SRC 原癌基因，非受体酪氨酸激酶; SRC

V-SRC 禽肉瘤（SCHMIDT-RUPPIN A-2）病毒癌基因癌
基因 SRC
原癌基因 SRC
SRC 癌基因
禽肉瘤病毒；ASV

HGNC 批准的基因符号：SRC

细胞遗传学位置：20q11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:37,344,699-37,406,050（来自 NCBI）

▼ 描述

SRC 基因编码一种常与癌症相关的非受体酪氨酸激酶（Turro 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆和表达

SRC 基因与劳斯肉瘤病毒（也称为禽肉瘤病毒，ASV）的 v-src 基因序列同源（Le Beau 等，1984）。

▼ 基因功能

Azarnia 等人（1988）发现 NIH 3T3 细胞中 SRC 基因的过度表达导致 400 至 700 道尔顿范围内分子的细胞间传输减少。酪氨酸 527 的点突变增强了下调，而酪氨酸 416 的突变抑制了 tyr-527 突变和基因过表达引起的通讯下调。SRC 的通讯调节对于胚胎发育和细胞生长的控制可能很重要。

在从哺乳动物中枢神经元切除的膜片中，Yu 等人（1997）发现 Src 调节突触处 NMDA 通道的活性，并与 NMDA 受体（NMDAR）蛋白共沉淀。研究结果表明，Src 对 NMDA 受体的调节可能对中枢神经系统的发育、可塑性和病理学很重要。

勒特雷尔等人（1999）证明 c-src 与 β-arrestin-1（107940）的氨基末端结合，形成由刺激 β-2 肾上腺素能受体产生的复合物（参见 109690）。激活的 β2-肾上腺素能受体结合 β-arrestin-1，然后结合 c-src。这种相互作用将复合物靶向网格蛋白包被的凹坑，并允许 MAP 激酶 ERK1（601795）和 ERK2（176948）的 β-2 肾上腺素能激活。

TRANCE（602642）是 TNF 家族成员，其受体 RANK（603499）是树突状细胞和破骨细胞功能的关键调节因子。黄等人（1999）证明 TRANCE 通过涉及 SRC 和 TRAF6 的信号复合物激活抗凋亡丝氨酸/苏氨酸激酶 PKB（AKT1; 164730）（602355）。SRC 缺陷或添加 SRC 家族激酶抑制剂可阻断破骨细胞中 TRANCE 介导的 PKB 激活。SRC 和 TRAF6 彼此相互作用，并在受体结合后与 RANK 相互作用。TRAF6 反过来又增强了 SRC 的激酶活性，导致 CBL（165360）等下游信号分子的酪氨酸磷酸化。这些结果定义了 TRANCE 激活 SRC 家族激酶和 PKB 的机制，并提供了 TRAF 蛋白和 SRC 家族激酶之间串扰的证据。

Avizienyte 等人使用结肠癌细胞系（2002）研究了SRC在细胞粘附和转移中的作用。组成型活性 SRC 突变体的转染和过表达减少了细胞与细胞的接触，并导致粘附连接成分重新分布到膜突起尖端的离散粘附样结构。暴露于高钙后，活性 SRC 的表达还会损害 E-钙粘蛋白（192090）从细胞内部到质膜的运动。阿维吉尼特等人（2002）提供的证据表明，α-V（193210）和 β-1（135630）整合素以及 FAK（600758）对于 SRC 诱导的粘附变化是必需的。

桑迪兰兹等人（2004）发现 RhoB（165370）与活性 Src 共定位于小鼠胚胎成纤维细胞的细胞质中，他们提出的证据表明 RhoB 是协调 Src 激活与跨膜受体易位的“由外向内”信号传导途径的一个组成部分。

杨等人（2006）设计了基因编码探针来评估完整细胞的表面电位。这些探针揭示了吞噬过程中巨噬细胞质膜内表面变化的显着、局部变化。磷酸肌醇的水解和磷脂酰丝氨酸的置换导致了吞噬体杯表面电位的变化。通过静电相互作用靶向膜的信号分子（例如 KRAS（190070）、RAC1（602048）和 c-SRC）从膜子域快速释放，其中表面电荷在吞噬过程中因脂质重塑而改变。

介导 NMDAR 酪氨酸磷酸化的主要酪氨酸激酶是 SRC，它增强 NMDAR 通道活性。NMDAR 功能低下被认为是精神分裂症患者（181500）中发现的过度 NRG1（142445）-ErbB4（600543）信号传导的关键有害后果。Pitcher 等人使用小鼠海马切片的全细胞记录（2011）发现 Nrg1-β-ErbB4 信号传导阻断 Src 激酶诱导的 NMDAR 兴奋性电流增强。然而，Nrg1-ErbB4信号通路并不影响基础NMDAR功能。在前额皮质的锥体细胞中也观察到了类似的结果。Nrg1-β 还可以阻止 θ 爆发刺激引起的突触传递的长期增强。该研究确定 Src 是 Nrg1-β-ErbB4 信号通路的下游靶标，

Reinecke 等人使用免疫荧光分析（2014）表明，在稳态条件下，SRC 与 MICALL1（619563）沿着从 HeLa 细胞内吞再循环室（ERC）辐射的管状膜共定位。MICALL1 与 SRC 相互作用，是表皮生长因子（EGF；131530）刺激下 SRC 激活和从核周区域转运至质膜所必需的。同样，MICALL1 与人包皮成纤维细胞中的 SRC 共定位，并且是血小板源性生长因子（PDGF；参见 173430）刺激后 SRC 募集到圆形背侧褶边（CDR）所必需的。PDGF 诱导的粘着斑更新也需要 MICALL1。结果表明，MICALL1 调节活性 SRC 向粘着斑的转运，从而控制粘着斑的周转。进一步分析表明，MICALL1 调节细胞扩散，并且是人类包皮成纤维细胞迁移所必需的。HeLa 细胞中的敲低分析表明，EHD1（605888）是 SRC 转运和激活所必需的，并充当 MICALL1 小管上的分子“钳夹酶”，响应 EGF 从 ERC 中释放 SRC。灭活的 SRC 保留在 ERC 中。在 EGF 刺激下，SRC 被分类到 MICALL1 修饰的管状回收内体（RE）中并被部分激活。EHD1 被 MICALL1 招募到管状 RE，在那里它使含有 SRC 的 RE 形成囊泡，并被转运到质膜，在质膜中 SRC 完全激活，介导肌节蛋白细胞骨架 CDR 的重排、粘着斑解体和细胞迁移。HeLa 细胞中的敲低分析表明，EHD1（605888）是 SRC 转运和激活所必需的，并充当 MICALL1 小管上的分子“钳夹酶”，响应 EGF 从 ERC 中释放 SRC。灭活的 SRC 保留在 ERC 中。在 EGF 刺激下，SRC 被分类到 MICALL1 修饰的管状回收内体（RE）中并被部分激活。EHD1 被 MICALL1 招募到管状 RE，在那里它使含有 SRC 的 RE 形成囊泡，并被转运到质膜，在质膜中 SRC 完全激活，介导肌节蛋白细胞骨架 CDR 的重排、粘着斑解体和细胞迁移。HeLa 细胞中的敲低分析表明，EHD1（605888）是 SRC 转运和激活所必需的，并充当 MICALL1 小管上的分子“钳夹酶”，响应 EGF 从 ERC 中释放 SRC。灭活的 SRC 保留在 ERC 中。在 EGF 刺激下，SRC 被分类到 MICALL1 修饰的管状回收内体（RE）中并被部分激活。EHD1 被 MICALL1 招募到管状 RE，在那里它使含有 SRC 的 RE 形成囊泡，并被转运到质膜，在质膜中 SRC 完全激活，介导肌节蛋白细胞骨架 CDR 的重排、粘着斑解体和细胞迁移。灭活的 SRC 保留在 ERC 中。在 EGF 刺激下，SRC 被分类到 MICALL1 修饰的管状回收内体（RE）中并被部分激活。EHD1 被 MICALL1 招募到管状 RE，在那里它使含有 SRC 的 RE 形成囊泡，并被转运到质膜，在质膜中 SRC 完全激活，介导肌节蛋白细胞骨架 CDR 的重排、粘着斑解体和细胞迁移。灭活的 SRC 保留在 ERC 中。在 EGF 刺激下，SRC 被分类到 MICALL1 修饰的管状回收内体（RE）中并被部分激活。EHD1 被 MICALL1 招募到管状 RE，在那里它使含有 SRC 的 RE 形成囊泡，并被转运到质膜，在质膜中 SRC 完全激活，介导肌节蛋白细胞骨架 CDR 的重排、粘着斑解体和细胞迁移。

谷口等人（2015）在小鼠和人类细胞中表明，IL6（147620）细胞因子的辅助受体 GP130（600694）可触发 YAP（606608）和 Notch（190198）的激活，YAP（606608）和 Notch（190198）是孤立于 GP130 控制组织生长和再生的转录调节因子效应器 STAT3（102582）。通过 YAP 和 Notch，肠道 GP130 信号传导刺激上皮细胞增殖，引起异常分化，并赋予对粘膜侵蚀的抵抗力。GP130 与相关的酪氨酸激酶 SRC 和 YES（164880）结合，它们在受体结合时被激活，磷酸化 YAP 并诱导其稳定和核转位。该信号模块在粘膜损伤时被强烈激活，以促进愈合并维持屏障功能。

利文斯等人（2016）报道小鼠 Zdhhc3（617150）催化 Ncam1（116930）、Ncam140 和 Ncam180 跨膜亚型的 S-棕榈酰化。通过定点诱变和抑制剂研究，他们表明 Fgf2（134920）通过其受体 Fgfr1（136350）的酪氨酸激酶活性诱导 tyr18 上的 Zdhhc3 磷酸化。Src 直接磷酸化 tyr295 和 tyr297 上的 Zdhhc3。2种激酶对Zdhhc3活性具有相反的影响，Fgfr1依赖性磷酸化增强Zdhhc3活性，而Src依赖性磷酸化抑制Zdhhc3活性。自棕榈酰化是棕榈酸酯转移至靶蛋白的中间反应状态，由于 Zdhhc3 中全部 5 个酪氨酸的缺失而增强，并因 Zdhhc3 活性位点的显性失活 cys157 至丝氨酸（C157S）突变而被消除。在培养的大鼠海马神经元中，酪氨酸突变体 Zdhhc3 的过度表达增加了神经突的数量，并倾向于增加神经突的长度。利文斯等人（2016）得出结论，FGF2-FGFR1 信号传导促进 ZDHHC3 酪氨酸磷酸化并触发 NCAM1 棕榈酰化以促进神经突延伸，而 SRC 介导的 ZDHHC3 磷酸化抑制 NCAM1 棕榈酰化和神经突延伸。

▼ 测绘

通过体细胞杂交研究，人类 SRC 原癌基因被分配至 20 号染色体（Sakaguchi 等，1982）。勒博等人（1984）通过原位杂交将SRC基因分配到20q12-q13。莱博等人（1984）和帕克等人（1985）通过双束染色体分选和斑点印迹 DNA 分析证实了这一分配。

通过原位杂交，Morris 等人（1989）将 SRC 基因置于 20q11.2。他们在 20q13.2-qter 区域观察到了颗粒的次峰，这是先前的原位研究表明的 SRC 的定位。新的分配，20q11.2，与 HCK（142370）的分配一致，HCK 可能属于同一基因家族，起源于共同的祖先基因。

▼

癌症的分子遗传学体细胞变化

勒博等人（1985）发现骨髓疾病中 20q 的缺失实际上是间质性的，尽管它们似乎是终末的。

莫里斯等人（1989）发现SRC基因的1个等位基因在2名白血病患者中丢失，并且在20q中有缺失。他们认为删除是间质性的。

在结肠癌中，尤其是转移至肝脏的癌中，发现 c-src 酪氨酸激酶活性升高。对 SRC 调节机制的研究表明，SRC 激酶活性通过关键 C 端酪氨酸（人 SRC 中的 tyr530，相当于鸡 Src 中的 tyr527）的磷酸化而下调，并暗示该 C 端调节中存在激活突变地区。厄比等人（1999）报告在 12% 的晚期人类结肠癌测试病例中鉴定出 SRC（Q531X; 190090.0001）中的截短突变，并证明该突变具有激活、转化、致瘤和促进转移的作用。该结果首次提供了遗传证据，证明激活 SRC 突变可能在人类结肠癌的恶性进展中发挥作用。

血小板减少6

Turro 等人在患有血小板减少症 6（THC6; 616937）的第 3 代家族的受影响成员中（2016）鉴定了 SRC 基因中的杂合错义突变（E527K; 190090.0002）。该突变是通过外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。对患者血小板的研究和体外转染研究表明，该突变导致 SRC 激酶以显性方式持续激活。这些变化与巨核细胞生成缺陷和前血小板形成异常有关。

▼ 动物模型

Soriano 等人通过小鼠胚胎干（ES）细胞中的同源重组（1991）培育出携带 SRC 基因无效突变的小鼠。两个孤立的靶向克隆被用来产生嵌合体，将突变的等位基因传递给它们的后代。杂合子的杂交产生了活产的纯合子，但大多数这些小鼠在出生后的最初几周内死亡。纯合突变体的组织学和血液学检查未显示脑或血小板中可检测到的异常，而脑或血小板是 SRC 表达最高的部位。然而，发现骨重塑缺陷，表明破骨细胞功能受损并导致石骨症。这些结果表明，SRC 并不是一般细胞活力所必需的，可能是因为与其他相关酪氨酸激酶（例如 YES（164880）、HCK、

洛等人（1993）使用体外方法和胎儿肝移植到受辐射的 SRC 缺陷小鼠中，证明导致骨硬化症的固有缺陷存在于破骨细胞中，并且与骨髓微环境无关。他们确定了一种细胞类型，其中 SRC 功能至关重要且不能被其他相关激酶替代。洛等人（1993）建议应该可以分离出 SRC 特有的底物。

邢等人（2001）发现缺乏激酶结构域的截短 Src 突变体的表达会诱导野生型和 Src +/- 小鼠的骨石症，并通过增加破骨细胞凋亡而恶化 Src -/- 小鼠的骨石症。该突变体诱导细胞凋亡需要功能性 SH2 结构域，而不是 SH3 结构域，并且与 Akt 激酶活性降低相关。

辛克等人（2009）分析了 2 种骨石症小鼠模型，即 Src 缺陷型小鼠和 Tcirg1（604592）缺陷型（oc/oc）小鼠，并观察到 2 周龄时的接触性 X 光片显示 oc/oc 小鼠特有的骨石症表型，其中高骨量伴随着生长板的脊柱变宽和严重的生长迟缓，这两个特征在 Src -/- 小鼠中未见。非脱钙组织学证实，仅 oc/oc 小鼠具有肥大软骨和骨基质的脱矿缺陷，而在 Src -/- 小鼠中，增加的骨基质正常矿化。通过组织形态计量学对这些观察结果进行量化证实，Src -/- 小鼠表现出骨石症，而 oc/oc 小鼠则表现出骨石症，证明破骨细胞功能障碍并不一定会导致骨骼矿化缺陷。证明胃酸过少与 Tcirg1 缺乏有关。辛克等人（2009）培育了 Src 和 Cckbr（118445）联合缺陷的小鼠，Cckbr 编码影响壁细胞酸分泌的胃泌素受体，并观察到骨质疏松症的发展，这是一种在 Cckbr -/- 小鼠或Src -/- 小鼠。辛克等人（2009）得出结论，骨石症和骨石性佝偻病是不同的表型，具体取决于酸化缺陷的部位。它编码影响壁细胞酸分泌的胃泌素受体，并观察到骨软骨病的发展，这是一种在 Cckbr -/- 小鼠或 Src -/- 小鼠中未见的表型。辛克等人（2009）得出结论，骨石症和骨石性佝偻病是不同的表型，具体取决于酸化缺陷的部位。它编码影响壁细胞酸分泌的胃泌素受体，并观察到骨软骨病的发展，这是一种在 Cckbr -/- 小鼠或 Src -/- 小鼠中未见的表型。辛克等人（2009）得出结论，骨石症和骨石性佝偻病是不同的表型，具体取决于酸化缺陷的部位。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 结肠癌、高级、体细胞
SRC、GLN531TER
Irby 等（1999）鉴定了密码子 531 中的 C 到 T 转变，该转变将密码子从 gln 更改为 stop（Q531X）。由于密码子 531 的突变产生了 ScaI 位点，因此他们能够开发出针对 SRC 密码子 531 突变的快速筛选方法。在测试的 12% 晚期人类结肠癌（114500）肿瘤中发现了该突变。在原发性早期人类结肠癌样本或来自携带 SRC 密码子 531 突变的肿瘤患者的正常基因组 DNA 中未发现该突变。

.0002 血小板减少症 6（1 个家族）
SRC，GLU527LYS
Turro 等人在患有血小板减少症 6（THC6; 616937）的第 3 代家族的受影响成员中（2016）鉴定了 SRC 基因中的杂合 c.1579G-A 转变，导致激酶结构域中的保守残基处发生 glu527 到 lys（E527K）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库或 2,974 名内部对照受试者中未发现。体外功能表达测定表明，与野生型相比，该突变导致高激酶活性，这与显性功能获得一致。对患者细胞的免疫印迹分析显示，与对照组相比，活性 SRC 水平增加，酪氨酸磷酸化总体增加。将突变转染到对照血液干细胞中会导致巨核细胞生成缺陷，并与巨核细胞中整体酪氨酸磷酸化增加相关。与对照条件相比，更多的巨核细胞不成熟，并且在前血小板形成方面存在缺陷，当粘附到纤维蛋白原时，肌节蛋白细胞骨架和足体结构发生改变。这些异常与患者骨髓活检中发现的异常相似，可以使用 SRC 抑制剂来挽救。与对照组相比，斑马鱼胚胎中突变的表达导致早期原始造血异常、血小板减少和骨骼变小。当粘附于纤维蛋白原时，肌节蛋白细胞骨架和足体结构发生改变。这些异常与患者骨髓活检中发现的异常相似，可以使用 SRC 抑制剂来挽救。与对照组相比，斑马鱼胚胎中突变的表达导致早期原始造血异常、血小板减少和骨骼变小。当粘附于纤维蛋白原时，肌节蛋白细胞骨架和足体结构发生改变。这些异常与患者骨髓活检中发现的异常相似，可以使用 SRC 抑制剂来挽救。与对照组相比，斑马鱼胚胎中突变的表达导致早期原始造血异常、血小板减少和骨骼变小。