磷酸酶和张力蛋白同系物； PTEN

• PTEN1
• 在多种晚期癌症中发生突变 1；10 号染色体上的MMAC1
• 磷酸酶和张力蛋白同源物缺失

HGNC 批准的基因符号：PTEN

细胞遗传学位置：10q23.31 基因组坐标（GRCh38）：10:87,863,625-87,971,930（来自 NCBI）

▼ 描述

PTEN 基因编码一种普遍表达的肿瘤抑制双特异性磷酸酶，通过其脂质磷酸酶活性拮抗 PI3K 信号通路，并通过其蛋白磷酸酶活性负向调节 MAPK 通路（Pezzolesi 等人总结，2007）。

▼ 克隆与表达

随着肿瘤进展到更晚期，它们获得越来越多的基因改变。李等人（1997） 指出，在多种人类肿瘤中高频发生的一种改变是 10q23 杂合性丢失（LOH）。尽管在低级别胶质瘤和早期前列腺癌中很少见，但 10q23 处的 LOH 发生在大约 70% 的胶质母细胞瘤（胶质瘤的最晚期形式）和大约 60% 的晚期前列腺癌中。Li 等人建议，这种 LOH 模式以及野生型 10 号染色体抑制小鼠胶质母细胞瘤细胞的致瘤性的发现（1997） 10q23 编码肿瘤抑制基因。通过绘制 10q23 上的纯合缺失图谱，他们分离出了一个候选肿瘤抑制基因，他们将其称为 PTEN，即“在 10 号染色体上删除的磷酸酶和张力蛋白同源物”。对预测的 403 个氨基酸开放解读码组（ORF） 的序列分析揭示了一个蛋白质酪氨酸磷酸酶结构域和一个与鸡张力蛋白（600076；一种在粘着斑处与肌节蛋白丝相互作用的蛋白质） 同源性的大区域（大约 175 个氨基酸） ）和牛生长素。在初步筛选中，Li 等人（1997） 在 31%（42 个中的 13 个）胶质母细胞瘤细胞系和异种移植物、100%（4 个中的 4 个）前列腺癌细胞系和 6%（65 个中的 4 个）乳腺癌细胞系和异种移植物中检测到 PTEN 突变， 17%（18 人中的 3 人）为原发性胶质母细胞瘤。PTEN结构显示的同源性向研究人员表明，它可能通过拮抗蛋白酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞的生长，并可能通过粘着斑的相互作用来调节肿瘤细胞的侵袭和转移（1997） 在 31%（42 个中的 13 个）胶质母细胞瘤细胞系和异种移植物、100%（4 个中的 4 个）前列腺癌细胞系和 6%（65 个中的 4 个）乳腺癌细胞系和异种移植物中检测到 PTEN 突变， 17%（18 人中的 3 人）为原发性胶质母细胞瘤。PTEN结构显示的同源性向研究人员表明，它可能通过拮抗蛋白酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞的生长，并可能通过粘着斑的相互作用来调节肿瘤细胞的侵袭和转移（1997） 在 31%（42 个中的 13 个）胶质母细胞瘤细胞系和异种移植物、100%（4 个中的 4 个）前列腺癌细胞系和 6%（65 个中的 4 个）乳腺癌细胞系和异种移植物中检测到 PTEN 突变， 17%（18 人中的 3 人）为原发性胶质母细胞瘤。PTEN结构显示的同源性向研究人员表明，它可能通过拮抗蛋白酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞的生长，并可能通过粘着斑的相互作用来调节肿瘤细胞的侵袭和转移。

Steck等人通过外显子捕获孤立分离出相同的基因（1997），他将其命名为 MMAC1（在多种晚期癌症中发生突变-1）。他们开始从涉及 10q23-q24 的缺失中寻找该基因，这种缺失发生在大多数人类多形性胶质母细胞瘤病例中。4 个神经胶质瘤细胞系中的纯合缺失进一步细化了位置。MMAC1 基因跨越这些缺失并编码广泛表达的 5.5 kb mRNA，具有 403 个氨基酸的 ORF。预测的 MMAC1 蛋白包含与蛋白磷酸酶催化结构域以及细胞骨架蛋白张力蛋白和辅助素具有显着同源性的序列基序。在许多神经胶质瘤、前列腺癌、肾癌和乳腺癌细胞系或肿瘤标本中观察到 MMAC1 编码区突变。斯特克等人（1997） 还克隆了 MMAC1 的小鼠和狗同源物。

Sharrard 和 Maitland（2000） 使用 RT-PCR 克隆了全长 PTEN 和 2 个转录物，分别编码 345 个和 171 个氨基酸的 C 端截短蛋白。所有 3 个转录物均在正常淋巴细胞和正常前列腺上皮细胞系中表达。胶质母细胞瘤和前列腺癌细胞系表现出较低且更多变的表达。

通过对人类、小鼠和大鼠进行比较基因组分析，Pezzolesi 等人（2007） 鉴定了 PTEN 启动子上游的高度保守序列，具有 80% 的序列同一性。该区域包含位于 -2181 至 -2176 位置的规范 E框 序列（CACGTG），位于 PTEN 核心启动子上游约 800 bp 处，距其最小启动子区域（位于 -958 至 -821）上游 1.1 kb 以上。体外测定表明该基序被碱性区域-螺旋-环-螺旋-亮氨酸-拉链（bHLH-LZ） 转录因子家族 USF1（191523） 和 USF2（600390） 的成员识别。报告基因检测表明 E框 序列参与介导 PTEN 转录激活。在 30 名考登综合征患者中，有 4 名发现了涉及该区域的种系缺失，

▼ 生化特征

晶体结构

李等人（1999） 描述了与 L（+）-酒石酸盐结合的人 PTEN 的 2.1 埃晶体结构。PTEN 结构揭示了一个类似于蛋白磷酸酶的磷酸酶结构域，但也具有一个扩大的活性位点，对于容纳磷酸肌醇底物很重要。该结构还表明 PTEN 具有 C2 结构域。PTEN C2 结构域在体外与磷脂膜结合，并且可以介导这种情况的碱性残基的突变降低了 PTEN 的膜亲和力及其抑制胶质母细胞瘤肿瘤细胞生长的能力。磷酸酶和 C2 结构域通过广泛的界面结合，表明 C2 结构域可能有助于有效地将催化结构域定位在膜上。

▼ 基因结构

Sharrard 和 Maitland（2000） 表明 PTEN 基因包含 9 个外显子以及一个在主要 PTEN 转录本中被跳过的可变外显子 5b。外显子 8 的 3-prime 末端进行选择性剪接。

▼

Steck 等人绘制地图（1997） 将 PTEN 基因定位到染色体 10q23.3。Hansen 和 Justice（1998） 将 Pten 基因定位到小鼠 19 号染色体。

假基因

有关位于染色体 9p13.3 上的 PTEN 加工假基因的信息，请参阅 613531。

▼ 基因功能

在酿酒酵母中，cdc14 基因对于细胞周期进程至关重要。对 cdc14 作用点的分析表明，该蛋白在核分裂后期起作用，并且可能在随后的细胞周期中为 DNA 复制做准备中发挥作用。李等人（1997） 将 PTEN、CDC14A（603504） 和 CDC14B（603505） 鉴定为人类 cdc14 同源物。然而，序列分析显示 PTEN 与不同的酵母开放解读码组 YNL128W 关系更密切。表达 PTEN 的质粒未能与 cdc14 突变酵母菌株互补。重组 PTEN 在体外表现出双特异性磷酸酶的动力学特性（参见 602038）。

Li和Sun（1998）表明PTEN表达有效抑制人胶质母细胞瘤细胞的生长和致瘤性。PTEN 的生长抑制活性是通过其阻断 G1 期细胞周期进程的能力介导的。研究表明，PTEN 肿瘤抑制因子通过负向调节 PI3K（参见 171834）/Akt（164730） 信号通路来调节 G1 细胞周期进程，并且该信号传导过程的 1 个关键靶标是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27（KIP1）（600778）。

缺氧和生长因子是血管生成的关键调节剂。通过免疫印迹分析，Zundel 等人（2000） 确定野生型 PTEN 在具有突变 PTEN 的胶质母细胞瘤细胞系中的表达可阻断缺氧和 IGF1（147440） 诱导的 AKT1 磷酸化和激酶活性。与血清剥夺和缺氧不同，PTEN 表达未能完全抑制 DNA 合成（通过氚化胸苷掺入测量）。胶质母细胞瘤细胞系对缺氧、血清剥夺和有或没有 PTEN 表达的辐射诱导的细胞凋亡具有高度抵抗力，表明这些肿瘤中存在其他抗细胞凋亡突变。Northern印迹分析显示PTEN表达阻断内源性VEGF（192240）、COX1（176805）、PGK1（311800）和PFK的表达（参见例如610681），缺氧诱导基因与血管生成有关。与 AKT 相比，PTEN 表达也完全抑制缺氧引起的 HIF1A（603348） 的稳定性。尊德尔等人（2000） 提出 PTEN 的缺失通过 AKT 活性和 HIF1 调节的基因表达的失调而导致肿瘤扩张。

达希亚等人（1999） 分析了一系列原发性急性白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL） 以及细胞系中的 PTEN。研究的大多数细胞系都携带 PTEN 异常：40% 携带突变或半合子缺失。三分之一的细胞系 PTEN 转录水平较低，其中 60% 的 PTEN 蛋白水平较低或缺失。少数原发性血液系统恶性肿瘤，尤其是 NHL，携带 PTEN 突变。在大多数检查样本中，PTEN 和磷酸化 Akt 水平呈负相关，表明 PTEN 调节磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸，并可能在细胞凋亡中发挥作用。

田村等人（1998） 发现 PTEN 的过度表达抑制细胞迁移，而反义 PTEN 则增强细胞迁移。整合素介导的细胞扩散和粘着斑的形成被野生型 PTEN 下调，但不被具有非活性磷酸酶结构域的 PTEN 下调。PTEN 与粘着斑激酶 FAK（600758） 相互作用并降低其酪氨酸磷酸化。FAK 的过度表达部分拮抗 PTEN 的作用。因此，PTEN 磷酸酶可能通过负向调节细胞与细胞外基质的相互作用而发挥肿瘤抑制因子的作用。

Cantley 和 Neel（1999） 回顾了一些报告，表明 PTEN 通过使磷酸肌醇的 3 位去磷酸化来负向控制 PI3K 信号通路，从而调节细胞生长和存活。

吉姆等人（2000） 使用特定的单克隆抗体研究了人类发育过程中 PTEN 表达的时间和空间模式。他们主要在已知参与 Cowden 综合征和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（CWS1; 158350） 的组织（例如皮肤、甲状腺和中枢神经系统）中观察到高水平的 PTEN 表达。此外，在周围神经系统、自主神经系统和上胃肠道中也观察到表达。

穆特等人（2000） 检查了正常人子宫内膜对类固醇激素生理水平变化的反应期间 PTEN 的表达。通过 RT-PCR 评估，与增殖期子宫内膜相比，分泌性 PTEN RNA 水平增加了数倍。在月经周期早期，在雌激素的主导影响下，增殖的子宫内膜显示出普遍存在的细胞质和细胞核 PTEN 表达。到分泌中期，上皮 PTEN 耗尽，但在经历蜕膜变化的基质细胞的细胞质中急剧增加。作者得出结论，间质和上皮区室导致激素驱动的子宫内膜 PTEN 表达变化，异常的激素条件可能反过来破坏该组织中 PTEN 表达的正常模式。

斯坦博利克等人（2001） 研究了人类基因组 PTEN 基因座，并鉴定了 PTEN 基因直接上游的 p53（191170） 结合元件。缺失和突变分析表明该元件对于 p53 诱导的 PTEN 反式激活是必需的。还鉴定了控制 PTEN 组成型表达的 p53 孤立元件。与p53突变细胞系相反，在具有野生型p53的原代细胞系和肿瘤细胞系中诱导p53增加了PTEN mRNA水平。PTEN 是永生化小鼠胚胎成纤维细胞中 p53 介导的细胞凋亡所必需的。

Di Cristofano 和 Pandolfi（2000） 回顾了 PTEN 在肿瘤抑制中的多重作用。

翁等人（1999） 证明 MCF-7 乳腺癌细胞中 PTEN 的过度表达会导致 G1 期停滞，随后导致细胞死亡。翁等人（2001） 证明在低水平生长因子中培养的 MCF-7 乳腺癌细胞的 PTEN 介导的细胞死亡增加。半胱天冬酶-9（602234） 特异性抑制剂 ZVAD 可阻断 PTEN 诱导的细胞死亡，而不改变 PTEN 对细胞周期分布的影响。与 PTEN 过表达相比，显性失活 Akt（164730）（一种下游蛋白激酶）的过表达可诱导更多细胞死亡，但对细胞周期的影响较小。作者提出，在MCF-7乳腺癌细胞中，PTEN过度表达诱导的凋亡细胞并非源自G1期停滞的细胞。此外，他们假设 PTEN 对细胞死亡的影响是通过 PI3K/Akt 途径介导的，

通过酵母 2-杂交和缺失分析，Wu 等人（2000） 发现 PTEN 的 C 端 TKV 序列与 MAGI3 的 PDZ 结构域 2 相互作用（615943）。在共转染的 HEK293 细胞中，野生型 PTEN（而非 TKV 突变型 PTEN）与 MAGI3 共沉淀。MAGI3 增强了 PTEN 调节 AKT 激酶活性的能力，特别是在 PTEN 低表达的条件下。

在 10 种甲状腺癌细胞系中，Weng 等人（2001） 发现单个滤泡性甲状腺癌（FTC; 188470） 系具有半合子 PTEN 缺失和剩余等位基因中的剪接变体。包括 FTC 系在内的四个系以低水平表达 PTEN mRNA。PTEN 在 7 个甲状腺癌细胞系中的瞬时表达导致 2 个分化良好的乳头状甲状腺癌细胞系（PTC） 出现 G1 期停滞，而其余 5 个细胞系（包括 3 个 FTC、1 个低分化 PTC、和 1 例未分化甲状腺癌。磷酸化 Akt 的水平与 PTEN 蛋白的内源水平呈负相关，并且 PTEN 的过表达会阻断所有分析细胞中的 Akt 磷酸化。

翁等人（2001） 进一步证明，野生型 PTEN 的过度表达会通过阻断细胞周期进程、p27 丰度增加（600778）、细胞周期蛋白 D1（168461） 蛋白水平降低来抑制细胞生长，并且抑制 Akt 磷酸化。相反，磷酸酶死亡突变 cys124 到 ser（C124S；601728.0023） 的表达促进细胞生长，并对 p27 丰度、细胞周期蛋白 D1 水平和 Akt 磷酸化产生相反的影响。gly129-to-glu 突变（G129E；601728.0001）仅保留蛋白磷酸酶活性，其行为类似于 C124S，只是前者导致与野生型 PTEN 类似的细胞周期蛋白 D1 水平降低。作者得出结论，PTEN 通过脂质磷酸酶依赖性和非依赖性活性发挥其生长抑制作用，并且，

在另一项研究中，Weng 等人（2001） 表明 PTEN 似乎在乳腺癌模型的胰岛素信号通路中发挥着独特的作用。上皮乳腺癌细胞中野生型 PTEN 的异位表达导致 Akt 磷酸化普遍受到抑制，以响应多种生长因子的刺激，并选择性抑制胰岛素（176730） 刺激的 MEK（600982）/细胞外信号调节激酶（ERK; 600997） 磷酸化） 或胰岛素样生长因子 1（IGF1; 147440）。后者伴随着胰岛素受体底物 1（IRS1; 147545） 磷酸化的降低以及 IRS1 与 Grb2（108355）/Sos（182530） 的关联，但不影响胰岛素受体和 Shc（600560） 的磷酸化状态），也没有Shc/Grb2复合物的形成。MEK抑制剂PD980059，但 PI3K 抑制剂渥曼青霉素不能消除 PTEN 对胰岛素刺激细胞生长的作用。作者推测，PTEN 可能通过抑制 IRS1 的磷酸化和 IRS1/Grb2/Sos 复合物的形成来阻断响应胰岛素刺激的 MAPK 磷酸化，这可能导致细胞周期蛋白 D1 的下调、细胞周期进程的抑制和细胞生长的抑制。

PTEN 基因突变伴随着脑肿瘤从良性向最恶性的发展。肿瘤进展，特别是侵袭性肿瘤和恶性肿瘤，与血管生成的诱导有关，这一过程称为血管生成开关。文等人（2001） 报道的数据表明，PTEN 通过调节磷酸肌醇依赖性信号来调节肿瘤诱导的血管生成和神经胶质瘤向恶性表型的进展。

威沙特等人（2001） 回顾了 PTEN 和肌管蛋白（300415） 磷酸肌醇磷酸酶。磷酸肌醇在多种细胞信号传导过程中发挥着不可或缺的作用。尽管已经付出相当大的努力来表征产生肌醇脂质第二信使的激酶，但对抗这些激酶的磷酸酶的研究仍然有限。研究重点是新型脂质磷酸酶的鉴定，例如 PTEN 和肌管蛋白、它们的生理底物、信号传导途径以及与人类疾病的联系。威沙特等人（2001） 指出生物信息学与模式生物的遗传分析相结合，可用于阐明这些酶在调节磷酸肌醇介导的细胞信号传导中的作用。

G 蛋白相关信号通路感知的化学引诱剂的浅梯度，会在膜上发生细胞骨架重排和伪足延伸的位点引发 PI（3,4,5）P3 特异的 PH 结构域的局部结合。Iijima 和 Devreotes（2002） 表明，盘基网柄菌中 PTEN 的破坏显着延长并扩大了 PH 结构域的重新定位和肌节蛋白聚合反应，导致缺乏 PTEN 的细胞沿着迂回路线走向引诱剂。外源表达的 PTEN-GFP 定位于细胞后部的表面膜。膜定位需要一个假定的 PI（4,5）P2 结合基序，并且是趋化性所必需的。

船本等人（2002） 研究了趋化盘基网柄菌细胞中前缘形成的机制。他们证明，虽然 PI3K 响应趋化剂刺激和趋化细胞的前沿而短暂易位到质膜，但 PI3K 途径的负调节因子 PTEN 表现出一种相互的定位模式。Funamoto 等人通过沿着质膜均匀定位 PI3K（2002） 表明趋化途径沿细胞侧面被激活，并且 PI3K 可以启动伪足形成，为 PI3K 在前缘形成中的直接指导作用提供了证据。这些发现提供了证据，证明 PI3K 和 PTEN 的差异亚细胞定位和激活是正确趋化性所必需的。

穹窿体是大型细胞质核糖核蛋白，主要由 MVP（605088） 和穹窿体 RNA（VTRNA1-1; 612695） 组成。Yu 等人使用酵母 2-杂交筛选（2002） 表明 PTEN 与 MPV 相互作用。内源性 PTEN 与从 HeLa 细胞中分离出的穹窿颗粒相关。免疫共沉淀分析证实了 PTEN 和 MVP 之间的相互作用。删除分析将相互作用区域对应到 PTEN 的 C2 结构域和 MVP 的 EF-hand 基序。这种相互作用孤立于酪氨酸磷酸化，但需要钙，这与钙诱导的 MVP EF-hand 基序构象变化一致。

Waite 和 Eng（2002） 对 PTEN 进行了全面综述，并讨论了 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS） 的概念。他们回顾了数据，得出结论：青少年息肉病综合征（174900） 不是 PHTS。

通过分析 PTEN 缺陷的肿瘤细胞系，Nakamura 等人（2000） 确定 PTEN 缺陷导致 FKHR（136533） 异常定位到细胞质。PTEN 表达的恢复使 FKHR 恢复到细胞核并恢复转录激活。作者发现证据表明 FKHR 是 PTEN 相关功能的效应子，因为 FKHR 诱导经历 PTEN 介导的细胞凋亡的细胞凋亡，而 FKHR 介导经历 PTEN 介导的细胞周期停滞的细胞中的 G1 期停滞。

莫杜尔等人（2002） 发现 FKHR 和 FKHRL1（602681） 在正常前列腺中高表达。他们还指出，在 PTEN 缺陷的前列腺癌细胞系中，FKHR 和 FKHRL1 被细胞质隔离且失活，并且促凋亡效应子 TRAIL（603598） 的表达降低。莫杜尔等人（2002） 确定 TRAIL 是 FKHRL1 的直接靶标，他们假设 PTEN 的缺失通过降低 FKHR 和 FKHRL1 的转录活性，进而减少 TRAIL 表达和细胞凋亡，从而有助于增加肿瘤细胞的存活率。

翁等人（2002） 证明野生型 PTEN 在 MCF-7 乳腺癌系中的过度表达导致 ETS2（164740） 磷酸化的磷酸酶活性依赖性降低，ETS2（164740） 是一种转录因子，其 DNA 结合能力受磷酸化控制。MCF-7 细胞暴露于胰岛素、IGF1、表皮生长因子（EGF; 131530） 可导致 ETS2 磷酸化。MEK（MAP2K1; 176872） 抑制剂 PD590089 消除了胰岛素刺激的 ETS2 磷酸化。相比之下，PI3K抑制剂LY492002对胰岛素刺激的ETS2磷酸化没有影响。PTEN 的过度表达以磷酸酶依赖性方式消除了 uPA Ras 反应增强子（PLAU1；191840）（ETS2 作用靶标）的激活，无论是否存在胰岛素。

BMPR1A（601299） 是编码骨形态发生蛋白（BMP） 1A 型受体的基因，已在患有考登综合征或考登样综合征（601299.0005） 的罕见家族中发现了种系突变，表明这之间可能存在联系。 BMP 信号传导和 PTEN。Waite 和 Eng（2003） 发现接触 BMP2（112261） 会增加乳腺癌细胞系 MCF-7 中的 PTEN 蛋白水平。PTEN 蛋白的增加很快，并不是由于新蛋白合成的增加，这表明 BMP2 刺激抑制了 PTEN 蛋白的降解。BMP2 对 MCF-7 细胞的处理降低了 PTEN 与降解途径中 2 种蛋白 UBE2L3（603721） 和 UBE2E3（604151） 的关联。作者提出，BMP2 暴露可能通过降低 PTEN 与降解途径的关联来调节 PTEN 蛋白水平，

Goberdhan 和 Wilson（2003） 回顾了 PTEN 的功能。

PTEN 失活和 VEGF 过度表达是在高级恶性神经胶质瘤中观察到的两个最常见事件（参见 137800）。戈麦斯-曼萨诺等人（2003） 表明，在常氧条件下将 PTEN 转移到神经胶质瘤细胞中，在转录水平上，分泌的 VEGF 蛋白水平降低了 42% 至 70%。分析表明，PTEN 最有可能通过下调转录因子 HIF1-α 和抑制 PI3K 来作用于 VEGF。PTEN 表达增加还抑制培养物中神经胶质瘤激活的内皮细胞的生长和迁移。

拉夫托普卢等人（2004） 证明 PTEN 通过其 C2 结构域抑制细胞迁移，与其脂质磷酸酶活性无关。该活性取决于 PTEN 的蛋白磷酸酶活性以及单个残基苏氨酸 383 的去磷酸化。拉夫托普卢等人（2004） 表明 PTEN 通过其 C2 结构域控制细胞迁移的能力可能是其肿瘤抑制活性的一个重要特征。

永田等人（2004） 表明 PTEN 不仅能拮抗肿瘤发生，还能使乳腺癌对曲妥珠单抗（赫赛汀） 靶向治疗敏感，曲妥珠单抗是一种针对 ERBB2 的人源化单克隆抗体（164870）。作者提供的数据阐明了曲妥珠单抗的抗肿瘤机制，并有助于阐明耐药性的潜在机制。他们表明，曲妥珠单抗与 ERBB2 受体结合后，可以稳定并激活 PTEN 肿瘤抑制因子，从而下调 PI3K/Akt 信号通路。当 PTEN 的表达减少或消除时，这一系列事件就会被中断，曲妥珠单抗的抗肿瘤作用就会受损。永田等人（2004） 在一小群患者中证实，低水平 PTEN 的存在与曲妥珠单抗治疗无反应相关。

Okahara 等人通过酵母 2-杂交筛选、重组蛋白的体外蛋白结合测定以及内源蛋白的免疫共沉淀（2004） 证明了 PTEN 的 C 端结构域和 GLTSCR2 之间的直接相互作用（605691）。该相互作用需要 GLTSCR2 的氨基酸 338 至 348 以及不包含 PDZ 结构域的 PTEN C 端片段。RNA 干扰下调乳腺癌细胞中的 GLTSCR2 会增强 PTEN 的降解，同时 PTEN 磷酸化也会降低。PTEN C 末端肿瘤相关突变体对蛋白质降解高度敏感，无法结合 GLTSCR2，并表现出磷酸化降低。冈原等人（2004） 得出结论，GTSCR2 直接与 PTEN 相互作用并促进其磷酸化和稳定性。

桑切斯等人（2005） 发现 1-磷酸鞘氨醇（S1P） 对哺乳动物细胞迁移的抑制作用需要 PTEN 作为 EDG5（605111） 和 Rho GTPase 激活下游的信号传导中间体。EDG5 的 S1P 激活刺激了膜区室中 EDG5 和 PTEN 之间的复合物形成，并且 EDG5 信号传导增加了膜组分中的 PTEN 磷酸化及其磷酸酶活性。桑切斯等人（2005） 得出结论，EDG5 通过 Rho GTPase 依赖性途径调节 PTEN，从而抑制细胞迁移。

陈等人（2005） 表明，小鼠前列腺中 Trp53（191170） 的条件失活未能产生肿瘤表型，而前列腺中 Pten 的完全失活在长时间潜伏后引发了非致命性侵袭性前列腺癌。引人注目的是，Pten 和 Trp53 联合失活早在青春期后 2 周就引发了侵袭性前列腺癌，并且在 7 个月大时总是致命的。重要的是，急性 Pten 失活在体外和体内均通过 p53 依赖性细胞衰老途径诱导生长停滞，而 Trp53 的联合缺失可以完全挽救这种情况。此外，陈等人（2005） 在早期人类前列腺癌样本中检测到细胞衰老的证据。陈等人。

Waite 等人在 MCF7 人类乳腺癌细胞中（2005） 表明，植物雌激素（如白藜芦醇、槲皮素和染料木黄酮）的刺激会导致 PTEN 蛋白水平增加。植物雌激素刺激还导致 Akt1（164730） 磷酸化降低和 p27（CDKN1B; 600778） 蛋白水平增加，表明 PTEN 脂质磷酸酶活性活跃。相比之下，受 PTEN 活性调节的 MAPK1（176948） 磷酸化和细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 水平没有改变。在植物雌激素刺激的细胞中，PTEN mRNA 水平略有增加，表明 PTEN 蛋白表达增加的机制可能依赖于转录。韦特等人。

瓦连特等人（2005）表明人 PTEN 的 C 末端尾部与大鼠 Magi2（606382）、Magi3 和 Dlg（DLG1; 601014）、小鼠 Sast（MAST1; 612256） 和 Mast205（MAST2; 612257） 的 PDZ 结构域结合，和人类 MAST3（612258）。PTEN 与 Magi2 的相互作用增加了 PTEN 蛋白的稳定性，PTEN 与 MAST 激酶的相互作用促进了这些激酶对 PTEN 的磷酸化。

梅亨尼等人（2005） 将 PTEN 鉴定为 LKB1（STK11; 602216） 相互作用蛋白。与 Peutz-Jeghers 综合征（PJS; 175200） 相关的几个 LKB1 点突变破坏了与 PTEN 的相互作用，表明这种相互作用的丧失可能会导致 PJS。尽管 PTEN 和 LKB1 分别主要位于细胞质和细胞核，但它们的相互作用导致 LKB1 的细胞质重新定位。在体外发现 PTEN 是激酶 LKB1 的底物。由于 PTEN 是常染色体遗传性疾病中的双磷酸酶突变，其表型与 PJS 相似，例如 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（BRRS）/Cowden 病（158350），Mehenni 等人。

阿格拉瓦尔等人（2005） 描述了 PTEN 基因中 5 个不同剪接位点突变的转录和生化结果，这些突变导致具有经典 CS/BRRS 以及 CS 或 BRRS 样特征的患者中外显子 3、4 或 6 的跳跃。导致外显子 3、4 或 6 缺失的剪接位点突变导致 PTEN 双磷酸酶活性降低。外显子 4 的缺失与脂质磷酸酶活性严重降低有关，而外显子 3 的缺失则导致蛋白磷酸酶活性显着降低。此外，外显子 3 缺失的转录物和蛋白质比野生型 PTEN 更稳定且更有效地定位到细胞核。相反，外显子 4 跳跃导致转录本不稳定，并且严重截短了不稳定的 PTEN 蛋白，缺乏磷酸酶结构域。

伊尔马兹等人（2006） 有条件地删除了成人造血细胞中的 Pten 肿瘤抑制基因。这导致几天内出现骨髓增生性疾病，几周内出现可移植性白血病。Pten 缺失还促进造血干细胞（HSC） 增殖。然而，这会通过细胞自主机制导致 HSC 耗竭，从而阻止这些细胞稳定地重建受辐射的小鼠。因此，与白血病起始细胞相比，HSC 在没有 Pten 的情况下无法维持自身。这些效应主要由 mTOR（601231） 介导，因为它们被雷帕霉素抑制。雷帕霉素不仅可以消除白血病起始细胞，还可以恢复正常的造血干细胞功能。伊尔马兹等人。

张等人（2006） 表明，骨髓 HSC 中 Pten 失活导致其短期扩张，但长期下降，这主要是由于 HSC 激活水平增强。Pten缺陷的HSC在受体小鼠体内正常移植，但维持造血重建的能力受损，反映了其细胞周期失调和骨髓生态位保留减少。具有 Pten 突变骨髓的小鼠的骨髓和 T 淋巴谱系的代表性也有所增加，并出现骨髓增殖性疾病。值得注意的是，在 PTEN 突变体中扩增的细胞群与在骨髓增殖性疾病（MPD） 后期发展的急性髓系/淋巴细胞白血病中占主导地位的细胞群相匹配。因此，张等人。

赵等人（2006）表明，电场的强度等于内源性检测到的电场，在伤口愈合过程中作为主要的方向线索引导细胞迁移。内源性伤口电场的操纵影响体内伤口愈合。电刺激触发 Src 和肌醇磷脂信号传导的激活，该信号在细胞迁移方向上极化。值得注意的是，磷脂酰肌醇-3-羟基激酶γ（PIK3CG；601232）的基因破坏减少了电场诱导的信号传导，并消除了愈合上皮响应电信号的定向运动。PTEN 的缺失增强了信号传导和电趋化反应。赵等人（2006） 得出的结论是，他们的数据确定了电信号诱导伤口愈合所必需的基因，并表明 PIK3CG 和 PTEN 控制趋电性。

奥村等人（2006） 表明 PCAF（602303）（一种调节基因转录的组蛋白乙酰转移酶）与 PTEN 在物理和功能上相互作用。PCAF 在磷酸肌醇磷酸特异性所必需的催化裂隙内乙酰化 lys125 和 lys128 上的 PTEN，并且这种乙酰化取决于生长因子的存在。使用短发夹 RNA 减少人胚胎肾细胞中的内源性 PCAF，导致响应生长因子的 PTEN 乙酰化丧失，并恢复 PTEN 介导的 PI3K 信号传导下调和 G1 细胞周期停滞的诱导。乙酰化抗性 PTEN 突变体保留了调节 PI3K 并在 PCAF 过表达后诱导细胞周期停滞的能力。

高桥等人（2006） 发现 PTEN 与 NHERF1（SLC9A3R1; 604990） 和 NHERF2（SLC9A3R2; 606553） 接头蛋白相互作用。PTEN、NHERF 蛋白和 PDGFR（参见 PDGFRA；173490）之间形成三元复合物，导致与 PDGF（参见 PDGFA；173430）结合后 PI3K 途径激活。在 Nherf1 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞中，与野生型细胞相比，Pdgfr 对 PI3K 通路的激活时间延长，这与在 Nherf1 缺失的情况下 Pten 招募到 Pdgfr 的缺陷一致。通过小干扰 RNA 消除 Nherf2 同样会增加 PI3K 信号传导。Nherf1 的缺失增强了 Pdgf 诱导的细胞骨架重排和趋化迁移。高桥等人（2006） 得出结论，NHERF 蛋白将 PTEN 招募到 PDGFR 以限制 PI3K 激活。

Parsa 等人在对人类星形胶质细胞进行的研究中，这些星形胶质细胞经过改造，包含与人类恶性神经胶质瘤中所见功能相同的改变（2007） 证明，在 PTEN 缺失和 PI3K 通路激活后，PDCD1LG1 基因（605402） 的表达在转录后增加。B7H1（PDCD1LG1 基因产物）的水平与胶质母细胞瘤样本中 PTEN 缺失相关，肿瘤特异性 T 细胞比表达突变型 PTEN 的细胞更有效地裂解表达野生型 PTEN 的人神经胶质瘤靶标。帕萨等人（2007） 得出结论，神经胶质瘤中的免疫抵抗与肿瘤抑制因子 PTEN 的缺失有关，并且部分由 B7H1 介导。

一些 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL） 对 γ 分泌酶抑制剂表现出耐药性，该抑制剂通过阻断 NOTCH1（190198） 激活发挥作用。Palomero 等人使用微阵列分析（2007） 确定 PTEN 是在 γ-分泌酶抑制剂抗性 T 细胞系中最一致下调的基因。进一步分析表明，这些耐药细胞系的 PTEN 基因存在截短突变。PTEN 功能的丧失导致 PI3-激酶-AKT 信号通路的异常激活，从而诱导对 γ-分泌酶抑制剂的耐药性。对正常小鼠胸腺细胞的研究表明，Notch1 调节下游 Pten 表达。Notch 信号传导和 PI3-激酶-AKT 通路在 Notch 诱导的肿瘤发生的果蝇模型中协同作用。

马祖雷克等人（2007） 表明，将磷酸化 GAL3（LGALS3; 153619） 引入 GAL3 缺失的人乳腺癌细胞系中，可通过 TRAIL（TNFSF10; 603598） 促进细胞凋亡，TRAIL 是肿瘤坏死因子家族的成员，通过死亡传递死亡信号包域包含的受体。下游，TRAIL 敏感性取决于 PTEN 表达的诱导和 PI3K/AKT 存活途径的失活。

Wang 等人使用蛋白质下拉分析（2007） 表明 PTEN 与人胚胎肾细胞中的内源性 NEDD4（602278） 直接相互作用。NEDD4 是一种 E3 泛素连接酶，对 PTEN 进行多泛素化并负向调节其稳定性。

特罗特曼等人（2007） 发现 PTEN 的单泛素化允许其穿梭至细胞核，而多泛素化​​则导致细胞质滞留和降解。他们进一步发现 lys289 和 lys13 是泛素化的靶标，它们的突变导致了组成性穿梭缺陷，通过强制单泛素化克服了这一缺陷。人或小鼠细胞中 NEDD4 的敲低导致 PTEN 在细胞质和/或核周积累，表明 NEDD4 是 PTEN 单泛素化所必需的。核 PTEN 保留了拮抗 AKT 并导致细胞凋亡的能力。特罗特曼等人（2007） 的结论是，保留 PTEN 的核输入能力对其肿瘤抑制作用至关重要。

德林贾科维奇等人（2010） 表明，在发育中的非洲爪蟾胚胎中，Pten 反对视网膜神经节细胞轴突投射到顶盖的树状化。需要通过 Nedd4 以及可能的 神经生长因子-1（NTN1; 601614） 对 Pten 进行蛋白酶体降解才能实现分枝。

Shen 等人使用野生型和 Pten 缺陷型小鼠胚胎成纤维细胞（2007） 表明核 Pten 对于维持染色体完整性至关重要。Pten 位于着丝粒并与着丝粒的组成部分 Cenpc（117140） 直接相关。Pten 的缺失导致广泛的着丝粒断裂和 DNA 双链断裂修复缺陷。Pten 在转录水平调节 Rad51（179617），从而有助于染色体稳定性。

阿尔瓦雷斯-布雷肯里奇等人（2007） 发现人乳腺癌细胞系中 PTEN 的过度表达会增加磷脂酶 D（参见 602382）活性，导致磷脂酸增加和磷脂酰胆碱减少。他们假设 PTEN 除了激活 AKT 途径外，还调节 PLC（参见 PLCG1；172420）-PLD 激活途径。

顶端表面和管腔的形成是上皮器官发育的基本步骤。马丁-贝尔蒙特等人（2007） 表明，在 3 维 Madin-Darby 犬肾囊肿发育过程中，Pten 在上皮形态发生过程中定位于顶端质膜，介导磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PtdIns（4,5）P2） 在该区域的富集细胞系统。基底外侧表面的异位 PtdIns（4,5）P2 导致顶端蛋白重新定位到基底外侧表面。annexin-2（ANX2; 151740） 结合 PtdIns（4,5）P2 并被募集到顶端表面。Anx2 结合 Cdc42（116952） 并将其募集到顶端表面，而 Cdc42 又将 Par6（607484）/非典型蛋白激酶 C（aPKC；参见 176982） 复合物募集到顶端表面。Pten、Anx2、Cdc42 功能丧失，或 aPKC 阻止根尖表面和管腔的正常发育。马丁-贝尔蒙特等人（2007） 得出结论，PTEN、PtdIns（4,5）P2、ANX2、CDC42 和 aPKC 控制顶端质膜和管腔形成。

毛等人（2008） 证明 mTOR（601231） 通过与肿瘤抑制蛋白 FBXW7（606278） 结合而实现泛素化和随后的降解。人类乳腺癌细胞系和原发性肿瘤显示 FBXW7 缺失与 PTEN 缺失或突变之间存在相互关系，PTEN 也会激活 mTOR。Mao 等人指出，FBXW7 中含有缺失或突变的肿瘤细胞系对雷帕霉素治疗特别敏感（2008） FBXW7 的缺失可能是对 mTOR 途径抑制剂治疗敏感的人类癌症的生物标志物。

宋等人（2008） 发现 PTEN 异常定位于急性早幼粒细胞白血病（APL; 612376），其中 PML（102578） 功能被 PML-RARA（180240） 融合癌蛋白破坏。使用引发 PML-RARA 降解的药物治疗可恢复核 PTEN。PML 通过涉及 DAXX（603186） 的机制反对 HAUSP（USP7; 602519） 针对 PTEN 的活动。共聚焦显微镜和免疫组织化学证明 HAUSP 在前列腺癌中过度表达，并且 HAUSP 水平与肿瘤侵袭性和 PTEN 核排斥直接相关。宋等人（2008） 得出结论，PML-HAUSP 网络控制 PTEN 去泛素化和亚细胞定位，这在人类癌症中受到干扰。

郑等人（2008） 表明，小鼠中枢神经系统中 p53（191170） 和 Pten 的中枢神经系统特异性缺失会产生一种渗透性急性发作的高级恶性胶质瘤表型，其临床、病理和分子水平与人类原发性胶质母细胞瘤显着相似。这一基因观察促使对人类原发性胶质母细胞瘤进行 TP53 和 PTEN 突变分析，证明了 TP53 意外频繁的失活突变以及预期的 PTEN 突变。综合转录组分析、计算机启动子分析和小鼠神经干细胞的功能研究证实，p53 和 Pten 的双重（但不是单一）失活可促进具有高更新潜力的未分化状态，并驱动 Myc（190080） 蛋白水平及其相关蛋白水平增加。签名。功能研究证实，Myc 活性的增加是 p53 和 Pten（p53-/-Pten-/-） 以及源自该模型的肿瘤神经球的神经干细胞双无效分化和增强更新的有力贡献者。Myc 还有助于维持 p53-/-Pten-/- 肿瘤神经球的强大致瘤潜力。这些小鼠模型研究以及人原发性胶质母细胞瘤中的确认性转录组/启动子研究，验证了人类原发性胶质母细胞瘤中常见肿瘤抑制突变谱的致病作用，并将 Myc 确立为 p53 和 Pten 在调节胶质母细胞瘤中合作作用的重要靶点。正常和恶性干/祖细胞分化、自我更新和致瘤潜力。

为了测试内在障碍对轴突再生的作用，Park 等人（2008） 使用病毒辅助的体内条件敲除方法分析了细胞生长控制基因。成人视网膜神经节细胞中 PTEN（mTOR 通路的负调节因子）的缺失可促进视神经损伤后强健的轴突再生。在野生型成年小鼠中，轴突切除的视网膜神经节细胞中 mTOR 活性受到抑制，新蛋白质合成受损，这可能导致再生失败。通过条件性敲除结节性硬化症复合物-1（TSC1；605284）（mTOR 通路的另一个负调节因子）来重新激活该通路，也可导致轴突再生。

Kim 等人使用免疫组织化学分析（2008） 发现 Pten 在小鼠视网膜色素上皮（RPE） 和视网膜神经节细胞轴突中高表达。RPE特异性删除Pten导致RPE细胞无法维持基底外侧粘附，经历上皮间质转化（EMT），随后完全迁移出视网膜，导致光感受器进行性死亡。突变分析表明，Pten 的 C 端 PDZ 结合域对于维持 RPE 细胞连接完整性至关重要。在从 Ccr2（601267） -/- 小鼠和遭受氧化损伤的小鼠中分离的 RPE 细胞中，Pten 失活及其与连接蛋白相互作用的丧失也很明显，这两种细胞均表现出年龄相关性黄斑变性。金等人。

Ma 等人使用报告基因测定和蛋白质印迹分析（2008） 发现CSIG（RSL1D1; 615874） 负向调节PTEN 及其下游效应子p27（KIP1），这两者都是复制衰老所必需的。结合研究表明，CSIG 可能间接地与 PTEN 5-prime UTR 的特定片段相互作用，并下调 PTEN 翻译，导致 p27（KIP1） 不稳定。PTEN 的表达对于 p27（KIP1） 的 CSIG 依赖性表达和细胞周期进展至关重要。

Kalaany 和 Sabatini（2009） 表明，某些人类癌细胞系在小鼠体内作为肿瘤异种移植物生长时，对饮食限制的抗生长作用高度敏感，而其他细胞系则具有抵抗力。形成饮食限制抗性肿瘤的癌细胞系携带突变，导致磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K；参见 PIK3CA，171834）途径的组成性激活，并且在缺乏胰岛素（176730）或胰岛素样生长因子的情况下在培养物中增殖-1（IGF1；147440）。在其他同基因癌细胞中用野生型 PIK3CA 取代激活的 PIK3CA 突变等位基因，或在 PTEN 缺失的癌细胞系中恢复 PTEN 表达，足以将饮食限制抵抗性肿瘤转化为饮食限制敏感型肿瘤。饮食限制不会影响 PTEN 缺失的前列腺癌小鼠模型，但它显着降低了缺乏组成型 PI3K 信号传导的肺癌小鼠模型的肿瘤负荷。Kalaany 和 Sabatini（2009） 得出结论，PI3K 通路是肿瘤对饮食限制敏感性的重要决定因素，激活该通路中的突变可能会影响癌症对饮食限制模拟疗法的反应。Kalaany 和 Sabatini（2009） 还发现 FOXO1（136533） 的过度表达使肿瘤对饮食限制敏感。激活该通路中的突变可能会影响癌症对饮食限制模拟疗法的反应。Kalaany 和 Sabatini（2009） 还发现 FOXO1（136533） 的过度表达使肿瘤对饮食限制敏感。激活该通路中的突变可能会影响癌症对饮食限制模拟疗法的反应。Kalaany 和 Sabatini（2009） 还发现 FOXO1（136533） 的过度表达使肿瘤对饮食限制敏感。

胡斯等人（2009） 表明 MIR26A（参见 MIR26A2；613057）是 PTEN 表达的直接调节因子。MIR26A 在高级神经胶质瘤的子集中过度表达，主要是由于 MIR26A2 基因座的扩增，这是一种与单等位基因 PTEN 丢失密切相关的基因组事件。在小鼠神经胶质瘤模型中，Mir26a 降低 Pten 水平，促进神经胶质瘤形成。Mir26a 过表达在功能上替代了 Pten 基因座杂合性的损失。

法恩等人（2009） 将磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 RAC 交换器 2a（PREX2a, 612139） 鉴定为 PTEN 相互作用蛋白。PREX2a mRNA 在人类癌细胞中更加丰富，并且在野生型 PTEN 的肿瘤中显着增加，野生型 PTEN 表达编码磷酸肌醇 3-激酶亚基 α（PI3K-α） 的 p110 亚基的 PIK3CA 激活突变体。PREX2a 抑制 PTEN 脂质磷酸酶活性并仅在 PTEN 存在时刺激 PI3K 通路。PREX2a 刺激细胞生长，并与 PIK3CA 突变体配合，促进不依赖生长因子的增殖和转化。PREX2a 的消耗减少了磷酸化 AKT 的数量以及具有完整 PTEN 的人类细胞系的生长。因此，Fine 等人（2009） 得出结论，PREX2a 是 PI3K 通路的一个组成部分，可以拮抗癌细胞中的 PTEN。

特蕾西等人（2008） 表明 SREBP（参见 184756） 通过上调 PPAR-γ 诱导 MCF-7 细胞中的 PTEN 蛋白表达（PPARG; 601487）。几种他汀类药物还诱导 PTEN mRNA 和蛋白质以及 PPARG 活性。然而，虽然 SREBP 利用 PPARG 转录活性上调 PTEN 表达，但他汀类药物似乎调节 PPARG 蛋白活性，导致 PTEN 表达上调。

萨塔利亚瓦拉等人（2010） 发现 Mtor 抑制剂雷帕霉素会损害小鼠 Flt3l（FLT3LG; 600007） 驱动的体外树突状细胞（DC） 发育，其中浆细胞样 DC 和经典 DC 受影响最深。Pi3k-Mtor 负调节因子 Pten 的耗尽促进了培养中 Flt3l 驱动的 DC 发育。在体内靶向 DC 中的 Pten 会导致 Cd8（参见 186910）阳性和 Cd103（ITGAE；604682）阳性经典 DC 的扩增，这可以被雷帕霉素逆转。Pten 缺失引起的 Cd8 阳性经典 DC 数量增加与李斯特菌感染的易感性增加相关。萨塔利亚瓦拉等人（2010） 得出结论，FLT3L 下游的 PI3K-MTOR 信号传导控制 DC 发育，并且 PTEN 的限制确保了最佳的 DC 数量和子集组成。

宁等人（2010） 发现 PTEN 蛋白在纯化的运动神经元的细胞体和轴突末端富集。PTEN 耗竭导致生长锥尺寸增加、轴突伸长促进和存活率提高。这些变化与局部蛋白质合成的下游信号通路的改变有关，如激活的 AKT（164730） 和 p70S6（参见 608938） 的增加所揭示的。PTEN 缺失还恢复了 SMN（600354） 缺陷运动神经元的轴突生长锥中的 β-肌节蛋白（102630） 蛋白水平。在 SMN-δ-7 小鼠出生后第 1 天，将表达针对 PTEN（siPTEN） 的小干扰 RNA（siPTEN） 的腺相关病毒血清型 6（AAV6） 注射到 SMN-δ-7 小鼠的后肢肌肉中，可导致 PTEN 显着耗尽，并显着改善运动神经元存活率。

成人视网膜神经节细胞（RGC） 中 PTEN 或 SOCS3（604176） 的缺失可单独促进显着的视神经再生，但再生在挤压损伤后约 2 周逐渐减少（Park 等，2008；Smith 等，2009）。孙等人（2011） 值得注意的是，同时删除 PTEN 和 SOCS3 可以实现强健且持续的轴突再生。孙等人（2011） 进一步表明，PTEN 和 SOCS3 调节 2 条孤立的途径，这些途径协同作用，促进增强的轴突再生。基因表达分析表明，双重缺失不仅会导致许多生长相关基因的诱导，而且还允许 RGC 在损伤后将一系列基因的表达维持在生理水平。孙等人。

Using tandem affinity purification, followed by mass spectrometric analysis, Kim et al.（2011） identified ribonuclease inhibitor-1（RNH1; 173320） as a protein that interacted with PTEN in HEK293 cells. Kim et al.（2011） also found that RNH1 accelerated nuclear Drosha（RNASEN; 608828）-dependent processing of the microRNA-21（MIR21; 611020） primary transcript（pri-MIR21） to the precursor stem-loop structure（pre-MIR21）. Interaction of PTEN with RNH1 prevented interaction of RNH1 with Drosha and reduced pri-MIR21 processing in vitro and in HEK293 cells. Kim et al.（2011） concluded that PTEN tumor suppressor activity may, in part, be due to inhibited processing of MIR21, which can function as an oncogene.

西格纳等人（2014） 比较了造血干细胞（HSC） 和限制性造血祖细胞的蛋白质合成。西格纳等人（2014） 发现，即使细胞周期状态的差异得到控制或 HSC 被迫进行自我更新分裂，体内 HSC 每小时合成的蛋白质量仍低于大多数其他造血细胞。Rpl24“腹斑和尾部”杂合小鼠（Rpl24（Bst/+）；参见 604180） 中核糖体功能的降低进一步降低了 HSC 中的蛋白质合成并损害了 HSC 功能。Pten 缺失增加了 HSC 中的蛋白质合成，但也降低了 HSC 功能。Rpl24（Bst/+）细胞自主地挽救了HSC中Pten缺失的作用，阻断了蛋白质合成的增加，恢复了HSC的功能，并延缓了白血病的发生。西格纳等人。

为了确定是否需要持续 PTEN 失活来维持恶性肿瘤，Miething 等人（2014） 建立了一种基于 RNA 干扰的转基因小鼠模型，该模型允许以时间和组织特异性方式对 Pten 进行四环素依赖性调节。出生后造血室中 Pten 敲低产生高度播散性 T 细胞急性淋巴细胞白血病。值得注意的是，Pten 的重新激活主要减少 T 细胞白血病的遗传，但对造血器官的肿瘤负荷影响不大。白血病浸润肠道依赖于 Ccr9（604738） G 蛋白偶联受体信号传导，该信号传导会因 Pten 缺失而放大。米辛等人（2014） 的结论是，在缺乏 PTEN 的情况下，G 蛋白偶联受体可能在不支持的环境中驱动肿瘤生长和侵袭方面发挥意想不到的作用。

张等人（2015） 表明，PTEN 正常表达的人类和小鼠肿瘤细胞在扩散到大脑后都会失去 PTEN 表达，但不会扩散到其他器官。PTEN缺失的脑转移肿瘤细胞中的PTEN水平在离开脑微环境后恢复。这种依赖于大脑微环境的、可逆的 PTEN mRNA 和蛋白质下调受到来自大脑星形胶质细胞的 microRNA 的表观遗传调节。从机制上讲，星形胶质细胞来源的外泌体介导 PTEN 靶向 microRNA 向转移性肿瘤细胞的细胞间转移，而星形胶质细胞特异性去除 PTEN 靶向 microRNA 或阻断星形胶质细胞外泌体分泌可挽救 PTEN 丢失并抑制体内脑转移。此外，脑转移性肿瘤细胞中这种适应性 PTEN 缺失会导致趋化因子 CCL2（158105） 的分泌增加，从而招募表达 IBA1（601833） 的骨髓细胞，通过增强增殖和减少凋亡来相互增强脑转移性肿瘤细胞的生长。张等人（2015） 得出的结论是，他们的研究结果表明，转移性肿瘤细胞中 PTEN 表达对不同器官微环境的响应具有显着的可塑性，支撑了在适应性转移生长过程中转移性细胞与其微环境之间的共同进化的重要作用。

陈等人（2017） 发现，尽管存在 CD4 淋巴细胞减少，但在杂合 PTEN 突变和 PHTS 患者的外周血和粘膜相关淋巴组织（MALT） 中发现的 FOXP3（300292） 阳性调节性 T 细胞（Treg） 的频率相似与健康对照中发现的结果相比。然而，与对照组相比，PHTS 患者淋巴组织中 FOXP3 阳性细胞的增殖增加。PHTS 患者中 PTEN 下游 PI3K 信号传导没有改变。基因表达、免疫组织化学和免疫沉淀分析显示，FOXP3 阳性细胞在体外和原位均具有高水平的 PHLPP（609396） 和 NHERF1。共聚焦显微镜使用支持的平面脂质双层显示了免疫突触 FOXP3 阳性 Tregs 中 PHLPP、PTEN 和 NHERF1 的极化。陈等人。

赵等人（2017） 试图识别癌症中的“合成必需”基因：这些基因在某些癌症中偶尔会被删除，但在特定的肿瘤抑制因子缺乏的情况下几乎总是保留下来。他们假设这种合成必需基因将成为具有特定肿瘤抑制因子缺陷的癌症的治疗靶点。除了已知的合成致死相互作用之外，该方法还发现染色质解旋酶 DNA 结合因子 CHD1（602118） 是 PTEN 缺陷癌症中推定的合成必需基因。在 PTEN 缺陷的前列腺癌和乳腺癌中，CHD1 缺失可显着且特异性地抑制细胞增殖、细胞存活和致瘤潜力。从机制上讲，功能性 PTEN 刺激 GSK3-β（605004） 介导的 CHD1 降解决定子结构域的磷酸化，它通过 β-TrCP（BTRC; 603482） 介导的泛素化蛋白酶体途径促进 CHD1 降解。相反，PTEN 缺陷导致 CHD1 稳定，进而参与三甲基赖氨酸 4 组蛋白 H3（H3K4me3；参见 602810）修饰，以激活促肿瘤 TNF（191160）-NF-kappa-B（参见 164011）基因网络的转录。赵等人（2017） 得出的结论是，他们的研究确定了癌症中的一种新的 PTEN 通路，并为发现具有特定肿瘤抑制因子缺陷的癌症中的“可追踪”靶标提供了框架。它反过来参与三甲基赖氨酸 4 组蛋白 H3（H3K4me3；参见 602810）修饰，以激活促肿瘤 TNF（191160）-NF-kappa-B（参见 164011）基因网络的转录。赵等人（2017） 得出的结论是，他们的研究确定了癌症中的一种新的 PTEN 通路，并为发现具有特定肿瘤抑制因子缺陷的癌症中的“可追踪”靶标提供了框架。它反过来参与三甲基赖氨酸 4 组蛋白 H3（H3K4me3；参见 602810）修饰，以激活促肿瘤 TNF（191160）-NF-kappa-B（参见 164011）基因网络的转录。赵等人（2017） 得出的结论是，他们的研究确定了癌症中的一种新的 PTEN 通路，并为发现具有特定肿瘤抑制因子缺陷的癌症中的“可追踪”靶标提供了框架。

王等人（2010） 表明白藜芦醇抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞中的雄激素受体（AR; 313700） 转录活性，并且白藜芦醇通过 AR 抑制刺激 PTEN 表达。相比之下，白藜芦醇直接结合表皮生长因子受体（EGFR；131550），快速抑制 EGFR 磷酸化，并以不依赖于 AR 的方式导致 AKT 磷酸化减少。王等人（2010） 提出白藜芦醇可以作为晚期激素难治性前列腺癌的潜在辅助治疗。他们还证明了 AR 在转录水平调节 PTEN 表达的机制，表明核受体与 PI3K（参见 PIK3A，171834）/AKT（参见 AKT1，164730）途径之间的直接联系。

库查伊等人（2017） 证明 FBXL2（605652）（69 种人类 SCF 泛素连接酶复合物之一的受体亚基）与 IP3R3（147267） 结合，并将其靶向泛素、p97（VCP; 601023） 和蛋白酶体介导的降解限制 Ca（2+） 流入线粒体。FBXL2 敲低细胞和 FBXL2 不敏感的 IP3R3 突变型敲入克隆显示内质网胞质 Ca（2+） 释放增加，并对 Ca（2+） 依赖性凋亡刺激敏感。库查伊等人（2017） 发现 PTEN 与 FBXL2 竞争 IP3R3 结合，并且在 PTEN 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞和 PTEN 缺失的癌细胞中，FBXL2 依赖性的 IP3R3 降解加速。用野生型 PTEN 或催化死亡突变体重建 PTEN-null 细胞可稳定 IP3R3 并诱导持久的 Ca（2+） 动员和细胞凋亡。IP3R3 和 PTEN 蛋白水平与人类前列腺癌直接相关。在细胞培养和异种移植模型中，不可降解的 IP3R3 突变体使 PTEN 表达低或无表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，该疗法基于光敏剂药物在可见光照射后引起 Ca（2+） 依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，可使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。在细胞培养和异种移植模型中，不可降解的 IP3R3 突变体使 PTEN 表达低或无表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，该疗法基于光敏剂药物在可见光照射后引起 Ca（2+） 依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，可使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。在细胞培养和异种移植模型中，不可降解的 IP3R3 突变体使 PTEN 表达低或无表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，该疗法基于光敏剂药物在可见光照射后引起 Ca（2+） 依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，可使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。不可降解的IP3R3突变体使PTEN表达低或无表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，该疗法基于光敏剂药物在可见光照射后引起Ca（2+）依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，可使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。不可降解的IP3R3突变体使PTEN表达低或无表达的肿瘤细胞对光动力疗法敏感，该疗法基于光敏剂药物在可见光照射后引起Ca（2+）依赖性细胞毒性的能力。同样，用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，可使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。用香叶基香叶基转移酶抑制剂 GGTi-2418 破坏 FBXL2 定位，使异种移植肿瘤对光动力疗法敏感。库查伊等人（2017） 的结论是，他们发现了一种新的分子机制，可以限制线粒体 Ca（2+） 过载，从而防止细胞死亡。值得注意的是，作者提供了原理证明，证明在 PTEN 失调的癌症中抑制 IP3R3 降解是一种有效的治疗策略。

Lee 等人使用免疫沉淀法进行质谱分析（2019） 将 HECT 型 E3 泛素连接酶 WWP1（602307） 鉴定为物理 PTEN 相互作用因子，并发现 WWP1 特异性触发 PTEN 的非降解性 K27 连接的多泛素化，以抑制其体内外的二聚化、膜募集和肿瘤抑制功能。体外。WWP1 在多种癌症中基因扩增并经常过度表达，包括前列腺癌、乳腺癌和肝癌，这会导致 PTEN 的多效性失活。李等人（2019） 发现 WWP1 可能被 MYC（190080） 原癌基因转录激活，并且在 Myc 驱动的体内前列腺癌小鼠模型和体外癌细胞中 Wwp1 的基因缺失会重新激活 PTEN 功能，导致 PI3K-AKT 通路的抑制和 MYC 驱动的肿瘤发生。结构模拟和生化分析表明，十字花科蔬菜的衍生物 indole-3-carbinol（I3C） 是一种天然有效的 WWP1 抑制剂。李等人（2019） 的结论是，MYC-WWP1 轴是 PTEN 和 PI3K 信号传导的基本且进化保守的调节途径。

PTENP1 转录水平对 PTEN 表达的调节

波利塞诺等人（2010） 描述了 PTEN 肿瘤抑制基因及其假基因 PTENP1（613531） 产生的 mRNA 之间的功能关系以及这种相互作用的关键后果。波利塞诺等人（2010） 发现 PTENP1 具有生物活性，因为它可以调节 PTEN 的细胞水平并发挥生长抑制作用。他们还发现 PTENP1 位点在人类癌症中选择性丢失。波利塞诺等人（2010） 将他们的分析扩展到其他具有假基因的癌症相关基因，例如癌基因 KRAS（190070） 及其假基因 KRAS1P。波利塞诺等人（2010） 还证明了蛋白质编码基因（如 PTEN）的转录本具有生物活性，并得出结论，他们的发现将新的生物学作用归因于表达的假基因，因为它们可以调节编码基因的表达，

帕尔等人（2012） 测量了 15 名被诊断患有 Cowden 病、携带 PTEN 基因突变的患者以及 15 名年龄、性别和体重指数（BMI） 匹配的对照者的胰岛素敏感性、β 细胞功能以及人体测量指数。PTEN 突变患者的胰岛素抵抗指标低于对照组（p = 0.001），这一点已通过高胰岛素正常血糖钳夹研究得到证实。与对照组相比，在患者中观察到 AKT 磷酸化增加，这表明患者胰岛素敏感性增加可能是通过 PI3K/AKT 途径的胰岛素信号传导增强来解释的（参见 164730）。此外，与基于人群的对照相比，PTEN 突变携带者肥胖（p 小于 0. 001）；体重增加是由于肥胖增加而脂肪分布没有相应变化。帕尔等人（2012） 得出结论，由于胰岛素敏感性增强，PTEN 单倍体不足似乎会导致肥胖和癌症风险增加，但 2 型糖尿病风险降低（125853）。

▼ 分子遗传学

Blumenthal 和 Dennis（2008） 详细回顾了 PTEN 错构瘤综合征。

考登综合症1

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（BRRS） 被认为与 Cowden 综合征（CWS1; 158350） 不同；然而，由于在具有相同 PTEN 突变的同一家族个体中发现了 BRRS 和 Cowden 综合征的特征，因此它们被认为是具有不同表达和年龄相关外显率的相同疾病（Lachlan 等，2007）。

廖等人（1997） 在 5 个患有 Cowden 病（CD） 的家庭中，有 4 个发现了种系突变。他们发现错义（601728.0001）和无义（601728.0002；601728.0003）突变预计会破坏蛋白质的酪氨酸/双特异性磷酸酶结构域。内伦等人（1997）在8个不相关的家族中证实PTEN基因是Cowden病基因，并报告了CD家族中的种系错义突变（例如，601728.0005）。

Tsou 等人的事实表明考登病的遗传异质性（1997） 在 23 个 CD 家族中发现没有编码序列突变，这些家族与 PTEN 基因座的连锁尚未建立。他们报告了考登病中的 3 个新的 PTEN 突变，并证明这些突变与考登病和乳腺癌相关。他们在一组早发性乳腺癌个体中没有发现 PTEN 突变，这表明 PTEN 基因的种系突变在该组中并不常见。

邹等人（1998） 在患有 Cowden 病的无关个体中发现 PTEN 基因有 3 个突变。其中包括外显子 5 中的错义突变、内含子 7 中导致外显子跳跃的剪接位点突变以及外显子 3 中的错义突变（1998） 还报道了 PTEN 编码序列的外显子 7 中罕见的多态性。

马什等人（1998） 在 37 个 Cowden 病家族中的 30 个（81%） 中鉴定出 PTEN 突变，包括错义和无义点突变、缺失、插入、缺失/插入和剪接位点突变。这些突变分散在 PTEN 的整个长度上，除了第一个、第四个和最后一个外显子。在外显子 5 中发现了考登病中 PTEN 突变的“热点”，该外显子包含 PTPase 核心基序，在该外显子中发现了 30 个考登病突变中的 13 个（43%）。因此，30 个中的 7 个（23%）位于核心基序内，其中大多数（7 个中的 5 个）是错义突变，可能表明该区域的功能意义。

黑濑等人（1999） 对一名 35 岁的日本男性进行了检查，该男性因幼年息肉病综合征（JPS; 174900） 进行了临床随访，因为从食道到直肠的整个消化道存在大量错构瘤性息肉样病变。尽管他没有出现考登病的特征性皮肤病变，但仍寻找 PTEN 基因突变。发现他在密码子 130 的第二个核苷酸处具有 G 到 A 转变的杂合子，导致 arg130 到 gln（R130Q；601728.0017） 取代。患者的母亲和妹妹不携带这种突变；父亲死于脑干梗塞，这种疾病被认为与考登病无关。经过对患者的仔细检查，Kurose 等人（1999）发现右手有一个小甲状腺腺瘤、几个乳头状丘疹和肺部肿瘤，正在接受可能的恶性肿瘤检查。Waite 和 Eng（2002） 将这名患者归类为考登病，并提到患者的“典型皮肤特征”。

特罗特曼等人（2007） 确定 lys13 和 lys289 是 PTEN 导入所必需的主要单泛素化位点。他们表明，K289E 突变蛋白表现出正常的活性和膜关联，但在突变位点缺乏单泛素化，并且被排除在细胞核之外。对携带突变的 Cowden 患者的肠息肉进行免疫组织化学染色，结果显示正常粘膜中存在核和细胞质 PTEN 染色，保留了野生型 PTEN；然而，PTEN 被排除在失去野生型 PTEN 等位基因的上皮细胞的细胞核之外。

佩佐莱西等人（2007） 在 30 名 Cowden 综合征患者中，有 4 名患者发现了涉及 PTEN 基因 5 启动子区域的种系缺失，这些患者的基因编码区没有点突变。这些缺失与 PTEN 活性的降低和下游靶标的上调有关。研究结果表明，顺式调控元件的改变可能有助于疾病的发病机制。

洛博等人（2009） 报道体细胞结直肠癌衍生的 PTEN 错义突变与核错位相关。这些突变改变了细胞增殖、凋亡和贴壁依赖性生长，并被发现存在于 N 末端磷酸酶结构域中先前未描述的 ATP 结合基序（残基 60 至 73 和残基 122 至 136）中。与野生型PTEN相反，ATP结合基序内的癌症相关体细胞和种系衍生的PTEN错义突变（参见例如R130Q，601728.0017）导致不能有效结合ATP的突变PTEN。具有种系 ATP 结合基序突变的 Cowden 综合征患者存在核 PTEN 错误定位。在 4 名具有功能性种系 ATP 结合域突变的无关患者中，所有 3 名女性患者均患有乳腺癌。洛博等人。

在一名诊断为 BRRS 的患者中，Arch 等人（1997） 鉴定出 10q23.2-q24.1 的间质缺失。他们证明 PTEN 基因在删除的染色体中缺失。由于 BRRS 和 Cowden 病之间的表型重叠以及明显对应到相同的染色体区域，Arch 等人（1997） 提出 Cowden 病和 BRRS 是等位基因。

巴尔丘尼内等人（2007） 描述了 Arch 等人报告的患者（1997） 和另外 2 名患有 10q22-q23 缺失并伴有认知和行为异常的患者。他们建议将 10q22.3-q23.32 区域添加到受重复重排影响的基因组区域列表中（612242）。他们将每个家族中的断点与位于缺失附近的复杂低拷贝重复序列（LCR）的组织联系起来。其中 2 个家族中的断点映射在这些 LCR 内，而 Arch 等人的家族中的缺失（1997） 去除了端粒 LCR 并具有复杂的非连续结构。巴尔丘尼内等人（2007） 提出该区域的 LCR 增加了对染色体重排的敏感性。

在对 2 个不相关、特征明确的 BRRS 家庭的研究中，Marsh 等人（1997） 发现受影响的个体表现出 10q22-q23 区域的单倍型共享，并筛选了 PTEN 基因的突变。他们鉴定出杂合种系突变：一个家族中的 R233X（601728.0002） 和另一个家族中的 S170R（601728.0004）。Liaw 等人在一个患有经典 Cowden 病的家庭中发现了 R233X 突变（1997）。相同的突变发生在这 2 个家族的 2 个不同的 10q22-q23 单倍型上，反对共同祖先或创始人效应。CD 家族和携带 R233X 的 BRRS 家族唯一共同的临床特征是巨头畸形和甲状腺疾病。

马什等人（1998） 在 7 个 BRRS 家族中的 4 个（57%） 中发现了种系 PTEN 突变。在 PTPase 核心基序中没有观察到这些突变。

朗吉等人（1998） 在来自 4 个不相关的欧洲家族的 6 名个体中发现了具有 BRRS 表型的种系 PTEN 突变。他们指出，迄今为止在 BRRS 患者中描述的 7 个突变中有 4 个导致了截短的蛋白质，他们得出结论，导致 BRRS 的缺陷对应于失活突变。朗吉等人（1998） 还指出，与 BRRS 表型相关的 4 个突变发生在 PTEN 的外显子 6 中，而与该表型相关的 2 个突变发生在外显子 7 中。他们将此与与 Cowden 综合征相关的突变进行了对比，其中 PTEN 的突变分布在除外显子 1、4 和 9 外的整个基因。

“变形杆菌样”综合症

周等人（2000）报道了一名患有先天性偏侧肥大、表皮样痣、大头畸形、脂肪瘤、动静脉畸形和智力正常的男孩。由于其表型与变形杆菌综合征（176920） 相似，他被临床诊断为“类变形杆菌”综合征。分子分析在该患者的痣、脂肪瘤和动静脉畸形中发现了杂合种系 R335X 突变和体细胞 R130X（601728.0007） 突变。作者推测第二个打击，R130X，发生在胚胎发育的早期，甚​​至可能代表种系嵌合。科恩等人（2003） 对 Zhou 等人报道的患者的 Proteus 综合征诊断提出异议（2000）。科恩等人。

洛菲尔德等人（2006） 报道了一名 3 岁男孩患有种系 PTEN 错义突变，该突变遗传自患有考登综合征的母亲。男孩表现出广泛的表皮痣、巨头畸形、血管畸形、1条腿不对称肥大、局限性巨指、腹部脂肪瘤。他们发现男孩表皮痣中 PTEN 突变杂合性缺失，表明野生型 PTEN 等位基因缺失。

考克斯等人（2007） 报道了 2 个不相关的家庭，其中多名成员经遗传分析证实患有典型的考登综合征。1个家系的女性先证者具有节段性过度生长、脂肪瘤、血管畸形和表皮痣的非典型表型，分子分析显示在皮肤纤维瘤、表皮痣和脂肪瘤等多个非典型病变中野生型等位基因缺失。另一个家族的女性先证者也有非典型表现，但缺乏表皮痣，对其受影响皮肤的单次活检的分子分析没有显示野生型 PTEN 等位基因的丢失。研究结果表明，与野生型等位基因嵌合失活相关的杂合种系 PTEN 突变可能是多种非典型畸形的基础，提示其他疾病，包括周等人之前报道的“类变形杆菌”综合征（2000）和洛菲尔德等人（2006）。这些非典型病变可以通过双等位基因失活和 PTEN 功能完全丧失来解释，从而导致疾病的节段性恶化。为了在临床上区分 Proteus 综合征和 Cowden 病的节段性恶化，Caux 等人（2007） 建议将“SOLAMEN 综合征”作为节段性过度生长、脂肪增多症、动静脉畸形和表皮痣的缩写。为了在临床上区分 Proteus 综合征和 Cowden 病的节段性恶化，Caux 等人（2007） 建议将“SOLAMEN 综合征”作为节段性过度生长、脂肪增多症、动静脉畸形和表皮痣的缩写。为了在临床上区分 Proteus 综合征和 Cowden 病的节段性恶化，Caux 等人（2007） 建议将“SOLAMEN 综合征”作为节段性过度生长、脂肪增多症、动静脉畸形和表皮痣的缩写。

巨头畸形/自闭症综合症

巴特勒等人（2005） 对 18 名患有自闭症谱系障碍和大头畸形的受试者进行了 PTEN 基因突变分析（605309）。他们在 3 个年轻男孩中发现了种系 PTEN 突变：分别为 H93R（601728.0037）、D252G（601728.0038） 和 F241S（601728.0039）。除了 1 名突变阳性男孩阴茎头上的色素斑外，没有任何特征提示 Cowden 综合征或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。

赫尔曼等人（2007） 报道了 2 名不相关的巨头畸形/自闭症综合征患者，他们的 PTEN 基因均存在杂合突变（601728.0007 和 601728.0040）。

奥罗克等人（2012） 在对 2,446 名自闭症谱系障碍先证者中的 44 个候选基因进行测序时，发现了 PTEN 基因中的 3 个杂合从头突变。鉴定出 2 个错义突变和 1 个移码突变（601728.0042-601728.0044）。所有 3 名患者均为大头症。

前列腺癌

基于 10q 杂合性缺失的缺失图谱研究确定 10q23 区域是散发性前列腺癌病例中缺失的最小区域。如前所述，PTEN 肿瘤抑制基因是从该区域分离出来的，该基因被发现因 3 种前列腺癌细胞系的突变而失活。凯恩斯等人（1997）通过微卫星分析筛查了80例前列腺肿瘤，发现23例10q23染色体缺失。他们对整个 PTEN 编码区进行了序列分析，并在这 23 例 10q23 杂合性缺失的病例中用新的基因内标记测试了纯合性缺失。他们在其中 10 个肿瘤（43%）中发现了第二个突变，从而将 PTEN 确立为散发性前列腺癌 10q 缺失的主要失活靶点。

福雷斯特等人（2000） 研究了来自 50 个前列腺癌家族的 188 名受试者，其中 3 名或 3 名以上个体或同胞对中 1 人在 67 岁之前被诊断患有前列腺癌。配对和多点连锁分析显示没有与 PTEN 区域连锁的证据。

在一项针对 188 名遗传性前列腺癌先证者的研究中（176807），Xie 等人（2011） 在 PTEN 基因中鉴定出 15 种不同的种系变异，其中没有一个位于外显子中。然而，这些变异与前列腺癌没有分离。在 1,527 例散发病例和 482 例对照或侵袭性和非侵袭性癌症中，跨越 PTEN 基因的 33 个 SNP 的等位基因频率没有显着差异。最后，没有发现涉及 PTEN 基因的拷贝数变异与前列腺癌之间的关联。谢等人（2011） 得出结论，PTEN 基因的种系变异在前列腺癌易感性中没有重要作用。

乳腺癌

舒加特等人（1999） 报道了连锁分析，使用 PTEN 基因座侧翼的标记，对 56 个有 3 名或更多乳腺癌患者且未发现 BRCA1（113705） 或 BRCA2（600185） 突变的家庭进行了连锁分析。参数和非参数分析不支持这些家族中与 PTEN 基因座的连锁；获得的总体多点 lod 得分为 -8.25。舒加特等人（1999） 得出结论，PTEN 不是家族性乳腺癌的主要促成因素。

由于 CD 与乳腺癌的关联，Figer 等人（2002） 在 2 个以色列患者亚群中筛选了 PTEN 基因的 9 个编码外显子：12 名临床诊断为 BRRS 的患者，以及 89 名具有明显遗传性乳腺癌易感性的女性，其中一些具有 CD 的显着特征。3 名家族性 BRRS 患者中的 2 名表现出新的 PTEN 种系突变，在 89 名高危女性中，在外显子 4 中检测到 2 种突变。该研究表明，PTEN 在以色列女性遗传性乳腺癌的易感性中并不起主要作用。 ，并且在 BRRS 患者中检测到 PTEN 突变更有可能发生在家族病例中。

黑濑等人（2002） 证明乳腺肿瘤上皮和间质中 TP53（191170） 和 PTEN 存在高频率的体细胞突变。TP53 和 PTEN 的突变在任一区室中都是相互排斥的。相比之下，WFDC1（605322） 的突变在基质中发生频率较低。

基底样乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，具有高增殖性、低分化性，预后较差。这些肿瘤细胞表达正常乳腺基底定向上皮细胞典型的细胞角蛋白标记。萨尔等人（2008） 发现 PTEN 蛋白表达的丧失与非遗传性乳腺癌和遗传性 BRCA1 缺陷型乳腺癌中的基底细胞样癌症亚型显着相关。BRCA1 缺陷型基底样乳腺癌肿瘤中 PTEN 的缺失与频繁的 PTEN 突变相关，包括基因内染色体断裂、倒位、缺失和微拷贝数改变，这与涉及双链 DNA 断裂不适当修复的机制一致。

恶性黑色素瘤

伯克等人（2000） 分析了来自 67 名患者的 16 个原发性肿瘤和 61 个转移性肿瘤的未培养恶性黑色素瘤标本（155600） 中 PTEN/MMAC1 基因的编码区。他们在 4 个转移性样本（7%） 中发现了突变，对 2 个基因内多态性的分析显示，在 8 个有信息的原发性肿瘤中的 3 个（38%） 和 31 个转移性肿瘤中的 18 个（58%） 中存在等位基因丢失。其中一个突变病例显示等位基因丢失，表明 PTEN/MMAC1 等位基因在该肿瘤中均失活。伯克等人（2000）提出PTEN/MMAC1的突变和缺失可能有助于恶性黑色素瘤的发生和进展。塞拉比等人（2000） 检查了 21 个转移性黑色素瘤样本，在 21 个样本中的 7 个中发现了 10q23 处的 LOH，并鉴定了 4 个样本中 PTEN 基因的序列改变和 2 个样本中 p16 基因（CDKN2A; 600160） 的序列改变。一个病例显示两种基因均发生突变。

王等人（2009） 研究了来自 8 名色素性干皮病患者的 59 例黑色素瘤样本，其中 47 例为原位黑色素瘤，12 例为侵袭性黑色素瘤。56%的黑色素瘤中发现了PTEN突变，91%的突变黑色素瘤有1至4个UV型碱基取代，即发生在相邻的嘧啶上（与随机突变相比，p小于0.0001）。几乎 70% 是改变氨基酸的突变，转染研究表明这些突变损害了 PTEN 功能。王等人（2009） 指出，这些数据提供了紫外线参与人类黑色素瘤诱导的直接分子证据。

宫颈癌

宫颈癌（603956） 不是 Cowden 综合征或 Bannayan-Zonana 综合征的已知组成部分；然而，10q 染色体标记的 LOH 在宫颈癌中经常观察到。为了确定 PTEN 突变在宫颈肿瘤发生中可能发挥的潜在作用，Kurose 等人（2000） 对 20 个原发性宫颈癌进行了 PTEN 基因内部和侧翼多态性标记的 LOH 筛查，以及 PTEN 基因的整个编码区和外显子-内含子边界的基因内突变。19 例中有 7 例（36.8%） 观察到 LOH。此外，1 个样本可能存在纯合缺失。发现了三个（15%） 基因内突变：两个是外显子 5 中的体细胞错义突变，其编码磷酸酶基序，第三个是内含子 7 中的隐匿种系内含子序列变异，该变异被证明与异常剪接相关。所有 3 个带有突变的样本也都具有野生型等位基因的 LOH。数据表明，等位基因丢失或突变导致的 PTEN 破坏可能导致宫颈癌的肿瘤发生。然而，在宫颈癌中，与一些其他人类原发性癌症（例如乳腺癌和甲状腺癌）不同，双等位基因结构 PTEN 缺陷似乎是癌发生所必需的。

子宫内膜癌

无论微卫星状态如何，PTEN 的体细胞遗传和表观遗传失活与高达 93% 的散发性子宫内膜癌有关，并且可能发生在最早的癌前病变中。子宫内膜癌是遗传性非息肉病性结肠癌综合征（HNPCC；参见 120435）患者中最常见的结肠外癌症，其特征是错配修复（MMR）基因的种系突变和组成肿瘤中的微卫星不稳定性。周等人（2002） 从 29 个 MLH1（见 120436） 或 MSH2（609309） 突变阳性 HNPCC 家族中获得 41 个子宫内膜癌，并对它们进行 PTEN 表达和突变分析。免疫组织化学分析显示，68%（41 例中的 28 例）HNPCC 相关子宫内膜癌 PTEN 表达缺失或较弱。对 20 个异常 PTEN 表达肿瘤的突变分析显示，17 个（85%） 含有 18 个体细胞 PTEN 突变。所有突变均为移码，其中 10 个（56%）涉及外显子 7 或 8 中的 6（A） 束。作者认为，与结直肠癌的情况不同，PTEN 可能在 HNPCC 和散发性子宫内膜癌发生中发挥重要的致病作用。他们进一步得出结论，体细胞 PTEN 突变，尤其是移码，可能是 HNPCC 相关子宫内膜癌中严重 MMR 缺陷的结果。

子宫平滑肌肉瘤

乔治等人（2017） 报道了一名未经治疗的转移性子宫平滑肌肉瘤患者，在抗 PD1（PDCD1; 600244） 单药治疗中肿瘤完全缓解超过 2 年。通过免疫组织化学、RNA 测序和全外显子组测序分析，他们分析了原发肿瘤、唯一的耐药性转移瘤和种系组织，并鉴定了耐药肿瘤中双等位基因 PTEN 缺失和新抗原表达的变化。耐药肿瘤中 PD1 阳性细胞浸润显着减少。患者 T 细胞在体外对新抗原产生强烈反应。乔治等人（2017） 得出结论，PTEN 突变和新抗原表达减少是免疫检查点治疗耐药的潜在介质。

头颈部鳞状细胞癌

波奇等人（2002） 研究了 PTEN 在头颈鳞状细胞癌（HNSCC; 275355） 中的作用，与 p16 基因的突变和甲基化以及之前有关 9 号和 10 号染色体丢失的研究相关。他们筛选了 PTEN 和 p16 的改变在 52 个不同部位的 HNSCC 中，在 12 个（23%）肿瘤样本中发现了突变；在 7 种癌症（13%） 中发现了 PTEN 错义突变，其中 5 种（71%） 中检测到 10 号染色体缺失。

转移性癌症

罗宾逊等人（2017） 对 500 名患有不同谱系和活检部位的转移性实体瘤的成年患者进行了全外显子组和转录组测序。转移性癌症中最常见的体细胞改变基因包括 TP53（191170）、CDKN2A（600160）、PTEN、PIK3CA（171834） 和 RB1（614041）。12.2% 的病例存在假定的致病种系变异，其中 75% 与 DNA 修复缺陷有关。RNA 测序补充了 DNA 测序，以识别基因融合、通路激活和免疫分析。

多种癌症

德维沃等人（2000） 报告了对 103 名妇女的 PTEN 基因突变分析，这些妇女来自前瞻性护士健康研究队列的 32,826 名成员，这些成员在不同的解剖部位有超过 1 个原发性肿瘤。他们在其中 5 个病例中观察到 5 号外显子中存在 2 个新的种系杂合错义突变。在 115 名未诊断出癌症的对照中未观察到这两种突变。当转染到 PTEN 缺失的乳腺癌细胞系中时，与野生型 PTEN 相比，两种突变体都显示出部分肿瘤抑制活性。表型是细胞系特异性的，表明遗传背景影响突变体的生长抑制活性。

评论

Bonneau 和 Longy（2000） 报道称，在患有 2 种肿瘤诱发综合征的患者中报告了 110 种种系 PTEN 突变，具有重叠的临床特征：Cowden 病和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。在编码磷酸酶催化核心基序的外显子 5 中发现了突变热点，并且在 CpG 二核苷酸处发现了反复突变，表明脱氨诱导的突变。除了这些种系突变之外，他们还发现了 332 个 PTEN 体细胞点突变的报告，这些突变发生在原发性肿瘤或转移瘤中。这些尤其发生在子宫内膜癌和胶质母细胞瘤中。在大多数情况下，这些体细胞突变导致蛋白质失活，并且与种系突变一样，在 CpG 二核苷酸中发现了反复出现的体细胞突变。

Orloff 和 Eng（2008） 对 PTEN 突变及其各种表型效应进行了综述，强调了了解 PTEN 相关通路在癌症遗传学研究中的重要性。

▼ 基因型/表型相关性

马什等人（1999） 对 43 名 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征患者的组成型 DNA 样本进行了 PTEN 突变筛查，其中包括 16 名散发病例和 27 名家族病例，其中 11 名家族同时患有 Cowden 病和 BRRS。43 例 BRRS 病例中，有 26 例（60%） 发现了突变。BRRS 组内的基因型-表型分析表明了许多相关性，包括任何给定 CD、BRRS 或 BRRS/CD 重叠家族中 PTEN 突变与癌症或乳腺纤维腺瘤的关联（P = 0.014），特别是截短突变与特定家族中癌症和乳腺纤维腺瘤的存在相关（P = 0.024）。此外，BRRS 患者脂肪瘤的存在与 PTEN 突变的存在相关（P = 0.028）。与 Carethers 等人的报告相反（1998），Marsh 等人在 BRRS 散发病例中未发现 PTEN 突变或缺失（1999） 发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（P = 0.113）。BRRS 与先前研究的 37 个 CD 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在单独患有 CD 或同时患有 CD 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（P = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CD、BRRS 和 BRRS/CD 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CD 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视（1999） 发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（P = 0.113）。BRRS 与先前研究的 37 个 CD 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在单独患有 CD 或同时患有 CD 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（P = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CD、BRRS 和 BRRS/CD 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CD 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视（1999） 发现在散发性和家族性 BRRS 中鉴定种系 PTEN 突变的可能性相同（P = 0.113）。BRRS 与先前研究的 37 个 CD 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在单独患有 CD 或同时患有 CD 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（P = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CD、BRRS 和 BRRS/CD 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CD 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视。BRRS 与先前研究的 37 个 CD 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在单独患有 CD 或同时患有 CD 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（P = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CD、BRRS 和 BRRS/CD 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CD 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视。BRRS 与先前研究的 37 个 CD 家族组之间的比较表明，与单独的 BRRS 相比，在单独患有 CD 或同时患有 CD 和 BRRS 的家族中发现种系 PTEN 突变的可能性更高（P = 0.002）。在 PTEN 突变阳性的 CD、BRRS 和 BRRS/CD 重叠家族中，突变谱似乎相似。因此，PTEN 突变阳性 CD 和 BRRS 可能是单一综合征的不同表现，因此，在癌症监测方面，两者应受到同等重视。

周等人（2003） 指出 PTEN 种系基因内突变与 80% 的 CS 患者和 60% 的 BRRS 患者相关；在没有 PCR 可检测到的 PTEN 突变的典型病例中，潜在的遗传原因尚未确定。他们假设 PTEN 启动子中的总体基因缺失和突变可能是患有这两种疾病的明显突变阴性患者的一个子集。他们对 122 名明显突变阴性的患者（其中 95 名患有经典 CS，27 名患有 BRRS）使用实时多重 PCR 技术，在 27 名患有 BRRS 或 BBRS/CS 重叠的患者中鉴定出 3 名（11%）患有种系半合子 PTEN 缺失；精细定位表明，1 个缺失涵盖整个基因（601728.0035），1 个缺失包含外显子 1，1 个缺失包含外显子 1-5。PTEN 启动子分析显示 9 例（7.4%） 存在杂合种系突变。所有 9 名患者均患有经典 CS，几乎占所研究的所有 CS 患者的 10%。八人患有乳腺癌和/或良性乳腺肿瘤，但除此之外，受累器官少于 4 个。对 1 个缺失阳性和 5 个启动子突变阳性样本进行的 PTEN 蛋白分析显示，蛋白和免疫反应蛋白的多个条带分别减少了 50%。相反，对照样品仅显示预期的条带。此外，与对照相比，在 5 个启动子突变阳性样本中检测到磷酸化 AKT 水平升高，表明功能性 PTEN 不存在或显着减少。周等人。

Eng（2003） 回顾了许多与 PTEN 基因突变相关的综合征。已发现种系 PTEN 突变发生在 80% 的经典 CS、60% 的 BRRS、高达 20% 的变形杆菌综合征（176920） 以及大约 50% 的“变形杆菌样”综合征中。CS和BRRS的PTEN突变系列的汇总分析表明，65%的CS相关突变发生在编码磷酸酶结构域和启动子区域的前5个外显子，而60%的BRRS相关突变发生在3-prime 4外显子主要编码C2域。体细胞 PTEN 突变在散发性原发性肿瘤中发生频率分布广泛，其中在子宫内膜癌和多形性胶质母细胞瘤中频率最高。

为了调查所有 Lhermitte-Duclos 综合征（LDD；见 158350） 病例，即使没有 Cowden 综合征的特征，是否都是由种系 PTEN 突变引起，以及体细胞 PTEN 突变是否发生在散发性 LDD 中，Zhou 等人（2003）从 18 名未经选择的、不相关的患者中获得了石蜡包埋的 LDD 病变，并对 PTEN 进行了突变分析。18 个样本中全部 15 个（83%）被发现携带 PTEN 突变。所有携带突变的个体都是成年发病的患者，但 3 名未携带突变的个体在 1 岁、3 岁和 11 岁时被诊断出来。从 6 名成年发病病例中获得了种系 DNA，以及所有种系 PTEN 突变。在这 6 例患者中，2 例具有 Cowden 综合征特征，1 例不具有 Cowden 综合征特征，3 例未知 Cowden 综合征状态。免疫组织化学显示，75% 的 LDD 样本的 PTEN 表达完全或部分丧失，并伴有磷酸化 Akt 升高，特别是在发育不良的神经节细胞瘤细胞中。单独通过 LDD 确定的患者中种系 PTEN 突变的高频率和频谱证实了 LDD 是 Cowden 综合征的一个重要定义特征。患有 LDD 的个体，即使没有明显的 Cowden 特征，也应该像 Cowden 综合征一样接受咨询。

尽管在患有统称为“PTEN 错构瘤肿瘤综合征”（PHTS） 的疾病组的患者中，很大一部分已鉴定出种系 PTEN 突变，但仍有许多具有经典诊断特征的个体尚未鉴定出突变。为了解决这个问题，Pezzolesi 等人（2006） 采用基于单倍型的方法，研究了 PTEN 基因座的特定基因组区域与 PHTS 的关联。他们发现该基因座的特征是 33 kb、65 kb 和 43 kb 的 3 个不同的单倍型块。所有 3 个区块的单倍型分布比较在 PHTS 患者和对照组之间存在显着差异。“稀有”单倍型块和扩展单倍型所占的 PHTS 染色体比对照染色体多 2 至 3 倍。PTEN 突变阴性患者与跨越 PTEN 上游区域和该基因第一个内含子的单倍型块密切相关。此外，等位基因组合导致了该综合征的表型复杂性。总而言之，这些数据表明特定的单倍型和罕见的等位基因是这些样本人群中疾病病因的基础。构成低外显率、修饰基因座；并且，特别是对于尚未确定传统突变的 PHTS 患者，可能含有无法通过标准 PTEN 突变扫描方法检测到的致病性变异。这些数据表明，特定的单倍型和罕见的等位基因是这些样本人群中疾病病因的基础；构成低外显率、修饰基因座；并且，特别是对于尚未确定传统突变的 PHTS 患者，可能含有无法通过标准 PTEN 突变扫描方法检测到的致病性变异。这些数据表明，特定的单倍型和罕见的等位基因是这些样本人群中疾病病因的基础；构成低外显率、修饰基因座；并且，特别是对于尚未确定传统突变的 PHTS 患者，可能含有无法通过标准 PTEN 突变扫描方法检测到的致病性变异。

在讨论健康遗传学和修饰基因在调节疾病基因的外显性、优势、表达性和多效性方面的作用时，Nadeau 和 Topol（2006） 评论了一个值得注意的事实，即相同的 PTEN 种系突变可能导致不同的基因突变。综合征（例如，参见 601728.0002），表明修饰基因决定特定个人、家庭和人群中发生的特定癌症和发育异常。

具有种系 PTEN 启动子突变的 Cowden 综合征患者具有异常的 PTEN 蛋白表达和乳腺癌发病率增加（Zhou et al., 2003）。特蕾西等人（2007） 检查了 5 个 PTEN 启动子变体的下游效应，包括 -861G/T（601728.0034） 和 -764G/A（601728.0033），这些变体不在任何已知的顺式作用调控元件内。临床上，携带这些变异的患者已被诊断为乳腺癌、甲状腺癌和/或子宫内膜癌。特蕾西等人（2007） 发现与野生型相比，这些变体中与 PTEN 启动子（-893 至 -755）的蛋白质结合没有改变。然而，报告分析表明，与野生型构建体相比，其中 3 个变体（包括 -861G/T 和 -764G/A）的荧光素酶活性降低了约 50%。这些变体中的 PTEN mRNA 水平没有改变，而二级结构预测表明 3 个变体中存在不同的 PTEN 5-prime 非翻译区转录物折叠模式，表明蛋白质翻译受到抑制。PTEN 蛋白分析证实了这一点。这些数据表明，引起大量 mRNA 二级结构改变的变异会导致蛋白质翻译的抑制和 PTEN 蛋白质表达的减少。这些数据强调了 PTEN 启动子核苷酸变异的重要性及其通过新的调控机制导致考登综合征进展的能力。重要的是，这些患者乳腺癌、甲状腺和子宫内膜恶性肿瘤的患病率很高。而二级结构预测表明，3 个变体中存在不同的 PTEN 5-prime 非翻译区转录物折叠模式，表明蛋白质翻译受到抑制。PTEN 蛋白分析证实了这一点。这些数据表明，引起大量 mRNA 二级结构改变的变异会导致蛋白质翻译的抑制和 PTEN 蛋白质表达的减少。这些数据强调了 PTEN 启动子核苷酸变异的重要性及其通过新的调控机制导致考登综合征进展的能力。重要的是，这些患者乳腺癌、甲状腺和子宫内膜恶性肿瘤的患病率很高。而二级结构预测表明，3 个变体中存在不同的 PTEN 5-prime 非翻译区转录物折叠模式，表明蛋白质翻译受到抑制。PTEN 蛋白分析证实了这一点。这些数据表明，引起大量 mRNA 二级结构改变的变异会导致蛋白质翻译的抑制和 PTEN 蛋白质表达的减少。这些数据强调了 PTEN 启动子核苷酸变异的重要性及其通过新的调控机制导致考登综合征进展的能力。重要的是，这些患者乳腺癌、甲状腺和子宫内膜恶性肿瘤的患病率很高。这些数据表明，引起大量 mRNA 二级结构改变的变异会导致蛋白质翻译的抑制和 PTEN 蛋白质表达的减少。这些数据强调了 PTEN 启动子核苷酸变异的重要性及其通过新的调控机制导致考登综合征进展的能力。重要的是，这些患者乳腺癌、甲状腺和子宫内膜恶性肿瘤的患病率很高。这些数据表明，引起大量 mRNA 二级结构改变的变异会导致蛋白质翻译的抑制和 PTEN 蛋白质表达的减少。这些数据强调了 PTEN 启动子核苷酸变异的重要性及其通过新的调控机制导致考登综合征进展的能力。重要的是，这些患者乳腺癌、甲状腺和子宫内膜恶性肿瘤的患病率很高。

拉克兰等人（2007） 无法在来自 26 个家族的 42 名具有 PTEN 突变和 Cowden 综合征或 BRRS 临床特征的患者中找到基因型/表型相关性。PTEN 相关表型的最早特征是巨头畸形和错构瘤，具有粘膜皮肤特征，有时同一患者随着时间的推移会出现恶性肿瘤。

佩佐莱西等人（2008） 提出的证据表明 microRNA MIRN19A（609418） 和 MIRN21（611020） 可能在 Cowden 综合征及其相关表型中充当遗传修饰剂。MIRN19A 和 MIRN21 特异性靶向并下调 PTEN。在 28 名携带 3 种截短 PTEN 突变（R130X，601728.0007；R233X，601728.0002；或 R335X，601728.0021）中的 1 种的 PTEN 突变阳性患者中，作者发现，在患有 PTEN 突变的患者中，可变的 PTEN 蛋白水平与 MIRN19A 和 MIRN21 表达水平呈负相关。 R130X 和/或 R233X 突变。在具有 R335X 突变的患者中未观察到这种关联。MIR19A 和 MIRN21 在一系列 130 名 PTEN 突变阴性患者中也存在差异表达，这些患者具有不同的临床表型，并且全长 PTEN 蛋白表达降低。

谭等人（2011） 基于对 3,042 名满足宽松 Cowden 综合征临床标准的先证者的前瞻性研究，开发了用于选择 PTEN 突变检测患者的临床评分系统。对于成年人来说，半定量评分可以对 PTEN 状态的预测概率进行良好校准的估计。对于儿科个体，当存在以下情况之一时，巨头畸形（存在于 100% 的患者中）是 PTEN 检测的必要标准：自闭症或发育迟缓（存在于 82% 的患者中）；皮肤病学特征，包括脂肪瘤、外毛毛瘤、口腔乳头状瘤和阴茎雀斑（占 60%）；血管特征，例如动静脉畸形或血管瘤（占 29%）；或胃肠道息肉（占 14%）。谭等人（2011）指出，此外，

为了将变异特异性分子表型与 PTEN 变异个体的临床结果联系起来，Mighell 等人（2020） 将 2 个深度突变扫描（DMS） 数据集与克利夫兰诊所队列（一个大型、精心策划的 PTEN 变异携带者临床队列）结合起来，探讨单氨基酸变异对酶活性和稳态细胞丰度的影响。他们发现 DMS 数据部分解释了定量临床特征，包括头围和克利夫兰诊所（CC） 评分，这是疾病负担的半定量替代指标。作者构建了逻辑回归模型，该模型使用 DMS 和 CADD（组合注释依赖性缺失）评分来高精度地将临床 PTEN 变异与仅包含 gnomAD 对照的变异分开。梅格尔等人（2020） 确定了 DMS 定义的变异类别，其经典错构瘤相关特征的风险水平显着不同（OR 4.1-102.9）。与此形成鲜明对比的是，不同变体类别之间，患自闭症或发育迟缓的风险没有显着变化（OR 5.4-12.4）。作者得出的结论是，他们的研究结果强调了将 DMS 数据集与丰富的临床数据相结合的潜在影响，并提供了可能指导 PTEN 变异携带者个性化临床决策的见解。

▼ 动物模型

为了检查双特异性磷酸酶 PTEN 在个体发生和肿瘤抑制中的作用，Di Cristofano 等人（1998） 通过同源重组破坏小鼠 Pten。Pten 失活导致早期胚胎死亡。纯合缺陷的 ES（胚胎干）细胞形成异常的胚状体，并表现出分化为内胚层、外胚层和中胚层衍生物的能力改变。杂合基因敲除小鼠和源自杂合 ES 细胞的嵌合小鼠在前列腺、皮肤和结肠中表现出增生/发育异常的变化，这是考登病、莱尔米特-杜克洛病和班纳扬-佐纳纳综合征的特征。他们还自发地产生生殖细胞肿瘤、性腺基质肿瘤、甲状腺肿瘤和结肠肿瘤。此外，Pten 失活增强了 ES 细胞在裸鼠和同基因小鼠中产生肿瘤的能力，因为增加了贴壁依赖性生长和异常分化。这些结果支持了 PTEN 单倍体不足在已发现突变的 3 种疾病中起因果作用的观点，并证明 PTEN 是胚胎发育必需的肿瘤抑制因子。

斯坦博利克等人（1998） 发现 Pten 突变小鼠胚胎显示出增殖增加的区域。相比之下，Pten 缺陷的永生化小鼠胚胎成纤维细胞在响应多种凋亡刺激时表现出对细胞死亡的敏感性降低，同时伴随着细胞存活的关键调节因子蛋白激酶 B（PKB）/Akt 的活性和磷酸化的组成性升高。突变细胞中外源 Pten 的表达恢复了它们对激动剂诱导的细胞凋亡的敏感性以及 PKB/Akt 磷酸化的正常模式。此外，Pten 负向调节细胞内磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸的水平，并在体外将其去磷酸化。这些结果表明PTEN可能通过负向调节PI3K/PKB/Akt信号通路发挥其抑癌作用。

迪·克里斯托法诺等人（1999） 证明 Pten 杂合突变小鼠会发展出一种致命的多克隆自身免疫性疾病，其特征与在 Fas（134637） 缺陷突变体中观察到的特征相似。Pten +/- 小鼠中 Fas 介导的细胞凋亡受到损害，这些小鼠的 T 淋巴细胞表现出激活诱导的细胞死亡减少和激活后增殖增加。磷脂酰肌醇 3-激酶抑制剂可恢复 Pten +/- 小鼠的 Fas 反应性。迪·克里斯托法诺等人（1999） 得出结论，Pten 是 Fas 反应的重要介质和自身免疫的阻遏物，他们的结果表明 PI3 激酶/Akt 通路参与 Fas 介导的细胞凋亡。

在大多数晚期前列腺癌中均检测到 PTEN 基因失活和 p27（KIP1） 表达缺失（600778）。但缺乏编码 p27（Kip1） 的 Cdkn1b 的小鼠不会患上前列腺癌。PTEN 活性导致 p27（KIP1） 表达的诱导，这反过来又可以负调节细胞周期的转变。因此，p27（KIP1） 的失活可能在细胞周期的控制中对 PTEN 具有上位性。迪·克里斯托法诺等人（2001） 表明 1 个 Pten 等位基因和 1 个或两个 Cdkn1b 等位基因的同时失活加速了自发性肿瘤转化和各种组织学起源的肿瘤的发生。敲除 Pten 基因的杂合子小鼠和敲除 Cdkn1b 基因的纯合子小鼠中，细胞增殖增加，但细胞存活率增加。而且，这些杂合/纯合小鼠在出生后 3 个月内完全外显地患上前列腺癌。这些癌症概括了人类前列腺癌的自然史和病理特征。研究结果揭示了 Pten 和 p27（Kip1） 的联合肿瘤抑制活性通过控制细胞周期进程而具有至关重要的相关性。

在前列腺癌和其他人类恶性肿瘤中，在含有人 PTEN 基因的 10q23.3 区域观察到高 LOH 发生率，但已证实 PTEN 基因因突变或纯合缺失而双等位基因失活的发生率明显低于 LOH 发生率。夸比-阿多等人（2001）研究了小鼠前列腺模型的转基因腺癌​​，发现当这些小鼠与Pten+/-小鼠交配时，Pten基因的单倍体不足促进了前列腺癌的进展。这一观察结果可以解释在前列腺癌和许多其他人类恶性肿瘤中观察到的 10q23 处 LOH 和双等位基因 PTEN 失活率的不一致。

巴克曼等人（2001） 产生了小鼠同源物 Pten 的组织特异性缺失，以解决其在大脑功能中的作用。这种缺失的纯合子小鼠在 9 周时出现癫痫发作和共济失调，并在 29 周时死亡。组织学分析显示脑增大是小脑和齿状回原发性颗粒细胞发育不良的结果。Pten 突变细胞表现出细胞自主的体细胞大小增加和 Akt 磷酸化升高（164730）。这些数据代表了 Pten 和 Akt 在哺乳动物细胞大小调节中的作用的第一个证据，并为人类晶状体病（Lhermitte-Duclos 病）提供了动物模型。

权等人（2001） 同样通过选择性灭活特定小鼠神经元群中的 PTEN 来研究 PTEN 在大脑中的功能。Pten 的缺失导致进行性大头畸形和癫痫发作。缺乏 Pten 的神经元表达高水平的磷酸化 Akt，并且体细胞大小逐渐增加，但没有异常增殖的证据。小脑异常与人类 LDD 的组织病理学非常相似。结果表明，Pten 以细胞自主的方式调节体内神经元的大小。

格罗泽等人（2001） 使用条件基因打靶仅在胚胎神经干细胞中突变小鼠 Pten 基因。他们注意到由于细胞增殖增加、细胞死亡减少和细胞尺寸增大而导致大脑增大、异常。这些小鼠出生后不久就死亡，没有脑积水的迹象。对来自这些小鼠的神经元祖细胞（神经球）的分离聚集体的分析表明，它们的每个球体含有更多更大的细胞，并且细胞显示出更多的细胞分裂次数。格罗泽等人（2001） 得出结论，PTEN 缺陷导致神经干细胞增殖和自我更新增加，而不会严重干扰细胞命运的承诺。在一篇评论中，

Schwartzbauer 和 Robbins（2001） 使用高通量筛选发现，小鼠 Pten 在实验诱导的心脏肥大中被积极翻译，并且在 mRNA 表达不增加的情况下蛋白质水平增加。Pten 的过度表达导致新生大鼠原代心肌细胞凋亡，并通过磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸途径阻断生长因子信号传导。催化失活 Pten 突变体的表达导致心肌细胞肥大，蛋白质合成、细胞表面积和心房钠尿因子（108780） 表达增加。肥大还伴随着 Akt 活性的增加和培养物中细胞活力的提高。

克拉科夫等人（2002） 表明，小鼠心肌细胞特异性 Pten 失活导致心肌肥大，并且出人意料地导致心肌收缩力急剧下降。对 Pten/Pi3k-γ 双突变小鼠的分析表明，心脏肥大和收缩力缺陷可能在基因上不相关。研究发现 Pi3k-α（171834） 可介导细胞大小的改变，而 Pi3k-γ 则可作为心肌收缩力的负调节因子。从机制上讲，Pi3k-γ 抑制 cAMP 产生，并且可以通过阻断 cAMP 功能来恢复过度收缩性。这些数据表明 PTEN 在心肌细胞肥大和 G 蛋白偶联受体信号传导中具有重要的体内作用，并确定了 PTEN-PI3K-γ 途径在调节心肌收缩力中的功​​能。

Anzelon 等人通过选择性灭活小鼠 B 淋巴细胞中的 Pten 并进行免疫组织化学分析（2003） 检测到边缘区（MZ） B 和 B1 细胞的选择性扩增。Pten 缺陷的 B 细胞响应有丝分裂刺激而过度增殖，并且通过 B 淋巴细胞抗原受体激活的阈值较低。Pten 失活可挽救 Cd19（107265） -/- 小鼠的生发中心、MZ B 和 B1 细胞形成，其表现出 PI3K 激活减少。安泽隆等人（2003） 得出结论，细胞内磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸在调节外周 B 细胞亚群的分化中具有核心作用。

郭等人（2003） 发现气管内给予 PI3K 抑制剂或携带 PTEN cDNA 的腺病毒可减轻哮喘小鼠模型的支气管炎症和气道高反应性（600807）。Pi3k 活性在过敏原（卵清蛋白）攻击后增加，而 Pten 蛋白表达和活性在过敏原攻击后下降。对照小鼠中，免疫反应性 Pten 位于细支气管周围的上皮层，但 Pten 染色在哮喘肺部消失。PI3K抑制剂或腺病毒PTEN给药降低了支气管肺泡灌洗液中的Il4（147780）、Il5（147850）和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（RNA酶3；131398）水平。郭等人（2003） 得出结论，PTEN 可能在哮喘的发病机制中发挥作用。

权等人（2003） 发现抑制 Mtor（FRAP1; 601231） 可以降低条件性 Pten 缺陷小鼠的癫痫发作频率和死亡率，阻止年轻小鼠 Pten 缺陷神经元体大小的增加，并逆转成年小鼠神经元体的增大。Mtor 抑制不会减少野生型成年神经元的大小。权等人（2003） 得出结论，MTOR 是 PTEN 缺陷下游神经元肥大所必需的，但它不是维持正常神经元胞体大小所必需的。他们提出，MTOR 抑制剂可能是治疗 PTEN 缺陷引起的脑部疾病的有用治疗剂，例如 Lhermitte-Duclos 病或多形性胶质母细胞瘤。

巴克曼等人（2004） 在 MMTV-LTR（小鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复序列）启动子活跃的小鼠组织中选择性地灭活 Pten，导致 Pten 缺失皮肤和前列腺过度增殖和肿瘤变化。这些表型发病较早并且完全渗透。Pten突变皮肤的异常包括轻度表皮增生，而这些小鼠的前列腺表现出高级前列腺上皮内瘤变，经常进展为局灶性浸润性癌症。这些数据表明 Pten 是皮肤和前列腺生长的重要生理调节剂。此外，Pten 突变雄性中前列腺上皮内瘤变的早期发病是该动物模型所独有的，并且表明 PTEN 突变与前列腺癌的发生有关。

堀江等人（2004） 培育出具有条件性肝细胞特异性 Pten 基因无效突变的小鼠。突变小鼠出现大量肝肿大和脂肪性肝炎，并伴有甘油三酯积聚，其表型与人类非酒精性脂肪性肝炎相似。在突变肝细胞中诱导了脂肪细胞特异性基因，并且还诱导了参与脂肪生成和β-氧化的基因。几乎一半的突变小鼠在 44 周龄时出现肝细胞腺瘤；到74至78周龄时，突变小鼠的肝脏100%出现腺瘤，66%患有肝细胞癌。突变小鼠还表现出胰岛素过敏。堀江等人（2004） 得出结论，PTEN 是肝脏脂肪生成、葡萄糖代谢、肝细胞稳态和肿瘤发生的重要调节因子。

Dinulescu 等人通过将表达 Cre 重组酶的重组腺病毒载体递送至包围卵巢的法氏囊腔（2005） 在卵巢表面上皮内表达致癌的 Kras（190070） 等位基因，并观察到良性上皮病变，具有典型的子宫内膜样腺体形态，但未进展为卵巢癌（167000）；15 只小鼠中有 7 只（47%） 也出现了腹膜子宫内膜异位症（131200）。当 Kras 突变与 Pten 的条件性缺失相结合时，所有小鼠均出现侵袭性子宫内膜样卵巢腺癌。迪努列斯库等人（2005） 指出，这是第一个子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜样腺癌的小鼠模型。

滨田等人（2005） 生成了具有内皮细胞特异性 Pten 缺失的小鼠。突变胚胎在胚胎第11.5天之前因出血和心力衰竭而死亡。该表型是由周细胞和血管平滑肌细胞向血管的募集受损以及心肌细胞向心内膜的募集受损引起的。他们表明，增强的血管生成依赖于 PI3K 亚基 p110-γ（PIK3CG；601232）和 p85-α（PIK3R1；171833），但心血管形态发生的缺陷更多地依赖于 p110-γ，而不是 p85-α。滨田等人（2005） 得出结论，PI3Ks 和 PTEN 的相互作用对于调节心血管形态发生和产后新生血管形成（包括肿瘤血管生成）至关重要。

陈等人（2006） 证明 Akt1 缺陷会减弱 Pten +/- 小鼠的肿瘤发展。

权等人（2006） 发现，大脑皮层和海马分化神经元中 Pten 基因有针对性失活的小鼠表现出异常的社交互动和对感觉刺激的过度反应。小鼠还表现出巨头畸形和神经元肥大，包括肥大和异位树突以及突触增加的轴突束。研究结果表明，小鼠的 Pten 缺陷可能导致巨头畸形和类似自闭症的行为。

肠息肉病是一种癌前肿瘤，主要是由于含有肠干细胞（ISC）的隐窝数量异常增加所致。在小鼠中，肿瘤抑制因子 Pten 的广泛缺失会产生具有上皮和间质受累的错构瘤性肠息肉。使用这个模型，He 等人（2007）建立了干细胞与息肉和肿瘤形成之间的关系。PTEN 有助于控制 ISC 的增殖率和数量，PTEN 的丢失会导致 ISC 过量。在 Pten 缺陷小鼠中，过量的 ISC 会引发隐窝从头形成和隐窝分裂，重现胎儿和新生儿肠道中的隐窝生成。PTEN-AKT（164730） 通路可能通过帮助控制 Wnt 通路效应子 β-连环蛋白（CTNNB1；116806） 的核定位来控制干细胞活化。AKT 在 ser552 位点磷酸化 β-连环蛋白，从而在 ISC 中形成核定位形式。观察结果表明，肠息肉病是由 PTEN 缺陷的 ISC 引发的，这些 ISC 在 Akt 激活和 β-连环蛋白的核定位驱动下经历过度增殖。

刘等人（2007） 表明，患有成骨细胞特异性 Pten 缺陷的小鼠体型正常，但在一生中骨矿物质密度显着且逐渐增加。在体外，缺乏 Pten 的成骨细胞比对照分化得更快，并且表现出与磷酸化 Akt 水平增加和 Akt 信号传导激活相关的细胞凋亡大大减少。

为了评估小鼠模型在癌症基因发现中的有用性以及癌症相关拷贝数畸变的跨物种重叠程度，Maser 等人（2007） 改造了染色体不稳定的易患淋巴瘤的小鼠。除了靶向重测序之外，他们的比较肿瘤基因组研究还发现，FBXW7（606278） 和 PTEN 在小鼠淋巴瘤和人类 T 细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL） 中通常被删除。小鼠癌症获得了广泛的反复扩增和缺失，其目标位点不仅与人类 T-ALL 相同，而且与多种人类造血、间质和上皮肿瘤相同。这些结果表明，小鼠和人类肿瘤在其恶性进化中经历了由直系同源遗传事件驱动的共同生物学过程。马瑟等人。

雷迪等人（2008） 提供的遗传证据表明，在卵母细胞中缺乏 Pten 的小鼠中，整个原始卵泡池被激活。所有原始卵泡在成年早期都会耗尽，导致卵巢早衰。雷迪等人（2008） 得出结论，哺乳动物卵母细胞是卵泡激活编程的总部，卵母细胞 PTEN-PI3K 途径通过控制卵母细胞生长的起始来控制卵泡激活。

郭等人（2008） 表明小鼠造血干细胞中 Pten 缺失会导致骨髓增殖性疾病，进而导致急性 T 淋巴细胞白血病（T-ALL）。自我更新的白血病干细胞在 c-Kit（mid）CD3+Lin- 区室中富集，其中未磷酸化的 β-连环蛋白显着增加。β-catenin 基因的一个等位基因（CTNNB1; 116806） 的条件性消融显着降低了 Pten 缺失引起的 T-ALL 的发生率并延迟了发生，表明 β-catenin 通路的激活可能有助于 T-ALL 的形成或扩展。白血病干细胞群。此外，反复出现的染色体易位 t（14;15） 会导致 c-Kit（mid）CD3+Lin- 白血病干细胞和 CD3+ 白血病母细胞中 c-myc 癌基因异常过度表达，概括了人类 T- 的子集。全部。在此模型中未检测到 Notch1 信号传导发生改变，表明 Pten 失活和 c-myc 过度表达可能在功能上替代 Notch1 异常，导致 T-ALL 发展。郭等人（2008） 得出结论，遗传或分子改变共同促进白血病干细胞转化。

佩奇等人（2009） 表明，单倍体不足的 Pten +/- 小鼠具有大头颅，并且雌性（而非雄性）Pten +/- 小鼠的社交行为受到损害。这种表型在 Pten +/- Slc6a4（182138） +/- 双单倍体不足的小鼠中加剧。虽然女性这些基因型的大脑尺寸增加与社交能力下降相关，但在每种基因型中，大脑尺寸增加与社交能力增加相关，这表明表观遗传影响与影响表型的遗传因素相互作用。研究结果表明，在大脑发育过程中，两个自闭症谱系障碍候选基因之间存在相互作用。

Clipperton-Allen 和 Page（2014） 发现 Pten +/- 小鼠表现出广泛的大脑过度生长和社交行为缺陷。此外，Pten +/- 男性表现出与情绪或焦虑相关的重复行为和异常，而 Pten +/- 女性则表现出异常的昼夜节律活动和情绪学习。多巴胺能神经元中 Pten 的条件性缺失会导致异常的社交互动，类似于 Pten +/- 小鼠中发现的情况。Clipperton-Allen 和 Page（2015） 发现，除了重复行为增多之外，Pten +/- 雄性的攻击性也有所降低。陈等人（2015） 发现，β-连环蛋白（Ctnnb1 +/-） 的单倍体不足，而非 Mtor，减少了 Pten +/- 小鼠的皮质过度生长。

阿利蒙蒂等人（2010） 产生了 Pten 表达水平降低的转基因低等态（hy） 小鼠：Pten（+/+）、Pten（hy/+）、Pten（+/-） 和 Pten（hy/-）。减少小鼠 Pten 剂量会导致存活率降低，Pten（+/-） 小鼠的平均存活期为 12 个月，Pten（hy/-） 小鼠的平均存活期约为 8.5 个月。与野生型相比，Pten（hy/+） 的存活率也降低。与 Pten（+/-） 突变体类似，Pten（hy/+） 小鼠患有自身免疫性疾病，伴有淋巴结肿大和脾肿大，尽管 Pten（hy/+） 小鼠的发病延迟。Pten（hy/+） 的表达量为 Pten 正常水平的 80%，与野生型相比，其对肿瘤发展的敏感性增加，其中乳腺肿瘤的外显率最高。然而，肿瘤发生并不像 Pten（+/-） 小鼠那样高。肿瘤大小和增殖随着 Pten 剂量的减少而增加。从 Pten（hy/+） 小鼠分析的所有乳腺肿瘤均保留了 2 个完整的 Pten 拷贝，并维持 Pten 水平高于杂合水平，表明蛋白质表达。细胞研究表明，Pten 的细微下调改变了乳腺组织的稳态生物学以及参与癌细胞增殖的基因的表达谱，例如细胞周期蛋白 B2（CCNB2; 602755）、细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 和 Bub1（ 602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。从 Pten（hy/+） 小鼠分析的所有乳腺肿瘤均保留了 2 个完整的 Pten 拷贝，并维持 Pten 水平高于杂合水平，表明蛋白质表达。细胞研究表明，Pten 的细微下调改变了乳腺组织的稳态生物学以及参与癌细胞增殖的基因的表达谱，例如细胞周期蛋白 B2（CCNB2; 602755）、细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 和 Bub1（ 602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。从 Pten（hy/+） 小鼠分析的所有乳腺肿瘤均保留了 2 个完整的 Pten 拷贝，并维持 Pten 水平高于杂合水平，表明蛋白质表达。细胞研究表明，Pten 的细微下调改变了乳腺组织的稳态生物学以及参与癌细胞增殖的基因的表达谱，例如细胞周期蛋白 B2（CCNB2; 602755）、细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 和 Bub1（ 602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。指示蛋白质表达。细胞研究表明，Pten 的细微下调改变了乳腺组织的稳态生物学以及参与癌细胞增殖的基因的表达谱，例如细胞周期蛋白 B2（CCNB2; 602755）、细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 和 Bub1（ 602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。指示蛋白质表达。细胞研究表明，Pten 的细微下调改变了乳腺组织的稳态生物学以及参与癌细胞增殖的基因的表达谱，例如细胞周期蛋白 B2（CCNB2; 602755）、细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461） 和 Bub1（ 602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）和 Bub1（602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）和 Bub1（602452）。一部分人类乳腺癌组织表现出类似的变化，PTEN 表达降低。阿利蒙蒂等人（2010）提出了一种肿瘤发生的连续工作模型，其中一些肿瘤抑制基因剂量的微妙减少可能会导致以组织特异性方式发生癌症。

科特等人（2010） 表明，在雪旺细胞中，哺乳动物椎间盘大同源物 1（DLG1; 601014） 与 Pten 相互作用，抑制髓鞘形成的轴突刺激。这种机制限制了髓鞘厚度并防止小鼠坐骨神经髓鞘过度形成。去除这种制动会导致髓鞘外折叠和脱髓鞘，这是一些周围神经病的特征。事实上，Dlg1 制动器在腓骨肌萎缩症小鼠模型（CMT4B1；601382） 中不再发挥作用。科特等人（2010） 的结论是，髓鞘形成的负调节似乎对于神经传导速度的优化和髓磷脂的维持至关重要。

哈林顿等人（2010） 发现少突胶质细胞中 Pten 条件性失活的小鼠在发育过程中表现出胼胝体和脊髓髓鞘过度形成和髓鞘厚度增加。老年小鼠表现出与共济失调等神经系统特征相关的进行性轴突髓鞘异常。然而，与对照小鼠相比，条件性 Pten 敲除小鼠的白质损伤后髓鞘形成没有改善。研究结果表明，Pten 具有调节髓磷脂厚度和保护少突胶质细胞轴突完整性的功能，但在髓磷脂修复过程中似乎是可有可无的。

▼ 等位基因变异体（45 个选定示例）：

.0001 COWDEN 综合征 1
PTEN、GLY129GLU
在一个家庭中，有 2 名男性患有 Cowden 病（CWS1；158350），表现为皮肤黑色素瘤和毛根鞘瘤、乳房腺癌和胶质母细胞瘤，Liaw等人（1997） 发现 PTEN 基因在核苷酸 386 处发生转变，将密码子 129 从 GGA（gly） 更改为 GAA（glu）。在第二个家庭中，有 2 名男性患有考登病，表现为甲状腺毛刺瘤和滤泡性腺瘤，Liaw 等人（1997）观察到相同的突变。

拉马斯瓦米等人（1999） 表明，PTEN 蛋白在 PTEN 缺失细胞中重建时会诱导 G1 阻滞。与考登病相关的 G129E PTEN 突变体被发现具有蛋白磷酸酶活性，但在体外对肌醇 1,3,4,5-四磷酸去磷酸化方面存在缺陷，并且未能将细胞阻滞在 G1 期。这些数据表明 PTEN 诱导的细胞周期阻断与其在体内使磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸去磷酸化的能力之间存在联系。缺乏 PTEN 的肿瘤细胞含有高水平的活化 AKT1（164730），表明 PTEN 对于适当调节磷脂酰肌醇 3-激酶/AKT1 通路是必需的。

.0002 COWDEN 综合症 1
大头畸形/自闭症综合症，包括
PTEN、ARG233TER
Cowden 综合症 1

在一个家庭（C 家庭）中，有 3 名女性患有考登病（CWS1；158350），表现为毛根瘤、多结节性甲状腺肿和大头畸形，Liaw 等人（1997） 观察到 PTEN 基因中核苷酸 697 的转变，将密码子 233 从 CGA（arg） 更改为 TGA（stop）（R233X）。

Gorlin 等人报道，在一个家庭中，成员被诊断出患有 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（1992），马什等人（1997） 发现了与 Liaw 等人在一个家族中发现的相同的 R233X 突变（1997）。相同的突变发生在 2 个不相关的家族中，出现在 2 个不同的 10q22-q23 单倍型上，反对共同祖先或创始人效应。Cowden 病家族和 Gorlin 等人报告的家族中唯一共同的临床特征（1992）用R233X进行了大头畸形和甲状腺疾病。

巨头畸形/自闭症综合症

Tsujita 等人在一名患有大头畸形、智力低下和原发性免疫缺陷的 3 岁日本男孩（P1） 中（605309）（2016） 鉴定了 PTEN 基因中的从头杂合 c.697C-T 转变，导致 R233X 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者外周血细胞显示 PTEN mRNA 水平降低，激活的 T 细胞显示 PTEN 蛋白水平降低（约为对照的 11%）。与对照组相比，患者 T 细胞和 B 细胞显示 AKT（164730）/mTOR（601231）/S6（参见 608938）通路异常激活。研究结果与 PTEN 功能丧失一致。

.0003 LHERMITTE-DUCLOS 病
PTEN，GLU157TER
在一个家庭（D 家庭）中，2 名男性和 2 名女性患有 Cowden 综合征并伴有 Lhermitte-Duclos 病（LDD；参见 158350），表现为毛根鞘瘤、乳房纤维腺瘤/错构瘤、巨头畸形、和小脑性共济失调，Liaw 等人（1997） 在 PTEN 基因中发现了核苷酸 697 处的颠换，将密码子 157 从 GAA（glu） 转换为 TAA（stop）。

.0004 COWDEN 综合征 1
PTEN，SER170ARG
在被诊断为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征的 Cowden 综合征家庭受影响成员（CWS1；158350） 中，Marsh 等人（1997） 发现了 PTEN 基因外显子 6 的突变，导致 Ser170 到 arg（S170R） 的取代。受影响的家庭成员表现出巨大头畸形和有斑点的阴茎，并伴有软组织肿瘤（脂肪瘤、血管瘤和平滑肌瘤）。

.0005 COWDEN 综合征 1
PTEN，HIS123ARG
对于 Cowden 综合征（CWS1；158350） 患者，Nelen 等人（1997） 鉴定了 PTEN 基因中的 3 个不同突变，这些突变发生在蛋白质酪氨酸磷酸酶和双特异性磷酸酶的活性位点序列基序 HCxxGxxRS/T 特征中。其中两个突变是错义突变，his123-to-arg 和 cys124-to-arg（601728.0006），1 个是无义突变，arg130-to-ter（601728.0007），发生了两次。预计这三种因素都会导致磷酸酶活性完全或严重丧失。

.0006 COWDEN 综合征 1
PTEN，CYS124ARG
对于 Cowden 综合征（CWS1；158350） 患者，Nelen 等人（1997） 鉴定了 PTEN 基因中的 3 个不同突变，这些突变发生在蛋白质酪氨酸磷酸酶和双特异性磷酸酶的活性位点序列基序 HCxxGxxRS/T 特征中。其中两个突变是错义突变，cys124-to-arg 和 his123-to-arg（601728.0005），1 个是无义突变，arg130-to-ter（601728.0007），发生了两次。预计这三种因素都会导致磷酸酶活性完全或严重丧失。

.0007 COWDEN 综合症 1
大头畸形/自闭症综合症，包括
PTEN、ARG130TER
Cowden 综合症 1

在考登病（CWS1; 158350） 的一项研究中，Nelen 等人（1997） 在 PTEN 基因中发现了 2 次孤立的 arg130-to-ter（R130X） 突变。该突变涉及 CpG 二核苷酸。

佐里等人（1998） 描述了一个家庭，其中一位母亲患有考登病，而她的儿子被诊断出患有 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。两者都是 R130X 突变杂合子。儿子11岁时就因严重发育迟缓和自闭症行为而就诊。在儿童早期，直肠出血导致一些直肠息肉被切除；病理显示良性假息肉，发炎的粘液样基质中有毛细血管扩张的血管。11 岁时，他的语言智商和表现智商为 40。18岁时，他患上了甲状腺肿，接受了左半甲状腺切除术，右侧甲状腺也切除了肿瘤。左叶包含岛状（滤泡性）癌，而右叶显示结节性增生，并伴有乳头状微小癌灶。11岁时，儿子的阴茎腺和阴茎体上有多处色素斑。他缺少第二个脚趾。Zori 等人报告的患者母亲（1998）的头很大（59.5厘米），舌头和口腔粘膜上有多个小丘疹。她患有整个胃肠道息肉病。乳房X光检查显示双侧纤维腺组织，每个乳房都有单个界限清楚的良性结节，轻度不典型增生。

巨头畸形/自闭症综合症

Herman 等人在一名患有巨头畸形/自闭症综合征（605309） 的 4 岁男孩中（2007） 鉴定出杂合的 R130X 取代。该取代发生在蛋白质核心磷酸酶结构域内的 PTEN 基因的外显子 5 中。这个孩子从他未受影响的父亲那里遗传了这种突变。赫尔曼等人（2007） 指出，男孩可能会出现其他 PTEN 相关综合征的进一步临床表现，并强调家人已被告知男孩和携带突变的父亲患肿瘤风险可能增加。

.0008 子宫内膜癌
PTEN，IVS4DS，GA，+1
在子宫内膜癌中观察到 10q23-q26 杂合性丢失率很高（Peiffer 等人，1995；Nagase 等人，1996；Safara 等人，1997；Peiffer-Schneider 等人，1998）。孔等人（1997） 在 2、9 和 10 号染色体上的基因座上观察到 38 个子宫内膜癌 DNA 中存在 LOH。在 23 个有信息的子宫内膜癌样本中，他们在 11 个子宫内膜癌样本中发现了 LOH（48%）。然后对 38 种癌症中 PTEN 基因的所有外显子和内含子-外显子边界进行 PCR-SSCP 分析或直接 DNA 测序。尽管在结直肠癌和胰腺肿瘤中未发现 PTEN 突变，但在 38 例子宫内膜癌中的 21 例（55%）中发现了突变。在 5 个无 LOH 的子宫内膜肿瘤中，每一个都观察到 2 个突变。鉴定出多种突变，包括移码、剪接位点突变和点突变。两个肿瘤在内含子 4 的第一个碱基处具有相同的碱基替换（G 到 A 转换）。突变更常见于具有微卫星不稳定性（MI+） 的肿瘤，这意味着 PTEN 可能构成微卫星不稳定性的靶点。此外，Kong 等人（1997）表明MI+表型可能使这些肿瘤易于发生简单的碱基取代突变，以及微卫星不稳定性典型的移码突变。

.0009 考登综合症 1
PTEN、IVS6DS、TG、+2
奥尔施旺等人（1998） 通过对被认为患有幼年性结肠息肉病的患者的白细胞基因组 DNA 进行异源双链分析，筛选了 PTEN 的所有 9 个外显子。在 1 名患者中，在外显子 6 共有剪接供体位点的第二个位置发现了 T-G 颠换。预计这种变化将导致加工后的 mRNA 中至少外显子 6 的跳跃，从而导致从密码子 164 开始的翻译阅读框发生偏移，并在位置 172 处产生终止密码子。该患者是一名 14 岁的患者。接受结肠镜检查发现幼年性息肉病的老年男性。他之前没有与考登病或班纳扬-佐纳纳综合征相关的个人史或家族史。Eng 和 Peacocke（1998） 认为该患者可能患有 Cowden 综合征（CWS1; 158350），但由于 15 岁以下外显率降低，该综合征尚未“自我宣告”。Waite 和 Eng（2002） 重申了 Eng 和 Peacocke（1998） 的结论，即 Olschwang 等人研究的个体（1998）（另见 601728.0010 和 601728.0011） 患有 Cowden 综合征或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征，并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断不正确，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。Waite 和 Eng（2002） 重申了 Eng 和 Peacocke（1998） 的结论，即 Olschwang 等人研究的个体（1998）（另见 601728.0010 和 601728.0011） 患有 Cowden 综合征或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征，并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断不正确，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。Waite 和 Eng（2002） 重申了 Eng 和 Peacocke（1998） 的结论，即 Olschwang 等人研究的个体（1998）（另见 601728.0010 和 601728.0011） 患有 Cowden 综合征或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征，并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断不正确，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断是不正确的，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断是不正确的，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。

.0010 考登综合症 1
PTEN，1-BP DEL，696A
Olschwang 等人在一名被认为患有幼年性息肉病的患者中（1998） 在核苷酸 696 处发现了一个 1-bp 缺失（A），导致外显子 7 发生移码，并在位置 255 处产生终止密码子。该患者出现严重贫血和低蛋白血症时已 74 岁。胃镜和结肠镜检查显示整个消化道息肉，经组织学分类为幼年型，诊断为幼年性结肠息肉病。两年前，这名患者患上了喉癌，只能通过放射疗法治疗。这被认为与大量吸烟和饮酒有关。该患者的缺失涉及脯氨酸 232。Eng 和 Peacocke（1998） 将此患者的特征解释为高度提示 Cowden 综合征（CWS1; 158350）。Waite 和 Eng（2002） 支持这一结论，并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断是不正确的，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。

.0011 考登综合症 1
PTEN，MET35ARG
Olschwang 等人在一名被认为患有幼年性息肉病的患者中（1998） 鉴定了外显子 2 中的 T 至 G 颠换，预计将用精氨酸取代密码子 35 处的蛋氨酸。PTEN 蛋白表现出极高的系统发育保守性，人类蛋白与狗的蛋白相同，但与小鼠的蛋白不同由密码子 398 处的单个氨基酸变化引起。密码子 35 出现在 PTEN 区域，与张力蛋白（600076） 和辅助素具有显着同源性。综合起来，这些观察结果表明该患者的 DNA 变异是有害的。该患者在有 3 年间歇性直肠出血病史后，于 7 岁时接受了胃镜检查和结肠镜检查。在整个胃、十二指肠和结肠中都发现了幼年息肉。10岁时，临床评估未发现任何可能与考登病相关的消化系统外表现。父母双方都接受了结肠镜检查，显示消化道正常。父母和患者8个高度多态性微卫星位点的基因型证实了孟德尔遗传。对父母双方 DNA 扩增的外显子 2 进行测序，仅发现蛋氨酸的密码子 35，表明精氨酸的密码子 35 是一个新突变。Eng 和 Peacocke（1998） 指出，Cowden 综合征（CWS1; 158350） 的外显率远低于 15 岁以下的 10%（Nelen et al., 1996）；因此，根据诊断标准，患有 JPS 的儿童随着年龄的增长可能会出现考登综合征的其他特征。Waite 和 Eng（2002） 支持这一结论，并指出幼年肠息肉病不是所谓的 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断是不正确的，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。

.0012 COWDEN 综合征 1
PTEN，LEU70PRO
Marsh 等人（1998） 研究了 64 个具有 Cowden 综合征样表型的家庭，但不足以诊断 Cowden 综合征（CWS1; 158350）。他们在一名患有滤泡癌的男性中只发现了一种突变。该突变是 PTEN 基因密码子 209 处的 T 到 C 的转变，导致 leu70 到 pro 的取代，预计会影响剪接。

.0013 COWDEN 综合征 1
PTEN，1-BP DEL，1390C
在被诊断为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征的 Cowden 综合征家庭（CWS1；158350） 的 3 名受影响成员中，Longy 等人（1998） 在 PTEN 基因的外显子 6 中发现了 1 bp 缺失（1390delC），导致密码子 198 处的蛋白质发生移​​码和过早终止。该家族的一名成员具有更提示考登综合征的特征。

.0014 COWDEN 综合征 1
PTEN，TYR178TER
Longy 等人（1998） 报告了一个患有 Cowden 综合征（CWS1; 158350） 的受影响家庭成员的 PTEN 基因外显子 6 中核苷酸 1338 和 1339 的杂合模式 T/A，这些成员已被诊断为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。他们将这种突变解释为由于这些核苷酸的微小倒置，导致密码子 178（Y178X） 处产生终止信号。

.0015 COWDEN 综合征 1
PTEN，GLN214TER
在一名被诊断为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征的 Cowden 综合征-1（CWS1；158350） 患者中，Longy 等人（1998） 鉴定出 PTEN 基因外显子 7 中的杂合 144C-T 转变，导致 gln214-to-ter（Q214X） 取代。先证者的父母均没有该突变的证据，表明该突变是新生的。

.0016 COWDEN 综合征 1
PTEN，GLU256TER
在一名患有 Cowden 综合征（CWS1；158350） 的 2 岁儿童中，他被诊断为 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征，Longy 等人（1998） 鉴定出 PTEN 基因外显子 7 中的从头 1570G-T 颠换，导致 glu256-to-ter（E256X） 取代。该患者还患有轻度精神运动性迟滞。

.0017 COWDEN 综合征 1
PTEN，ARG130GLN
Kurose 等人（1999） 描述了一名 35 岁的日本男性 PTEN 基因密码子 130 的第二个核苷酸处的杂合性 G 到 A 的转变，预计会导致 arg130 到 gln（R130Q） 的取代。由于从食道到直肠的整个消化道存在大量错构瘤性息肉样病变，因此在临床上对假定的青少年息肉病综合征进行了随访。经过进一步检查，发现他的右手有一个小的甲状腺腺瘤和一些乳头状丘疹，以及一个肺部肿瘤，但在报告时尚未完全确定特征。Waite 和 Eng（2002） 将这名患者归类为考登病（CWS1; 158350） 病例，并提到患者的“典型皮肤特征”。

.0018 前列腺癌，体细胞
PTEN，5-BP DEL，NT761
Cairns 等（1997） 在 80 个前列腺肿瘤中的 23 个中发现 10q23 缺失（176807）。通过使用新的基因内标记进行测试，发现 6 例病例涉及 PTEN 基因的纯合缺失。对其余 17 个具有 10q LOH 的前列腺肿瘤中 PTEN 编码区和内含子/外显子边界的重复序列分析表明，4 个肿瘤具有体细胞突变。其中一个突变是 5 bp 缺失，涉及外显子 7 中的核苷酸 761-765，并导致移码。在 23 个 10q23 处具有 LOH 的肿瘤中，有 10 个（43%） 鉴定出第二个“命中”，从而确定 PTEN 作为散发性前列腺癌 10q 缺失的主要失活靶点。

.0019 前列腺癌，体细胞
PTEN，564T-A
在散发性前列腺癌中，Cairns 等人（1997） 在外显子 6 的核苷酸 564 处发现了 T 到 A 的颠换，预计会导致从 TAT（tyr） 到 TAA（stop） 的变化。

.0020 LHERMITTE-DUCLOS 病
PTEN，LEU112PRO
在患有严重 Lhermitte-Duclos 病（LDD；158350） 的患者中，Sutphen 等人（1999） 在 PTEN 基因的核苷酸 335 处发现了 T 到 C 的转变，导致 leu112 到 pro 的取代。该突变发生在外显子 5，该外显子被认为是 PTEN 种系突变的热点。

.0021 COWDEN 综合征 1
PROTEUS 样综合征，包括
PTEN、ARG335TER
在受影响的家庭成员中，其中 2 名女性具有 Cowden 综合征表型发现（CWS1; 158350），2 名男性具有 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征表型发现，Celebi 等等人（1999） 鉴定出 PTEN 基因中的杂合 1003C-T 转变，导致 arg335 到 ter（R335X） 的取代。在来自未受影响、无关受试者的 30 个等位基因中未发现该突变。

周等人（2000）报道了一名患有先天性偏侧肥大、表皮样痣、大头畸形、脂肪瘤、动静脉畸形和智力正常的男孩。由于其表型与变形杆菌综合征（176920） 相似，他被临床诊断为“类变形杆菌”综合征。分子分析在该患者的痣、脂肪瘤和动静脉畸形中发现了杂合种系 R335X 突变和体细胞 R130X（601728.0007） 突变。作者推测第二个打击，R130X，发生在胚胎发育的早期，甚​​至可能代表种系嵌合。因此，PTEN 可能与“变形杆菌样”综合征有关，并且对未来癌症的发展具有重要意义。5 名不相关的经典 Proteus 综合征患者没有明显的 PTEN 突变。科恩等人（2003） 对 Zhou 等人报道的患者的 Proteus 综合征诊断提出异议（2000）。科恩等人（2003） 指出，一些临床特征与经典的变形杆菌综合征不一致，并指出“类变形杆菌”综合征这一术语毫无帮助且令人困惑。

考克斯等人（2007）建议周等人报告的患者（2000） 由于第二个 PTEN 突变的体细胞嵌合性，考登综合征出现节段性恶化，他们建议将“SOLAMEN综合征”作为节段性过度生长、脂肪增多症、动静脉畸形和表皮痣的缩写。

.0022 COWDEN 综合征 1
PTEN，1-BP INS，A
在一名具有多种 Cowden 病（CWS1；158350） 表现（包括纤维上皮息肉和黑棘皮症）的患者中，Raizis 等人（2000） 在 PTEN 基因的外显子 1 位置 40 和 41 之间发现单个腺嘌呤插入。突变导致密码子 14 发生移码，随后蛋白质截短 29 个氨基酸。该突变导致 PTEN 基因（包括磷酸酶和 5 素张力蛋白结构域）完全破坏，据报道是迄今为止报道的 PTEN 基因中最多的 5 素突变。

.0023 COWDEN 综合征 1
PTEN，CYS124SER
Marsh 等人（1998） 描述了 Cowden 综合征（CWS1; 158350） 中 cys124 位点的种系突变和 gly129-to-glu（601728.0001） 突变。具有 cys124 突变的家族似乎有多器官受累，并且很少患有恶性乳腺疾病。

翁等人（2001） 指出 cys124-to-ser（C124S） 突变导致磷酸酶死亡蛋白，既不具有脂质也不具有蛋白磷酸酶活性。

.0024 恶性黑色素瘤，体细胞
PTEN，CYS211TER
Celebi 等（2000） 检查了 21 个转移性黑色素瘤样本，发现 PTEN 基因外显子 6 中核苷酸 633 处存在 C 至 A 颠换，导致 cys211 至 ter 突变。

.0025 恶性黑色素瘤，体细胞
PTEN，ASP19ASN
Celebi 等人（2000） 检查了 21 个转移性黑色素瘤样本，并在 PTEN 基因外显子 1 的核苷酸 55 处发现了 G 到 A 的转变，导致了 asp19 到 asn 的突变。

.0026 恶性黑色素瘤，体细胞
PTEN，VAL217ILE
Celebi 等（2000） 检查了 21 个转移性黑色素瘤样本，并鉴定出 PTEN 基因外显子 7 中核苷酸 649 处的 G 到 A 转变，导致 val217 到 ile 突变。

.0027 COWDEN 综合征 1
PTEN，1-BP DEL，802G
Fackenthal 等人（2001） 在一名患有 Cowden 综合征（CWS1; 158350） 的男性中发现了 PTEN cDNA 中的 1-bp 缺失，该男性在 41 岁时患上了乳腺癌。

.0028 COWDEN 综合征 1
PTEN、5-BP DEL、NT347
Fackenthal 等人（2001） 在一个患有 Cowden 综合征的家族中发现了 PTEN cDNA 中的 5 bp 缺失（CWS1; 158350）。该家族的一名男性成员在 43 岁时患上乳腺癌，并于 57 岁时去世。

.0029 神经胶质瘤易感性 2
脑膜瘤，包括
PTEN、ARG234GLN
斯塔尔等人（2002） 描述了一名 38 岁男性，他于 1981 年出现右臂局灶性癫痫发作和语言障碍。1985 年，他被发现患有脑膜瘤（607174），并被完全切除。1990 年查出左额叶低度恶性胶质瘤，并于 1993 年进行手术并随后进行放射治疗。该肿瘤被分类为间变性少突胶质细胞瘤（GLM2；613028）。到 1998 年，肿瘤再次生长，诊断再次为间变性少突胶质细胞瘤。在患者中，斯塔尔等人（2002） 在 PTEN 基因外显子 7 的核苷酸 701 处鉴定了杂合种系 G 到 A 的转变，导致 arg234 到 gln（R234Q） 取代，而肿瘤 DNA 中不损失杂合性。突变的 PTEN 蛋白不能诱导细胞凋亡，而是诱导细胞增殖增加，并导致组成型蛋白激酶 B（PKB 或 AKT1；164730）高度激活，而胰岛素刺激无法进一步增强这种激活。该患者没有表现出考登病（CD; 158350） 或通常与 PTEN 种系突变相关的其他遗传性疾病的任何临床症状。

.0030 重新分类 - 意义不明的变体
PTEN，HIS61ASP
该变体以前的标题为 VATER ASSOCIATION AND MACROCEPHALY AND VENTRICULOMEGALY，已被重新分类，因为其对表型的贡献尚未得到证实。

里尔登等人（2001） 在患有大头畸形和 VATER 关联特征的儿童的 PTEN 基因中发现了从头杂合的 his61-to-asp（H61D） 突变（见 276950）。

.0031 鳞状细胞癌，头颈，体细胞
PTEN，ALA121GLY
在一项针对 52 个头颈鳞状细胞癌肿瘤样本（HNSCC；275355） 的研究中，Poetsch 等人（2002） 在 1 例口咽癌和 1 例喉癌中发现 PTEN 基因外显子 5 中的 362C-A 转变，导致 ala121 到甘氨酸（A121G） 突变。

.0032 类变形虫综合征
COWDEN 综合征 1，包括
PTEN、1-BP DEL、507C
Smith 等人（2002） 在一名 16 个月大的男性中，鉴定出 PTEN 基因 507delC 外显子 6 中的从头 1-bp 缺失，导致外显子 6 下游 38 个核苷酸处出现过早终止密码子（TAA），其特征提示“变形杆菌样”综合征（见 158350），包括 Blaschko 线后的左侧表皮痣、胸部和腹部广泛的毛细血管静脉畸形、多发性脂肪母细胞瘤、右腿不成比例的过度生长以及进行性病程。史密斯等人（2002） 指出，尽管在皮肤病变的活检中未发现体细胞 PTEN 突变，但该患者有明显的嵌合证据。

科恩等人（2003）对史密斯等人的诊断提出异议（2002） 并指出，该患者的一些特征从未在变形杆菌综合征中观察到，例如脂肪母细胞瘤、空肠和结肠息肉样病变以及真正的血管瘤。科恩等人（2003）提出史密斯等人报告的患者（2002） 实际上患有 PTEN 错构瘤肿瘤综合征（CWS1; 158350）。

.0033 COWDEN 综合征 1
PTEN，-764A-G，启动子
Zhou 等人在 97 名没有 PCR 可检测 PTEN 突变的 Cowden 综合征（CWS1；158350） 患者中，有 9 名患者（2003） 在 PTEN 启动子区域内鉴定出 10 个杂合序列变异，在 186 名正常白人对照受试者（372 条染色体）中没有发现任何变异。10 个变异之一是 -764A-G 转变，出现在患有乳腺癌但没有甲状腺癌或子宫癌的患者身上。另请参见特雷西等人（2007）。

.0034 COWDEN 综合征 1
PTEN，-861G-T，启动子
Zhou 等人（2003） 在一名 Cowden 综合征（CWS1; 158350） 患者的 PTEN 基因启动子区域发现了 -861G-T 颠倒，该患者患有乳腺癌和甲状腺癌，但没有子宫癌，并且表现出多器官受累，定义为至少 5 个器官受到影响（Marsh 等，1998）。另请参见特雷西等人（2007）。

.0035 COWDEN 综合征 1
PTEN，DEL
在一名被诊断患有 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征且通过 PCR 未检测到 PTEN 突变的 Cowden 综合征（CWS1；158350） 患者中，Zhou 等人（2003） 鉴定出整个 PTEN 基因的缺失。

.0036 考登综合症 1
PTEN，1-BP DEL，179G
马尔凯塞等人（2003） 描述了一名患有多发性颗粒细胞瘤和 Cowden 综合征表型表现的患者（CWS1; 158350），他们在该患者的 PTEN 基因外显子 3 中发现了 1-bp 缺失（179delG），导致密码子 98 处出现终止序列在父母中未发现该突变，来自 2 个颗粒细胞瘤和患者外周血的 DNA 未显示杂合性丢失。这名38岁的白人男性患者是非近亲健康父母所生，直到16岁时视力模糊导致诊断为舞蹈性视网膜炎，他一直身体健康。21 岁时，他因微滤泡和小梁腺瘤接受了部分甲状腺切除术。22岁时，切除了左鼻甲窦的纤维性病变，以及左手的3个“囊性”病变，结果显示为颗粒细胞瘤。26 岁时，切除了鞍旁血管纤维瘤，该瘤被认为是导致海绵窦动静脉瘘的原因。28岁时左眼白内障摘除，34岁时右眼摘除白内障。29岁时发现弥漫性胃食管息肉病以及直肠和乙状结肠多发性息肉。结肠镜检查发现降结肠乙状结肠和直肠内有多发性增生性息肉（少于 100 个），其中 1 个为肠粘膜神经鞘瘤。横结肠中的大息肉在组织学上被解释为幼年性息肉。患者面部有多处丘疹性病变、头围增大（63 厘米）、左凸脊柱侧凸和阴茎雀斑。马尔凯塞等人。

.0037 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，HIS93ARG
在一名患有大头畸形和自闭症行为的 4 岁男孩（605309） 中，Butler 等人（2005） 鉴定了 PTEN 基因外显子 4 中的杂合 A 到 G 转变，导致 his93 到 arg（H93R） 取代。初步蛋白质分析预测蛋白质表面可及性会增加。父母均未携带该突变，并且通过微卫星基因分型排除了非亲子关系。

.0038 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，ASP252GLY
在一名患有大头畸形和广泛性发育障碍（605309） 的 3.5 岁男孩中，Butler 等人（2005） 鉴定了 PTEN 基因外显子 7 中的杂合 A 到 G 转变，导致 asp252 到 gly（D252G） 取代。初步蛋白质分析预测蛋白质表面可及性会增加。母亲没有突变，但父亲无法进行突变检测。

.0039 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，PHE241SER
对于一名患有大头畸形和自闭症行为的 2.5 岁男孩（605309），Butler 等人（2005） 鉴定了 PTEN 基因外显子 7 中的杂合 T 到 C 转换，导致 phe241 到 Ser（F241S） 取代。初步蛋白质分析预测蛋白质表面可及性会降低。该患者是被收养的，其龟头有雀斑，但没有其他皮肤色素或血管异常，并且没有已知的 Cowden 综合征（158350） 或 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（参见 158350） 家族史。父母无法进行突变测试。

.0040 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，1-BP INS，519T
对于一名患有大头畸形/自闭症综合征（605309） 的 27 个月大女孩，Herman 等人（2007） 在 PTEN 基因的外显子 6 中发现了一个从头杂合的 1-bp 插入（519insT），导致移码并在密码子 179 处提前终止。

.0041 考登综合症 1
PTEN，GLY132VAL
Tekin 等人发现，一名 4.5 岁土耳其男孩患有疣状表皮痣、巨头畸形、进行性脂肪增多症和肠息肉病，提示 Cowden 综合征（CWS1; 158350）（2006） 鉴定了 PTEN 基因种系 395G-T 颠换的杂合性，导致 gly132 到 val（G132V） 取代。父母双方均未发现该突变。脂肪瘤组织中显示 PTEN 区域染色体 10q23 标记杂合性丢失。作者指出，该患者的临床表现与一名 16 个月大男孩的临床表现相似，该男孩患有先天性左侧疣状表皮痣、多发性脂肪母细胞瘤和血管异常，Smith 等人发现该患者患有先天性左侧疣状表皮痣、多发性脂肪母细胞瘤和血管异常（2002） 发现了 PTEN 基因（601728.0032） 的缺失，但他们的患者不存在肢体过度生长和不对称的情况。

.0042 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，THR167ASN
对于一名被诊断患有自闭症的 8 岁非西班牙裔白人女性（605309），O'Roak 等人（2012） 鉴定了 PTEN 基因中的杂合从头 thr167 到 asn（T167N） 突变。该患者的语言智商非常低，为 57 分，非语言智商为 77 分，适应性得分为 79 分。有言语发育迟缓和发育过程中失语的病史。头围为 56 厘米（z 得分 = 2.8）。

.0043 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，THR131ILE
在一名 49 个月大的非西班牙裔白人男性中，被诊断患有自闭症（605309），O'Roak 等人（2012） 鉴定了 PTEN 基因中的杂合从头 thr131-to-ile（T131I） 突变。该患者的语言和非语言智商得分非常低，分别为 55 分和 50 分，适应性得分也很低，为 73 分。有言语迟缓和可能的非热性惊厥病史；脑电图正常。头围为 57.8 厘米（z 得分 = 4.7）。

.0044 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，1-BP INS，A
在一名被诊断患有自闭症的 9 岁非西班牙裔白人男性（605309） 中，O'Roak 等人（2012） 鉴定出 PTEN 基因中 1 个碱基对（A） 的杂合从头插入，导致移码和蛋白质提前终止（Cys136MetfsTer44）。该患者的语言智商（19）、非语言智商（33） 和适应性得分（57） 极低。发育过程中曾有言语迟缓和失语的历史；报告时患者无法言语。头围为 56 厘米（z 分数 = 2.0）。

.0045 大头畸形/自闭症综合征
PTEN，2-BP INS，41GA
在一名患有大头畸形、智力低下和原发性免疫缺陷（605309） 的 15 岁日本女孩（P2） 中，Tsujita 等人（2016） 在 PTEN 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 插入（c.41_42insGA），导致移码和提前终止（Arg15fsTer9）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。激活的患者 T 细胞显示 PTEN 蛋白水平降低（约为对照的 60%）。与对照组相比，患者 T 细胞和 B 细胞显示 AKT（164730）/mTOR（601231）/S6（参见 608938）通路异常激活。这些发现与淋巴细胞中 PTEN 功能的丧失和 PI3K 信号传导的增加一致。