SEC13 同系物、核孔和 COPII 涂层复合物成分； SEC13

SEC13 样蛋白 1；SEC13L1
SEC13，酵母，
SEC13 相关蛋白的同源物；SEC13R
D3S1231E

HGNC 批准的基因符号：SEC13

细胞遗传学定位：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:10,300,931-10,321,112（来自 NCBI）

▼ 描述

细胞质和细胞核之间大分子的双向转移是通过嵌入核膜中的核孔复合物（NPC）进行的。NPC 由子复合体组成，SEC13L1 是此类子复合体 NUP107（607617）-NUP160（607614）的一部分（Loiodice 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Gieser 和 Swaroop（1992）描述了来自富集视网膜色素上皮细胞系文库的 58 个新型定向克隆人类 cDNA 的序列标记位点（STS）。其中一个 cDNA 克隆 AA35（D3S1231E）的核苷酸序列与酵母 SEC13 基因具有很强的同源性，该基因是蛋白质转移过程中内质网囊泡生物发生所必需的。斯瓦鲁普等人（1994）将人类基因指定为 SEC13R。SEC13R基因产物的预测氨基酸序列与酵母蛋白有70%的相似性。推导的多肽序列包含多个类似β-转导蛋白的WD40重复序列，并且富含丝氨酸和苏氨酸残基。通过对许多人体组织的 Northern 分析，检测到 SEC13R 的 1.4 kb 转录本。然而，

Enninga 等人使用 NUP96（601021）的 N 末端区域作为 B 细胞、乳腺和胎盘 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中的诱饵（2003）克隆了 SEC13L1，他们将其称为 SEC13。全长蛋白质含有322个氨基酸。Western blot 分析检测到内源性 SEC13L1，表观分子质量约为 36 kD。除了其他细胞内位点外，免疫电子显微镜在 NPC 的细胞质和核质侧均检测到 SEC13L1 和 NUP96。

通过蛋白质组分析和质谱分析，Cronshaw 等人（2002）鉴定了 94 种与从大鼠肝核中纯化的 NPC 相关的蛋白质。Sec13r相对丰富，每个NPC有16到32份。

▼ 基因功能

通过突变分析，Enninga 等人（2003）确定 SEC13L1-NUP96 相互作用需要 SEC13L1 的 WD 重复区域和 NUP96 的残基 201 至 378。SEC13L1 不结合 NUP98（601021）。在有丝分裂中，SEC13L1 分散在整个细胞中，而 NUP96 池与纺锤体共定位。光漂白实验表明 SEC13L1 在核内位点和细胞质之间穿梭，并且一部分 SEC13L1 与 NPC 稳定相关。SEC13L1 和 NUP96 的 SEC13L1 结合位点的共转染减少了 SEC13L1 的移动池。靶向和突变研究表明 SEC13L1 主动转运至细胞核并包含 C 端核定位信号。

洛伊迪采等人（2004）用编码 Nup107-160 亚复合物成分的 cDNA 转染 HeLa 细胞。2 或 3 天后，所有蛋白质都正确靶向核膜，但 SEC13 除外，它给出了内质网（ER）和 ER 出口位点典型的附加信号。SEC13 与 NUP37（609264）的免疫共沉淀证实 SEC13 与 Nup107-160 相互作用。与 Nup107-160 相关的 SEC13 部分在有丝分裂期间从前期到后期靶向着丝粒。

祖科洛等人（2007）指出 NUP107-NUP160 核孔蛋白亚复合物包含 NUP133（607613）、NUP96、NUP85（170285）、NUP43（608141）、NUP37、SEC13 和 SEH1（SEH1L; 609263）。NUP107-NUP160 亚复合物在间期期间稳定地结合在核孔复合物的两个面上，并且整个亚复合物在有丝分裂期间被招募到染色质。在前期，甚至在核膜破裂之前，部分子复合物就定位于着丝粒。祖科洛等人（2007）发现 NUP107-NUP160 复合物向着丝粒的募集主要取决于 NDC80 复合物（参见 607272）和 CENPF（600236）。NUP107-NUP160 复合物的 SEH1 亚基对于将该复合物靶向着丝粒至关重要。几个 NUP107-NUP160 亚基或单独 SEH1 的共同缺失导致动粒无法建立适当的微管附着，从而诱导检查点依赖性有丝分裂延迟。有丝分裂 Ran-GTP 效应子 CRM1（XPO1; 602559）及其结合伴侣 RANGAP1（602362）-RANBP2（601181）复合物在着丝粒中耗尽 NUP107-NUP160 复合物后发生错误定位。

巴-佩莱德等人（2013）确定八聚体 GATOR（针对 RAG 的 GTP 酶激活蛋白（GAP）活性）复合物是向 mTORC1 发出氨基酸充足信号的途径的关键调节因子（参见 601231）。GATOR 由 2 个子复合体 GATOR1 和 GATOR2 组成。抑制 GATOR1 亚基 DEPDC5（614191）、NPRL2（607072）和 NPRL3（600928）使 mTORC1 信号传导对氨基酸剥夺具有抵抗力。相反，抑制 GATOR2 亚基 MIOS（615359）、WDR24（620307）、WDR59（617418）、SEH1L 和 SEC13 会抑制 mTORC1 信号传导，并且上位性分析表明 GATOR2 负向调节 DEPDC5。GATOR1 对 RAGA（612194）和 RAGB（300725）具有 GAP 活性，其成分在人类癌症中发生突变。在 GATOR1 失活突变的癌细胞中，mTORC1 过度活跃并且对氨基酸饥饿不敏感，这些细胞对雷帕霉素（一种 mTORC1 抑制剂）高度敏感。因此，Bar-Peled 等人（2013）得出的结论是，他们已经确定了 RAG GTPases 的一个关键负调节因子，并揭示了与其他 mTORC1 调节因子一样，RAG 功能在癌症中可能会失调。

▼ 生化特征

Valenstein 等人使用冷冻电子显微镜（2022）以 3.7 埃的整体分辨率确定了人类 GATOR2 复合物的结构。GATOR2 采用了由 2 个 WDR24-SEH1L、4 个 MIOS-SEH1L 和 2 个 WDR59-SEC13 异二聚体构建的 2 倍旋转对称笼状结构，这些异二聚体组装在一起形成具有突出的 WD40 β 螺旋桨对的八角形支架。核心亚基 WDR24、MIOS 和 WDR59 均具有由锌指和 RING 结构域组成的 C 端结构域（CTD），并且它们具有相似的折叠。与它们在 GATOR2 组装中的关键作用一致，WDR24、MIOS 和 WDR59 都是 mTORC1 感知氨基酸可用性所必需的。6 叶片 β 螺旋桨蛋白 SEH1L 和 SEC13 分别通过 WDR24 或 MIOS 和 WDR59 的 β 叶片捐赠整合到 GATOR2 支架中。GATOR2 的表面充满了散布的亲脂斑块。GATOR2总共包含8对β-螺旋桨，其中包括4对由MIOS和SEH1L β-螺旋桨二聚体组成的中心对。MIOS 与 WDR24 和 WDR59 相互作用，通过其 CTD 形成异二聚体：MIOS 和 WDR24 的 C 末端之间有 2 个，MIOS 和 WDR59 的 CTD 之间有 2 个，从而将 4 个 MIOS 连接到 2 个 WDR24 和 2 个 WDR59。尽管存在多个RING结构域，但GATOR2结构表明其不具有E3泛素连接酶活性，这一点通过随后的生化分析得到证实。SEH1L 和 SEC13 的 α-螺线管连接使 GATOR2 复合体环化以完成支架。GATOR2 复合物使用 β 螺旋桨与氨基酸传感器结合，并使用 GATOR1 来调节 mTORC1。具体来说，

▼ 测绘

通过体细胞杂交和同位素原位杂交的研究相结合，Swaroop 等人（1994）将 SEC13R 基因定位到染色体 3p25-p24。他们将 SEC13R 物理对应到包含 von Hippel-Lindau 疾病基因座（VHL; 608537）的 YAC 克隆。从他们提供的图表来看，SEC13R 位于 PMCA2（108733）着丝粒约 500 kb 处，距 VHL 着丝粒约 1,200 kb 处。在小鼠中，Swaroop 等人（1994）将 Sec13r 基因定位到 6 号染色体。