毛细血管扩张，遗传性出血，1型

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是常染色体显性血管发育异常，导致皮肤，粘膜和内脏的毛细血管扩张酶和动静脉畸形。鼻出血和胃肠道出血是粘膜受累的常见并发症。内脏受累包括肺，肝和脑。遗传性出血性毛细血管扩张的最常见形式是9号染色体的长臂。

遗传性出血性毛细血管扩张的遗传异质性

另请参见HHT2（600376），由12q13染色体上的ALK1基因（ACVRL1; 601284）突变引起；HHT3（601101），对应到染色体5q31；HHT4（610655），对应到染色体7p14；和HHT5（615506）是由10q11染色体上的GDF2基因（605120）突变引起的。

还参见幼年性息肉病/ HHT综合症（175050），由在SMAD4基因（突变600993）。

1型遗传性出血性毛细血管扩张（HHT1）是由9q34号染色体上内皮糖蛋白（ENG; 131195）编码基因的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征

HHT具有很高的渗透性；在384例患者中，Plauchu等人（1989年）发现至少1种表现在97％，而Porteous等（1992年）在35个有98个受影响家庭的英国家庭中，发现40岁时完全外显。其中有62％的患者在16岁时受到了临床影响，其中90％的病例表现为外延性。Aassar等（1991年）发现，HHT鼻mean的平均发病年龄为12，其中90％的人在21岁之前出现。鼻粘膜的失血可能变得严重。毛细血管扩张酶也出现在舌头（可能难以控制出血）的粘膜表面，嘴唇，面部，结膜，耳朵和手指上。Plauchu等（1989） 指出面部受累者占33％，手或腕部病变占患者的41％

Porteous等（1992年）发现16％的患者出现明显的胃肠道出血，其中一半需要输血。上消化道受累的优势可能反映了对上消化道内窥镜检查的依赖。

通过血管造影方法，已经证实了各种类型的内脏血管增生（Halpern等，1968）。这些包括动脉瘤，包括离散动静脉瘘的动静脉通讯，血管扩张，静脉扩张和血管瘤的聚集体。肺动静脉畸形（PAVM）是发病的重要原因。有些足够大，会引起心力衰竭，导致红细胞增多症和杵状指。矛盾的栓子可能导致大脑和其他部位的梗塞或脓肿形成。花瓶等（1985年）报道了其系列中20％的PAVM。Plauchu等（1989年）发现年龄在1至78岁之间的PAVM占4.6％。在Porteous等人的研究中（1992）接受胸部X光检查的人中有13人（23％）有可见的PAVM；发生栓塞并发症4例，脑脓肿3例，中风1例。在一个17岁的年轻人中，有50％的循环量是通过单个PAVM。Reyes-Mujica等（1988年）描述了一名23个月大的女孩的HHT，该女孩死于大量肺出血。没有皮肤病变，但是在舌头，食道，肝脏，肾脏，中枢神经系统，卵巢，脾脏和淋巴结中发现了不同程度的血管异常。在死亡之前，孩子有15次咯血发作和2次鼻出血。相比之下，父母没有这种疾病的证据，但是有1名祖父在体育锻炼后从口中出血后死亡。Dines等（1974年）回顾了梅奥诊所发现的63例肺动静脉瘘；HHT被确认为38（60％）。

可能会发生肝硬化；Plauchu等（1989年）发现27位患者（8％）有肝脏受累；其中17例患有肝硬化，这是5例死亡的原因。Michaeli等（1968年）描述了一个47岁的妇女，患有HHT病和肝门腔分流术，其强度足以引起反复的脑病发作。肝脏没有疤痕。Nikolopoulos等（1988）提出了家族性肝炎参与HHT的趋势的问题。他们描述了两个兄弟，其肝内动静脉分流的大小足以引起高动力循环，从而导致肝硬化。母亲和3个母亲叔叔死于肝硬化并伴有食管静脉曲张破裂。前代成员也有高动力循环的历史。Selmaier等（1993年）描述了一个50岁的妇女，该妇女因肝钙化血管瘤病伴有大量分流而导致心力衰竭。Saxena等（1998）报道了一名43岁妇女因HHT和纤维多囊性肝病接受终末期肝病移植手术的案例。肝脏显示出广泛的动脉和静脉血管畸形，以及毛细血管扩张和纤维化。此外，还有胆囊扩张的导管，内含少量胆汁和大量的冯·梅延堡复合体。该病例提出了多囊性肝病（174050）与HHT 之间可能存在关系的问题（von Meyenburg复合体由多囊肝中的小胆管簇组成，与门区域分开。）

在肝脏中，HHT的血管异常与明显的纤维化和/或肝硬化有关。Weik和Greiner（1999）发现了4位女性和1位男性（51至63岁）的HHT肝表现，最初表现为肝功能的轻微紊乱。在3例患者中，发生了进行性肝功能不全。

Garcia-Tsao等（2000年）描述了19例HHT和有症状的肝脏受累患者的血液动力学，血管造影和影像学研究的临床发现和结果。14名女性和5名男性的年龄从34岁到74岁不等。除1之外的所有人都有高动力循环（心脏指数，每平方米身体表面积每分钟4.2至7.3升）。在8例患者中，临床发现与高输出心力衰竭的存在一致。6例患者出现门静脉高压症，如腹水或静脉曲张破裂出血。5例患者出现胆道疾病，例如碱性磷酸酶水平升高和胆管成像异常。其中一名患者在尝试肝移植失败后死亡。

Cooke（1986）描述了由于血凝块导致发作性血尿和肾绞痛的患者的肾动静脉畸形。

毛细血管扩张酶可能在膀胱中发生，尽管Plauchu等人（1989）在324例病例中仅发现2例有症状的患者。Kurnik和Heymann（1989）描述了一名51岁患有经典HHT疾病的人的3血管冠状动脉扩张症，没有动脉粥样硬化的证据。尽管其他血管（例如腹腔内血管）的扩张已广为人知，但以前没有描述过这种表现。在一项针对20例HHT患者的研究中，Brant等人（1989）在7眼中发现结膜毛细血管扩张酶，在2眼中发现视网膜血管畸形。眼内病变引起的视力丧失是一种罕见的并发症。结膜毛细血管扩张症患者有时会出现流血的眼泪，并且鼻孔充血时鼻出血会导致泪管中的血液回流，这也可能导致眼睛出血。

大多数神经系统疾病与栓子有关，但可能发生血管畸形。Guillen等（1991年）在一个墨西哥家庭中发现1个人，有15个受影响的成员，他们需要对脑部病变进行手术治疗，而Porteous等人发现了3个患者（1992）有症状性脑损伤。在后者的报告中，有46.3％没有中枢神经系统病理的患者描述了在没有头痛和恶心的情况下提示偏头痛先兆的视觉症状，而对照组为5.7％。斯蒂尔等（1993）研究了58例英国成人HHT基因携带者的偏头痛患病率，这些人没有已知的神经系统缺陷。家族性腺瘤性息肉病基因的40个携带者（FAP; 175100）用作对照。他们发现，有50％的HHT携带者满足偏头痛和先兆的诊断标准，是疾病对照组的4倍，是估计人群患病率的10倍。怀特分别观察到了这种症状，并指出接受PAVM球囊闭塞的患者头痛得到改善（怀特等，1988）。这增加了血管活性物质的可能性，这些物质通常会在到达中枢神经系统的肺血管床中被清除，尽管如果以此解释，则表明几乎一半的基因携带者都参与了肺部感染。另一个因素可能是隐匿性颅内AVM。携带PAVM的HHT患者中有6％至8％也有颅内病变（Roman等，1978）。

Fulbright等（1998）回顾了184例HHT患者的脑磁共振成像（MRI）。在17例经MRI检查发现脑血管畸形（CVM）的患者中进行了导管血管造影。他们在42位患者中发现了63个CVM。典型的动静脉畸形（n = 10）具有明显的血管网，血管内有血流空隙和邻近的扩大的脉管。服用对比剂后，明显的静脉畸形（n = 5）表现为通过正常脑实质进行的重要血管刺激。不确定的血管畸形（n = 48）具有一系列以异质信号强度，增强或含铁血黄素的可变组合为特征的外观。17名患者的血管造影显示47个CVM。46例是动静脉畸形（AVM），包括MRI未见的25个CVM和按MR标准包括21个CVM，8个AVM和13个不确定的血管畸形。血管造影术证实了MRI观察到的1个静脉畸形，但未能检测出MRI显示的3个不确定的病变。因此，MRI显示CVM患病率为23％（184个中的42个）。大多数CVM（63个中的48个）在MR图像上表现出非典型的血管畸形。血管造影相关性表明，MRI低估了CVM的患病率，尽管不确定的MRI表现，大多数不确定的CVM都是AVM。大多数CVM（63个中的48个）在MR图像上表现出非典型的血管畸形。血管造影相关性表明，MRI低估了CVM的患病率，尽管不确定的MRI表现，大多数不确定的CVM都是AVM。大多数CVM（63个中的48个）在MR图像上表现出非典型的血管畸形。血管造影的相关性表明，MRI低估了CVM的患病率，尽管不确定的MRI外观，不确定的CVM大多数还是AVM。

Kopel and Lage（1998）描述了一名37岁的HHT妇女，她的心包积液发生了大的心包积液。心包穿刺术产生大量的出血性心包积液。由于心脏压塞复发，该患者接受了部分手术性心包切除术。心包的组织学检查显示血管发育异常，有出血和炎症迹象。

Canzonieri等（2014年）检查了连续HHT患者的胃肠道，以评估与基因型相关的毛细血管扩张酶的分布，数量，大小和类型。分析了22例患者（13名男性；平均年龄59 +/- 9岁），其中7例为HHT1，13例为HHT2（600376），2例未定义。在86％的HHT1患者和77％的HHT2患者中发现了胃肠道毛细血管扩张酶。

评论

Guttmacher等（1995年）审查了HHT的各个方面。他们强调，重要的是要让受影响的人了解他们的诊断及其含义，并告知医疗保健提供者他们的病情。Guttmacher等（1995）宣布，可以从HHT Foundation International，Inc.获得有关患者和提供者的教育材料。

Haitjema等（1996）提供了审查。Marchuk等（1998年）报道了1997年关于遗传性出血性毛细血管扩张的研讨会。

Govani和Shovlin（2009）回顾了遗传性出血性毛细血管扩张的分子和遗传基础，并讨论了诊断和临床管理的方法。

▼ 遗传

HHT疾病是常染色体显性遗传。Snyder and Doan（1944）报道了纯合的可能情况，其中两个受影响的父母都有死产的后代，内脏有广泛的血管瘤畸形。

在撒哈拉沙漠的一个阿拉伯大家庭中，穆勒等人（1978）在6代中发现了87例。由于亲属的广泛血缘关系，鉴定出一个被认为是纯合的人。在血统书中指出的4对夫妇中，两个伴侣都受到了影响。一对这样的夫妇的儿子由4个不同的妻子共有13个孩子。所有的妻子都不受影响。所有的孩子都受到影响。根据贝叶斯理论，纯合子的概率估计为0.99975。父亲既是假定的纯合子，也是先证者，患有该病的严重但无异常表现。

▼ 测绘

McDonald等人在对2个受到广泛影响的家庭的研究中使用微卫星标记（1993）显示HHT基因对应到9q。D9S164在重组分数为0.14时显示的最大合计得分为4.39，而D9S103在重组分数为0.11时显示的最大合计得分为3.53。HHT基因的可能位置（否则表示为ORW）为9q33-q34.1。麦当劳等（1994）估计最接近的标记D9S65在基因的1 cM以内。它显示HHT的综合lod得分为11.41。Shovlin等（1994年）将HHT孤立分配给9q。

▼ 分子遗传学

McAllister等（1994）研究了内皮糖蛋白（ENG; 131195），它是一种转化生长因子-β（TGF-β）结合蛋白，由于其染色体位置，表达模式和功能而作为HHT的候选基因。他们发现在ENG基因（杂合突变131195.0001 - 131195.0003在来自不同家庭的3分受影响的个人）。这是定义为由于TGF-β受体复合物的成员发生突变而导致的第一种人类疾病。原发性肺动脉高压（PPH1; 178600）是另一种常染色体显性遗传遗传性血管疾病，由BMPR2（600799）缺陷引起，该缺陷是TGF-β信号通路的成员。

在160例无关的HHT病例中，Lesca等人（2004）筛选了ENG和ALK1基因的编码序列。在100例患者中鉴定出种系突变（62.5％）；ENG中有36个突变，ALK1中有64个突变。

Wehner等（2006年）在51例德国无关HHT患者中鉴定出32例（62.7％）突变。ENG基因中有13个突变与HHT1一致，而ACVRL1基因中有17个突变与HHT2一致。基因型/表型相关性的分析与HHT1患者中PAVM的更常见频率一致。

Bossler等（2006年）描述了连续200位接受HHT临床基因测试的个体的突变分析结果。总共发现了127个先证者，其序列变化包括103个独特的变化，其中68个是新颖的。另外，鉴定出ENG基因中的8个基因内重排（131195）和ACVRL1基因中的2个基因重排（601284）。令人惊讶的是，几乎有50％的具有单一症状的个体被发现具有明显的序列改变。其中3例仅报告流鼻血。

Shoukier等人在一名具有HHT临床特征且直接测序结果为阴性的德国女性中（2008）使用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR ）鉴定了ENG基因第4外显子的缺失，并通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）进行了确认。

排除研究

Greenspan等（1995年）排除了COL5A1基因作为HHT定位到9q号染色体的候选基因。

▼ 基因型/表型的相关性

伯格等（2003年）进行了一项基于调查表的研究，以描绘HHT1和HHT2之间的表型差异，分别由ENG基因和ALK1（601284）基因的突变引起。问卷由83位已知突变的患者完成（49位为HHT1，34位为HHT2）。与HHT2相比，HHT1患者报告的鼻axis和毛细血管扩张发病较早。仅在HHT1患者组中报告了肺动静脉畸形。

Bayrak-Toydemir等人在通过遗传分析确认的14个HHT1亲属和12个HHT2 亲属中（2006年）发现，HHT2比HHT1发病晚，肝脏受累多。

Letteboer等（2006年）通过遗传分析证实了584名荷兰先证者和受影响家庭的HHT1和HHT2与性别相关的表型。对于HHT1组，他们发现女性的PAVM和肝AVM患病率明显高于男性。

Letteboer等人对268名荷兰HHT1患者和130名荷兰HHT2患者进行了一项研究（2008年）发现HHT1患者的口腔和鼻黏膜毛细血管扩张酶比HHT2患者的生命更早，而HHT2患者的皮肤病变更常见，并且生命更早。在两组中，鼻粘膜的毛细血管扩张酶的患病率均高于口腔粘膜或皮肤部位，并且在生命中开始出现得更早。在两组中，受影响的地点数量均随着年龄的增长而增加。在患有HHT1的患者中，女性的皮肤毛细血管扩张酶比男性多，尤其是面部。这些结果证实，HHT1和HHT2患者之间AVM的频率不同，并且可以通过体检发现这些差异。

▼ 异质性

几组连锁研究的结果表明遗传异质性。Shovlin等（1994年）发现一个没有对应到9q3的家庭。Porteous等（1994）指出，所有先前报道的与9q34相关的家庭都包含至少1个有症状的PAVM的受影响成员。Porteous等（1994年）报道了4个家庭与9q34毫无联系，并且没有PAVM的证据。在McAllister等人的研究中（1994年），7个家庭中有4个的后验概率为链接型，超过99％，3个家庭与9q34无关。3个9q3无关联家庭中不存在PAVM，也给他们留下了深刻的印象。在3个不相关的荷兰血统家庭中，Heutink等人（1994） 证实与9q有关联，在第四个不相关的家庭中，“肺动静脉畸形的发生率明显降低”，有证据表明该区域没有关联。

Cronstedt等（1982年）观察到2例HHT病和原发性血小板增多症并存（均为男性），年龄均为70多岁。

Iannuzzi等人对一个患有IIA型von Willebrand病（VWF2A;见613554）和HHT 的家庭进行观察（1991）研究这两个条件的遗传连锁。由于在连锁研究中发现分离，因此未检测到连锁，并且排除了VWF基因（613160）作为HHT的候选基因。

▼ 发病机理

Braverman等（1990）通过计算机从序列1或2毫米塑料嵌入式切片中重建代表性的皮肤毛细血管扩张酶。临床上最早可检测到的病变是毛细血管后小静脉的局灶性扩张，这种扩张持续扩大并最终通过毛细血管与扩张的小动脉相连。随着血管病变增大，毛细血管段消失，形成了直接的动静脉连通。这一系列事件与血管周单个核细胞浸润有关，其中通过超微结构特征，大多数细胞是淋巴细胞，少数是单核细胞/巨噬细胞。硬皮病的毛细血管扩张病变也由扩张的毛细血管后小静脉组成，并且还与血管周浸润有关。但是，毛细血管loop动脉瘤会产生樱桃血管瘤，

▼ 诊断

一个重要的表型是CRST综合征（钙化病，Raynaud综合征，硬化，毛细血管扩张；181750），这可能是“胶原血管疾病”。粘膜和皮肤的毛细血管扩张酶与遗传性疾病没有区别（Winterbauer，1964）。Conlon等（1978）描述了2个家庭，其中象HHT疾病一样的毛细血管扩张发生与von Willebrand疾病。Ramsay等人描述了合并von Willebrand病和HHT病的其他家族（1976），Ahr等（1977），Hanna等（1984）和Iannuzzi等（1991）。由于CRST综合征有时是家族性的（Frayha et al。，1977），阳性家族史并不是HHT疾病的最终区别特征。

Shovlin等人代表HHT Foundation International，Inc.的科学顾问委员会（2000年）提出了共识性临床诊断标准。仔细划定了4个标准（胃炎，毛细血管扩张，内脏病变和适当的家族史）。他们认为，如果存在3个标准，则HHT诊断是确定的。他们建议不能仅以2个标准建立患者的HHT诊断，而应尽可能记录或怀疑HHT的诊断，以维持较高的临床怀疑指数。如果少于2个标准，则HHT可能性不大，尽管考虑到该疾病与年龄有关的外在外露，应将受影响个体的孩子视为处于危险之中。他们指出，随着将来分子诊断测试的出现，这些标准可能会得到完善。

Mager和Westermann（2000）使用毛细管显微镜比较了确诊为HHT的54例患者和40例健康对照者的指甲褶皱的毛细管模式。54例HHT患者中有45例（83％）在正常的指甲折叠毛细血管之间有巨大的环，而2例患者的毛细血管引流肢只增大。七名患者（13％）的指甲褶没有血管异常。9例HHT但无皮肤毛细血管扩张酶的患者中有7例微血管异常。没有志愿者有血管异常。两组之间的差异是显着的（卡方，P小于0.001）。玛格与韦斯特曼（2000） 得出的结论是，毛细管显微镜检查可用于诊断HHT，特别是在父母患病的儿童以及很少或不典型的毛细血管扩张酶存在的情况下。

▼ 临床管理

Flessa和Glueck（1977）建议使用Enovid（孕激素和雌激素的混合物）来控制严重的鼻血。他们描述了9名患者的经验，其中1名是男性。Vase（1981）可能没有证明雌激素治疗的益处。已发现口服雌激素可用于控制鼻axis的发生频率和严重程度（Harrison，1982）。它改善了毛细血管扩张内皮的连续性，并诱导上皮的化生（Menefee等，1975）。Haq等（1988年）使用达那唑（一种合成的弱雄激素），对一名41岁的男性患者产生了令人满意的结果。

氨基多孔酸是一种抗纤维蛋白溶解药物，可以减少HHT的鼻出血（Saba等，1994），但是其作用却不一致（Korzenik等，1994）。Sabba等（2001年）成功地用氨甲环酸治疗了3例HHT患者，氨甲环酸是另一种抗纤维蛋白溶解药物，效力是氨基钴酸的10倍，并且半衰期更长。Klepfish等（2001）报道了局部使用氨甲环酸成功用于HHT的严重鼻severe。

怀特等（1988年）报道了67例HHT患者的肺动静脉畸形栓塞治疗。通过家庭筛查，动脉血气测量和胸部X光检查发现了11名患者。直立位低氧血症是存在PAVM的线索。AV瘘最常见于下叶。

Lee等（1997）报道了经导管栓塞治疗的连续221例大肺动静脉畸形患者的长期结果，其中许多患者接受了HHT，由一名医师Robert I. White，Jr进行了长达18年的治疗。通过喂食直径8毫米或更大的动脉供应的45例52 PAVM患者。在这45例患者中，有38例（84％）的44例PAVM（85％）通过首次栓塞治疗得以治愈（平均随访时间为4.7年）。急性围手术期并发症包括自限性胸膜炎（31％），继发于空气栓塞的心绞痛（2％）以及在部署过程中装置的反常栓塞（4％）。这些事件均未导致短期或长期后遗症。7例（16％）患者具有PAVM的持久性，这归因于4例患者的再通和3例患者的中间副动脉生长。这些患者中有两名在初始治疗后数年出现缺血性中风。8例持久性PAVM被成功治疗，第二次治疗7例，第三次治疗1例（平均随访时间分别为5.9年和5.3年）。因此，栓塞治疗在大多数情况下都是成功的。易于检测和治疗由于再通或副动脉生长引起的持续通畅。

Bose等（2009年）报道了一名42岁的男子，他有3代HHT家族史，表现出长期的鼻axis，咯血和血红蛋白水平是正常人的一半。在口服和静脉注射铁剂治疗失败后，他在8周内接受了4个疗程的抗VEGF（参见192240）抗体贝伐单抗。治疗后，患者的鼻axis发作次数减少且持续时间较短，并且他的血红蛋白水平保持稳定，无需输血。

Oosting等（2009年）报道了贝伐珠单抗治疗的55岁HHT患者，该患者患有顽固性疼痛，并经常发生与胰腺AVM相关的胰腺炎。该治疗立即停止了患者的鼻st，皮肤血管体征变得不那么明显，并且胰腺炎的发生频率和严重性降低到可以停止吗啡和管饲的地步。在CT扫描中未观察到AVM的体积变化。Retornaz等（2009年）对一名65岁的HHT和危及生命的复发性出血患者进行了贝伐单抗的治疗，该患者在6个月内接受了27次输血。治疗后2个月内无需输血；随后，出血再次发生，但输血需求减少。Bose等（2009年）指出，这些案例进一步证明了贝伐单抗在HHT患者中的有效性，症状和输血需求得到改善，而AVM却没有明显变化。他们指出，尽管在贝伐单抗治疗前后，患者的肺部AVM的CT扫描大小无差异，但他在完成治疗一年多后仍继续报告有症状的获益。

勒布林等（2010）发现沙利度胺具有抗血管生成活性，减少了7名HHT患者中6名的鼻血发生频率，并减少了4名可获得数据的3名中的流鼻血持续时间。有一些副作用，包括便秘和嗜睡。小鼠组织的体外研究表明，沙利度胺刺激了壁细胞向血管分支的募集，从而使血管稳定。在Eng +/-小鼠中的研究还表明，沙利度胺可通过增加Pdgfb的表达使不适当的血管形成正常化，并促进周细胞和壁细胞活化以及血管成熟（190040）。

Brinkerhoff等（2011年）描述了接受多次重复疗程的贝伐单抗（一种有效的VEGF拮抗剂）治疗严重HHT的患者的长期结局。该患者是一名62岁的男性，患有严重的HHT相关性鼻出血，需要输血和静脉铁疗法以维持每分升5至7克的基线血红蛋白水平。每2周进行4次静脉输液治疗，消除了鼻epi，使他的血红蛋白水平提高到每分升13克。经过一年的治疗，他逐渐复发。再治疗再次导致鼻of停止和血红蛋白的同时升高。随后，需要第三门课程。在每种情况下，反应良好，没有不良事件。

▼ 人口遗传学

在对18个家庭的研究中，Tuente（1964）估计这种情况的发生率为100,000的1或2。突变率估计为2 x 10（-6）至3 x 10（-6）。

Porteous等（1992）向英格兰北部地区的所有临床医生询问有关其HHT患者的信息。在310万人口中鉴定出79例患者，最低点流行率为39,216分之一。给定变量表达式，实际发生率可能比该指趾高得多。

Plauchu等（1980年）在法国东部的上汝拉发现了一些HHT患者。来自42个家庭的120位受影响的人居住在300公里平方的区域内。

Bideau等（1992年）报告说，尽管患有HHT病的人只属于该村庄的一部分人口，但法国汝拉州Valserine山谷居民的基因只有17.8％可以追溯到“原始人口”。超过十代。85例同胞患者全部相关。到18世纪初，最少有16对祖传夫妻。因此，唯一的创建者可能早存在了四代。

Guttmacher等（1994年）表明，HHT的患病率被低估了（50,000至100,000）中的1，该疾病并未得到医学遗传学界的应有重视。他敦促临床遗传学家和遗传咨询师在做出诊断，协调护理和提供遗传咨询方面发挥积极作用。他们估计佛蒙特州的HHT最低患病率是1：16,500，并建议该频率并非其他地方的典型率。

Dakeishi等（2002年）估计日本北部秋田县的HHT人群患病率为1：5,000至1：8,000，与欧洲和美国人口的报道大致相当，这与传统观点认为HHT在亚洲人中很少见相矛盾。 。

韦斯特曼等（2003年）对荷属安的列斯群岛的非洲加勒比海人口中的HHT进行了研究，结果发现年龄超过12岁的1,331名居民中有1名的点患病率是世界上已知的最高点。

▼ 历史

Osler（1849-1919）将这种疾病描述为“复发性鼻axis的家庭形式，与皮肤和粘膜的多种毛细血管扩张酶有关”（Osler，1901）。他唯一能找到的先前报告是任渡（Rendu）于1896年发表的报告。由于他作为医师和教科书的着名人物，奥斯勒（Osler）“把这种疾病放在地图上”。F. Parkes Weber（1863-1962）曾以日耳曼语发音的名字，尽管他出生于英格兰并一直生活在英国。他后来将病例描述为对血管瘤和其他血管病变终生关注的一部分（McKusick，1963年））。频繁的同名序列尽管在时间上不准确，但可能是由于对实体的本体学的贡献：Osler-Rendu-Weber（发音为OHz-ler，ren-DYU和VAY-ber）而有道理。Hanes（1909）当时是约翰霍普金斯医院的一名住院医师，他对这种疾病以及嘴唇，舌头和面部病变的彩色插图进行了相当全面的讨论，并将这种疾病称为“遗传性出血性毛细血管扩张”。

克里斯汀·克里斯汀（1949）奥斯勒（Osler）于1900年从约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins）毕业的那位女士写道：“在另一家药房诊所，我不得不证明一个年轻人经常来药房的案例，而且患者在医院病房中多次。他患有严重的黄疸病，并且肝脏大，鼻子中有许多血管扩张酶，经常出血。他的病情已被诊断为海诺特肝硬化。他的哥哥大一点，患有相同的疾病。病人设计了一种非常简单的方法来控制他的鼻子流血：他拿着一个薄的橡胶手指床，在它的末端放了一个小软木塞，一个小玻璃管穿过该软木塞，并且他已经在玻璃管上附着了一点细壁的橡胶管。他会把手指套很好地插入流血的鼻孔，通过吹过橡胶管来扩张它，并夹住他的牙齿之间的管，以保持婴儿床张开，直到其压力停止流鼻血为止。我让他在本节中演示了这一点，而奥斯勒博士则评论了简单而巧妙的方法对医师和患者的实用性……。奥斯勒曾要我跟踪病人，报告他对药房的探访，并在他的家中进行后续探访。在后来的诊所，奥斯勒医生问我病人的情况，我回答说，“我认为他和往常一样。我大约两个星期前拜访了他。” 令我感到尴尬的是，奥斯勒医生为此带来了一个盛有大肝脏和其他器官的托盘，他说：“基督徒，他没有继续做得很好。麦克卡勒姆博士今天早上对他进行了尸检。那是我见过的唯一显示出海诺特肝硬化的肝脏。显然，它给我留下了深刻的印象，在随后的五十年里，我一直在努力寻找另一名患有类似肝硬化的患者，但至今没有成功。的描述克里斯蒂安（1949）听起来很像奥斯勒（Osler）（1901）在他的经典论文中给出的那样，但是后者涉及的是肯塔基州的一个人，他于1896年首次见到他，他没有受影响的亲戚，也没有肝病的迹象，并且还活着。在Osler报告时。奥斯勒（1901）写道：“他发送了一个巧妙的安排图。他握了一个大约三英寸长的橡胶手指档，里面扎着一小撮橡胶管，一端有一个旋塞。他插入失速的手指，放松，然后将管子放到嘴里，给它充气，然后转动旋塞。该图包含在1898年12月16日的一封信中。在他的《医学原理与实践》第五版（1904年；第574页）中，奥斯勒写到了有关黑诺特肥大性肝硬化的文章：年龄从二十岁到三十五岁。两个是兄弟。汉诺威肝硬化充其量是模糊的实体。这两个兄弟实际上是否患有Osler病，即遗传性出血性毛细血管扩张症（由Hanes于1909年指定），

家族性鼻出血的报道实例（例如，Lane，1916）可能代表了这种疾病。的确，奥斯勒（Osler，1901年）将他的原始报告命名为“复发性流血的家庭形式”。

Fuchizaki等（2003年）提供了有关个人姓名的传记信息，其名字包括在三重同名人物Rendu-Osler-Weber中。

关于语义的评论：HHT中的单个病变是毛细血管扩张（pl。，毛细血管扩张酶）；这个过程是毛细血管扩张。多发性病变不应被称为“毛细血管扩张”。人们只会在诸如“ Dr. Dr. 威廉·贝内特·比恩（William Bennett Bean）是毛细血管扩张症的学生。

▼ 动物模型

Li等（1999）产生了缺乏内皮糖蛋白的小鼠（131195）使用同源重组。Eng +/-小鼠的预期寿命，生育能力和外表正常。Eng-/-小鼠在胚胎第11.5天死亡。在胚胎第10.5天时，Eng-/-小鼠比Eng + / +小鼠小3倍，并且节节更少。Eng-/-胚胎在卵黄囊表面表现出无血管组织和红细胞的多个口袋。在Eng-/-小鼠中上皮标志物的表达没有被破坏。存在未成熟的神经周围血管丛，表明Eng-/-胚胎的内皮重塑失败。在胚胎第10.5天，心管未完全旋转，并伴有血清血性心包积液。到胚胎第10.5天时，主要血管包括背主动脉，间质血管，branch弓，在Eng-/-胚胎中，颈动脉闭锁且杂乱无章。在胚胎第9.5天和第10.5天，血管平滑肌细胞的形成也很差。这些血管平滑肌细胞异常先于内皮组织的差异。与缺乏TGF-β的小鼠相比，血管生成不受影响。Li等（1999年）得出的结论是，他们的研究结果表明内皮糖蛋白对于血管生成至关重要，并提示HHT1的致病机制。