腺苷琥珀酸合成酶1； ADSS1

腺苷琥珀酸合成酶样 1；ADSSL1

HGNC 批准的基因符号：ADSS1

细胞遗传学位置：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:104,724,229-104,747,325（来自 NCBI）

▼ 描述

ADSSL1 是腺苷琥珀酸合酶（EC 6.3.4.4）的肌肉同工酶，催化肌苷一磷酸（IMP）转化为腺苷一磷酸（AMP）的初始反应（Sun et al., 2005）。它是一种肌肉特异性酶，在骨骼肌中强烈表达（Park 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆与表达

孙等人（2005）描述了一种新型腺苷酸琥珀酸合成酶样蛋白的 EST，该蛋白通过大规模随机测序从人骨髓基质细胞（BMSC） cDNA 文库中分离出来。ADSSL1 cDNA 编码推导的 457 个氨基酸的蛋白质，计算分子量约为 50 kD，预计位于细胞内。ADSSL1 与小鼠 Adss1 具有 96% 的氨基酸同一性，与许多物种的其他腺苷酸琥珀酸合成酶具有高度相似性，并且包含特征性的富含甘氨酸的磷酸盐结合环和鸟嘌呤特异性结合区。RT-PCR 检测到所有造血细胞和实体瘤细胞系中 ADSSL1 的表达。对人体组织的 Northern 印迹分析在骨骼肌和心脏中检测到 2.0-kb 转录本和弱得多的 4.4-kb 转录本。孙等人。

▼ 基因功能

使用在大肠杆菌中纯化并表达的重组 ADSSL1，Sun 等人（2005）证明 ADSSL1 催化腺苷琥珀酸的形成。

▼ 基因结构

Sun 等人（2005）确定ADSSL1基因包含13个外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Sun 等人（2005）将 ADSSL1 基因定位到染色体 14q32.33。

▼ 分子遗传学

Park 等人在来自 2 个无关韩国家族的 4 名常染色体隐性远端肌病 5（MPD5; 617030）患者中进行了研究（2016）鉴定了 ADSSL1 基因中的复合杂合突变（D304N, 612498.0001; c.1048delA, 612498.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。单倍型分析表明这两种突变都有创始人效应。患者肌肉样本显示突变错义蛋白的表达减少，并且截短蛋白没有表达，这是由于突变蛋白的降解增加。对培养的小鼠肌肉细胞和斑马鱼的体外研究表明，突变导致功能丧失。

帕克等人（2017）报道了 4 名无关的韩国患者，其患有 MPD5 和 ADSSL1 基因复合杂合突变：D304N、c.1048delA 和 L407P（612498.0003）。这些突变是通过对涉及远端肌病的 16 个候选基因进行新一代测序发现的，并通过桑格测序证实。

Mroczek 等人在一名来自印度北部的女性和一名患有 MPD5 的土耳其男性中进行了研究（2020）分别鉴定了 ADSSL1 基因中的纯合突变：D304N 和 A300T（612498.0004）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

斋藤等人（2020）描述了来自 59 个日本 MPD5 家庭的 63 名患者的 ADSSL1 突变。该队列中描述了 7 种不同的突变，其中 D261N（612498.0005）和 c.919delA（612498.0006）分别占突变的 53.2% 和 40.5%。斋藤等人（2020）表明这些是创始人突变。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序或直接基因测序进行确认。

▼ 动物模型

公园等（2016）发现斑马鱼胚胎中 adssl1 直系同源物的吗啡啉敲低会导致肌肉损伤，其特征是异常双折射，这可能是由于纤维从肌腱连接处脱离所致。肌球蛋白重链抗体染色显示，肌纤维存在病变，肌纤维排列松散，间隙较多，纤维形态紊乱。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 MYOPATHY、DISTAL、5
ADSS1、ASP304ASN
Park 等人在来自 2 个无关韩国家庭的 4 名患有远端肌病 5（MPD5; 617030）的患者中（2016）鉴定了 ADSSL1 基因中的复合杂合突变：c.910G-A 转换（c.910G-A, NM_199165.2），导致在高度保守的残基处出现 asp304 到 asn（D304N）的替换。合酶结构域和 1 bp 缺失（c.1048delA；612498.0002），导致移码、提前终止（Ile350fs）和 GTP 结合位点丢失。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。这两种变体在 dbSNP（版本 142）和外显子组变体服务器数据库中的出现频率非常低，但在 500 个韩国对照中未发现。单倍型分析表明这两种突变都有创始人效应。患者肌肉样本显示突变错义蛋白的表达减少，并且截短蛋白没有表达，这是由于突变蛋白的降解增加。转染突变的培养小鼠肌肉细胞显示，两者均显着降低了腺苷酸琥珀酸的合成。这两种突变都无法挽救经 siRNA ADSSL1 敲低处理的肌肉细胞中细胞活力的降低或 adssl1 缺失斑马鱼的肌肉缺陷，这与功能丧失一致。这些发现表明 ADSSL1 对于肌肉细胞的活力至关重要。转染突变的培养小鼠肌肉细胞显示，两者均显着降低了腺苷酸琥珀酸的合成。这两种突变都无法挽救经 siRNA ADSSL1 敲低处理的肌肉细胞中细胞活力的降低或 adssl1 缺失斑马鱼的肌肉缺陷，这与功能丧失一致。这些发现表明 ADSSL1 对于肌肉细胞的活力至关重要。转染突变的培养小鼠肌肉细胞显示，两者均显着降低了腺苷酸琥珀酸的合成。这两种突变都无法挽救经 siRNA ADSSL1 敲低处理的肌肉细胞中细胞活力的降低或 adssl1 缺失斑马鱼的肌肉缺陷，这与功能丧失一致。这些发现表明 ADSSL1 对于肌肉细胞的活力至关重要。

Park 等人在 4 名无关的韩国 MPD5 患者中进行了研究（2017）鉴定了 ADSSL1 基因中的复合杂合突变。4 人均携带 D304N 突变；3 还携带 c.1048delA 突变（612498.0002），1 还携带 c.1220T-C 突变，导致蛋白质保守区域中 leu407 变为 pro（L497P）取代（612498.0003）。这些突变是通过对涉及远端肌病的 16 个候选基因进行新一代测序发现的，并通过桑格测序证实。c.910G-A 变体在 dbSNP 数据库中很少报道，在外显子组变体服务器数据库中的频率为 0.00008。在 576 名韩国对照者中未检测到 c.1220T-C 突变。

Mroczek 等人发现，一名来自印度北部、患有 MPD5 的 28 岁女性是近亲父母所生（2020）鉴定了 ADSSL1 基因中 D304N 突变的纯合性。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者未受影响的父母和2名未受影响的兄弟姐妹被确认为携带者。该突变在 gnomAD 数据库中的出现频率为 0.00003404，没有纯合子。

.0002 MYOPATHY, DISTAL, 5
ADSS1, 1-BP DEL, 1048A
讨论 ADSSL1 基因中的 1-bp 删除（c.1048delA, NM_199165.2），导致移码和过早终止（Ile350fs），即Park 等人在几名患有远端肌病 5（MPD5；617030）的韩国患者中发现了复合杂合状态（2016）和 Park 等人（2017），参见 612498.0001。

.0003 MYOPATHY, DISTAL, 5
ADSS1, LEU407PRO
为了讨论 ADSSL1 基因中的 c.1220T-C 转变（c.1220T-C, NM_199165.2），导致 leu407 到 pro（L407P）取代， Park 等人在一名患有远端肌病 5（MPD5；617030）的韩国患者中发现了复合杂合状态（2017），参见 612498.0001。

.0004 远端肌病，5
ADSS1，ALA300THR
一名 34 岁土耳其男子，近亲父母所生，患有远端肌病 5（MPD5; 617030），Mroczek 等人（2020）在 ADSSL1 基因中鉴定出纯合 c.898G-A 转换（c.898G-A，NM_199165.2），导致 ala300 到 thr（A300T）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。父母未能进行携带者检测，但两名未受影响的姐妹和两名未受影响的儿子被确认为携带者。该突变在 gnomAD 数据库中的出现频率为 0.00002058，没有纯合子。未进行功能研究。

.0005 远端肌病，5
ADSS1，ASP261ASN
Saito 等人在来自 59 个家庭的 63 名患有远端肌病 5（MPD5；617030）的日本患者中（2020）鉴定了 49 名个体在 ADSSL1 基因中具有以下复合杂合突变：c.781G-A 转换（c.781G-A，NM_152328），导致 asp261 到 asn（D261N）替换，以及 1 -bp 删除（c.919delA；612498.0006），导致移码和提前终止密码子（Ile307fs）。他们还鉴定出 6 名 D261N 纯合个体。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序或直接基因测序进行确认。D261N 变体存在于 gnomAD 数据库中，次要等位基因频率为 0.00003。对患者肌肉匀浆的蛋白质印迹分析显示没有 ADSSL1 蛋白表达。D261N 位于预计会呈现邻近残基以与底物 IMP 相互作用的区域。c.919delA 突变存在于 gnomAD 数据库中，次要等位基因频率为 0.00008。这些患者的肌肉匀浆的蛋白质印迹分析显示没有 ADSSL1 蛋白表达。

.0006 MYOPATHY, DISTAL, 5
ADSS1, 1-BP DEL, 919A
讨论 ADSSL1 基因中的 c.919delA 突变（c.919delA, NM_152328），导致移码和提前终止密码子（Ile307fs），即Saito 等人在 49 名患有远端肌病 5（MPD5；617030）的日本患者中发现了复合杂合状态（2020），参见 D261N（612498.0005）。斋藤等人（2020）确定了另外 2 名日本 MPD5 患者，他们是 c.919delA 突变和 ADSSL1 基因不同突变的复合杂合子。