分析表明，前体斑马鱼 U8-3 和人类 U8 snoRNA 在功能上是等效的，因为前体 U8 的 3 素延伸对于鱼类和人类的最佳 U8 生物活性至关重要。使用与 LCC 相关的人类 U8 突变对斑马鱼进行救援分析表明，1 个无效等位基因和 1 个功能等位基因导致了 LCC。大多数 LCC 患者中都存在改变前体 U8 加工的突变。斑马鱼中 U8-3 的丢失也会反式激活 tp53（191170），而 tp53 信号的失活部分挽救了 U8-3 被破坏的斑马鱼。

▼ 分子遗传学

Jenkinson 等人对来自 33 个无关家族的 40 名患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC; 614561）的患者进行了研究（2016）鉴定了 SNORD118 基因中的双等位基因突变（参见例如 616663.0001-616663.0006）。通过连锁和单倍型分析以及外显子组测序的结合，发现了第一家族的突变；通过对 SNORD118 基因进行直接测序，发现了后续家族中的突变。所有突变均通过桑格测序证实，并在有 DNA 的家族中与疾病分离。总共发现了 36 种罕见的假定致病变异，其中 13 种不存在于 ExAC 数据库或包含 5,000 多个外显子组的内部数据库中。对 677 名欧洲对照组的筛查发现，4 人在不同等位基因上携带 2 种罕见的 SNORD118 变异（677 名 LCC 先证者中的 4 人与 20 名 LCC 先证者中的 20 人相比；p 小于 0.000005）。对几个选定变体的体外功能研究表明，它们要么损害转录，减少与 SNU13（601304）基因的结合，要么干扰 SNORD118 前体 RNA 的加工，这与功能丧失效应一致。与野生型相比，患者成纤维细胞显示 SNORD118 表达降低，生长和增殖较差，但没有证据表明细胞凋亡增加或细胞周期紊乱。其他研究显示没有端粒功能障碍或 TMEM107 破坏的证据（616183）。詹金森等人（2016）得出结论，大多数患者是 1 种严重突变和 1 种轻度突变的复合杂合子，并指出，一般人群中存在轻度复发性变异表明这些等位基因是低等位基因。例如，ExAC 数据库包含已识别的 36 个假定因果突变中的 5 个的少量纯合子。亚等位变异可能导致这种疾病中观察到的广泛表型变异。詹金森等人（2016）还评论说，由于 SNOR118 是基因组 DNA 的非蛋白质编码部分，因此评估突变的生物学效应更具挑战性。亚等位变异可能导致这种疾病中观察到的广泛表型变异。詹金森等人（2016）还评论说，由于 SNOR118 是基因组 DNA 的非蛋白质编码部分，因此评估突变的生物学效应更具挑战性。亚等位变异可能导致这种疾病中观察到的广泛表型变异。詹金森等人（2016）还评论说，由于 SNOR118 是基因组 DNA 的非蛋白质编码部分，因此评估突变的生物学效应更具挑战性。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 白质脑病、脑钙化和囊肿
SNORD118、TER5C-G（rs75008470）
在患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC; 614561）的 8 个家庭的受影响成员中（LCC; 614561），Jenkinson 等人（2016）在 SNORD118 基因的 3-prime 前体转录物的一个区域内鉴定出 ter5C-G 颠换（n.*5C-G, NR_033294.1）。该变体在 ExAc 数据库中的发现频率非常低（0.0006）。在所有情况下，突变均以与另一种致病性SNORD188突变的复合杂合状态被发现（参见例如616663.0002）。体外功能研究表明，与野生型相比，ter5C-G 变体导致前体 SNORD118 mRNA 的加工受到干扰。

.0002 白质脑病、脑钙化和囊肿
SNORD118，-54_-49DEL
2 名姐妹（F454 家族）患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC；614561），Jenkinson 等人（2016）鉴定了 SNORD118 基因中的复合杂合突变：启动子区域增强子元件中的 n.-54_49 缺失（n.-54_-49del, NR_033294.1）和 ter5C-G（616663.0001）。HeLa 细胞的体外功能表达测定表明，与野生型相比，n.-54_-49del 导致转录活性显着降低。ExAC数据库中未发现n.-54_-49del突变。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

.0003 白质脑病、脑钙化和囊肿
SNORD118, -7_22DUP
在一名患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC; 614561）的 34 岁男性（F343 家族）中，Jenkinson 等人（2016）鉴定了 SNORD118 基因中的复合杂合突变：影响启动子区域的 n.-7_22dup（n.-7_22dup, NR_033294.1）和 ter5C-G（616663.0001）。ExAC 数据库中未发现重复项；没有进行重复变异的功能研究，并且父母无法参加分离研究。

.0004 白质脑病、脑钙化和囊肿
SNORD118、NT57G-A
Jenkinson 等人在一名患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC；614561）的男性（家族 F285）中于 32 岁时死亡（2016）鉴定了 SNORD118 基因中的复合杂合突变：U8 框 C 区和 ter5C-G（616663.0001）中的 n.57G-A 转换（n.57G-A，NR_033294.1）。ExAC数据库中未发现n.57G-A突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，n.57G-A 突变导致与 15.5K 蛋白（SNU13；601304）的结合减少。父母无法参加隔离研究。

.0005 白质脑病、脑钙化和囊肿
SNORD118、NT58A-G
Jenkinson 等人在一名患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC; 614561）的 4 岁男孩（F691 家族）中（2016）鉴定了 SNORD118 基因中的复合杂合突变：U8 框 C 区和 ter9C-T（616663.0006）中的 n.58A-G 转换（n.58A-G，NR_033294.1）。在 ExAC 数据库中发现这两种突变的频率非常低（小于 0.002）；每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。体外功能表达研究表明，与野生型相比，c.58A-G 突变导致与 15.5K 蛋白（SNU13；601304）的结合减少，并且 ter9C-T 变体导致前体 SNORD118 mRNA 的加工受到干扰。在另外 5 个患有该疾病的家庭中也发现了 ter9C-T 变体。

.0006 白脑病、脑钙化和囊肿
SNORD118、TER9C-T（rs201787275）
用于讨论在患者复合杂合状态下发现的 SNORD118 基因中的 ter9C-T 转变（n.*9C-T, NR_033294.1）詹金森等人患有白质脑病、脑钙化和囊肿（LCC；614561）（2016），参见 616663.0005。