细胞色素 P450，家族 2，亚家族 U，多肽 1； CYP2U1

HGNC 批准的基因符号：CYP2U1

细胞遗传学位置：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:107,931,549-107,953,461（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

P450 酶家族的成员在将底物组织特异性转化为局部活性激素、维生素和信号分子（包括称为类二十烷酸的花生四烯酸衍生物）的过程中发挥作用。Chuang等通过EST数据库检索P450血红素结合域的共有序列，然后筛选人胸腺cDNA文库（2004）鉴定了 CYP2U1。推导的 544 个氨基酸蛋白具有细胞色素 P450 家族成员的许多标志性特征，包括血红素结合域、PERF 域和 ETLR 域。该蛋白在物种间高度保守，与 CYP2J2（601258）（一种花生四烯酸（AA）环氧化酶）和 CYP2R1（608713）（一种微粒体维生素 D-25 水解酶）分别具有 36% 和 37.1% 的序列同一性。

▼ 基因结构

Chang 等人（2004）确定 CYP2U1 基因有 5 个外显子，而大多数 CYP2 家族成员有 9 个外显子。

▼ Mapping

Chang 等人（2004）指出 CYP2U1 基因定位于染色体 4q25。

▼ 基因功能

Chuang 等人在 Sf9 昆虫细胞中进行重组实验（2004）发现 CYP2U1 代谢花生四烯酸、二十二碳六烯酸（DHA）和其他长链脂肪酸。庄等人（2004）认为 CYP2U1 可能在大脑和免疫功能中发挥作用。

普霍尔等人（2021）表征了在大肠杆菌中过表达的人 CYP2U1 的酶功能，并证明 CYP2U1 与核黄素相互作用并水解核黄素。

▼ 分子遗传学

Tesson 等人在患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（SPG56; 615030）的 2 个沙特阿拉伯近亲家庭的受影响成员中（2012）鉴定了 CYP2U1 基因中的纯合突变（D316V; 610670.0001）。通过连锁分析和候选区域的外显子组测序发现了突变。对另外 94 名 SPG 患者的该基因进行测序，发现了 3 个家族的双等位基因突变（610670.0002-610670.0005）。所有患者均在最初十年内出现痉挛性截瘫，通常累及上肢，且严重程度各异。3 名患者患有认知障碍，5 名患者患有亚临床轴突神经病。在同一项研究中，Tesson 等人（2012）确定 DDHD1 基因（614603）的致病性突变是 SPG28（609340）的原因。DDHD1 和 CYP2U1 基因产物在发育中的小鼠大脑中同时表达，并且都显示出部分线粒体定位。与对照组相比，SPG28 和 SPG56 患者的突变细胞表现出明显较低的线粒体呼吸活性、较低的 ATP 水平和增加的胞质过氧化氢。然而，在线粒体膜破裂后测量的每个呼吸链复合物的单独催化活性与对照相似。SPG56 成纤维细胞表现出结构异常，表明线粒体膜组织存在缺陷。CYP2U1 可以催化花生四烯酸和相关长链脂肪酸的羟基化，这些脂肪酸是信号通路的介质，可能影响激素或神经递质的信号传导。此外，活性氧的积累可能会导致神经退行性变。研究表明，DDHD1 和 CYP2U1 均参与与脂质代谢和线粒体功能破坏相关的同一途径，这表明 SPG 中存在共同的疾病途径。

Legrand 等人在 47 名 ABCC6 基因（603234）突变为零或仅有 1 个突变的 47 名患者中，发现了一名患有 SPG56 和弹力假黄瘤的患者（2021）鉴定了 CYP2U1 基因中的复合杂合错义突变（610670.0005 和 610670.0006）。通过全外显子组测序鉴定了突变。对其余队列中的 CYP2U1 基因进行测序，发现另外 2 名患者患有 SPG56 和双等位基因突变（610670.0007-610670.0009）。

▼ 动物模型

普霍尔等人（2021）描述了 Cyp2u1 敲除（Cyp2u1 -/-）小鼠模型，其外显子 2 纯合缺失。突变小鼠在 2 个月大时表现出明显的短期记忆缺陷，随着时间的推移，这种缺陷略有进展。18 个月大时，突变小鼠出现感光锥变性。普霍尔等人（2021）表明野生型小鼠中的 Cyp2u1 基因表达仅限于海马体，而 Cyp2u1 -/- 突变型小鼠的海马体中不存在这种表达。对 2 个月大的突变小鼠海马和小脑的脂质组学分析显示，CoQ 种类有所增加，这并不是由于参与 CoQ 生物合成途径的基因的 RNA 或蛋白质表达的变化。对小鼠脑组织的显微镜研究表明内质网-线粒体接触减少，脑组织的功能研究表明，NADH 和琥珀酸氧化能力缺乏。对突变小鼠海马的蛋白质组学分析表明 MTHFD1L（611427）失调，表明叶酸代谢与疾病发病机制有关。突变小鼠在子宫内就开始接受甲酸钠补充剂的治疗，结果在 2 个月大时没有出现认知缺陷。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：

.0001 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性
CYP2U1，ASP316VAL
在患有常染色体隐性痉挛性截瘫 56（SPG56；615030）的 2 个沙特阿拉伯近亲血缘家庭的受影响成员中，Tesson 等人（2012）鉴定了 CYP2U1 基因中的纯合 947A-T 颠换，导致细胞色素 P450 功能域中高度保守的残基处出现 asp316 至 val（D316V）取代。通过连锁分析和候选区域的外显子组测序发现了突变。

.0002 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性遗传
CYP2U1，GLU380GLY
在一名患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 56（SPG56；615030）的意大利患者中，Tesson 等人（2012）鉴定了 CYP2U1 基因中的纯合 1139A-G 转换，导致 glu380 到甘氨酸（E380G）取代。

.0003 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性
CYP2U1，13-BP DEL，NT61
2 名患有常染色体隐性痉挛性截瘫的埃及兄弟 56（SPG56；615030），Tesson 等人（2012）在 CYP2U1 基因的外显子 1 中发现了一个纯合 13-bp 缺失（61_73del），导致移码和提前终止（Leu21TrpfsTer19）。

.0004 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性
CYP2U1、CYS262ARG
患有常染色体隐性痉挛性截瘫 56 的 2 名西班牙/越南血统同胞（SPG56；615030），Tesson 等人（2012）鉴定了 CYP2U1 基因中 2 个突变的复合杂合性：784T-C 转变导致 cys262 到 arg（C262R）取代，1462C-T 转变导致 arg488 到 trp（R488W; 610670.0005 ）代换。

.0005 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性遗传，有或没有 PSEUDOXANTHOMA ELASTICUM
CYP2U1，ARG488TRP
用于讨论 CYP2U1 基因中的 c.1462C-T 转变，导致 arg488 至 trp（R488W）取代，该取代在化合物中发现Tesson 等人研究了常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 56（SPG56; 615030）患者的杂合状态（2012），参见 610670.0004。

Legrand 等人在患有 SPG56 并伴有弹力假黄瘤的患者（患者 1）中（2021）鉴定了 CYP2U1 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 R488W 和外显子 4 中的 c.1391C-G 颠换，导致 pro464 到 arg（P464R; 610670.0006）的取代。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。GnomAD 数据库中不存在 P464R 突变。具有 P464R 或 R488W 突变的 CYP2U1 在 HEK293T 细胞中表达，与野生型相比，蛋白表达降低。2个突变的CYP2U1蛋白也具有异常的光谱活性。

.0006 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性，伴弹性假黄瘤
CYP2U1，PRO464ARG
讨论 CYP2U1 基因外显子 4 中的 c.1391C-G 颠换，导致 pro464 至 arg（P464R）取代，已在Legrand 等人研究了患有弹力假黄瘤（SPG56；615030）的常染色体隐性痉挛性截瘫 56 患者的复合杂合状态（2021），参见 610670.0005。

.0007 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性，伴有弹性假黄瘤
CYP2U1，1-BP DEL，NT41
在一名患有常染色体隐性痉挛性截瘫 56 并伴有弹性假黄瘤（SPG56；615030）的法国患者（患者 2）中，Legrand 等人（2021）鉴定了 CYP2U1 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的 1 bp 缺失（c.41del），预计会导致移码和提前终止（Pro14ArgfsTer30），以及 1 bp 重复（c.808dup； 610670.0008）位于外显子 2 中，预计会导致移码和提前终止（Val270fsGlyTer16）。通过 CYP2U1 基因的桑格测序鉴定出的突变与家族中的疾病是分离的。未进行功能研究。

.0008 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性，伴弹性假黄瘤
CYP2U1，1-BP DUP，NT808
用于讨论 CYP2U1 基因外显子 2 中的 1-bp 重复（c.808dup），预计会导致移码和过早终止（Val270GlyfsTer16），由 Legrand 等人在常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 56 伴弹力假黄瘤（SPG56；615030）患者中以复合杂合状态鉴定（2021），参见 610670.0007。

.0009 痉挛性截瘫 56，常染色体隐性遗传，伴有弹性假黄瘤
CYP2U1，2-BP DEL，NT1210
一名葡萄牙患者（患者 3），由近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 56，伴有弹性假黄瘤（SPG56；615030），罗格朗等人（2021）在 CYP2U1 基因中发现了一个纯合 2-bp 缺失（c.1210_1211del），预计会导致移码和提前终止（Gln404SerfsTer34）。通过 CYP2U1 基因的桑格测序鉴定出的突变与该家族中的疾病是分离的。未进行功能研究。该患者的 ABCC6 基因（603234）还存在杂合 phe568 至 Ser（F568S）突变。