成骨不全，XV 型; OI15

OI，XV 型

常染色体隐性成骨不全症 XV 型（OI15）是由染色体 12q13 上的 WNT1 基因（164820）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

成骨不全症（OI）是一种结缔组织疾病，其特征是骨脆性和骨量低。由于相当大的表型变异性，Sillence 等人（1979）根据临床特征和疾病严重程度对 OI 亚型进行了分类：I 型 OI，巩膜呈蓝色（166200）；围产期致死性 OI II 型，也称为先天性 OI（166210）；III 型 OI，巩膜正常的逐渐变形形式（259420）；OI 型 IV，巩膜正常（166220）。大多数成骨不全症都是常染色体显性遗传，编码 I 型胶原蛋白 α 链的 2 个基因 COL1A1（120150）和 COL1A2（120160）之一发生突变。科普等人（2013）和皮奥特等人（2013）描述了 XV 型成骨不全症，这是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是早发性复发性骨折、骨畸形、骨密度显着降低、身材矮小，并且某些患者出现巩膜蓝色。牙齿发育和听力正常。在一些患者中观察到学习和发育迟缓以及大脑异常。

▼ 临床特征

Keupp 等人（2013）描述了来自土耳其近亲家庭 2 个不同支系的 3 名个体，他们具有典型的 OI 临床特征，包括早发性复发性骨折、骨畸形、骨密度显着降低和身材矮小。其中两人巩膜呈蓝色。牙齿发育和听力正常。其中一名患有大脑畸形和发育迟缓。科普等人（2013）描述了其他 4 个近亲家庭，其 OI 的临床严重程度各不相同，从中度到进行性畸形不等。

皮奥特等人（2013）报道了 4 个家庭，其中有中重度至进展型 OI，类似于 III 型 OI。在其中 3 个家庭中，受影响的个体也存在学习和发育迟缓，来自不同家庭的 2 名受影响个体患有脑部畸形。

法希米尼亚等人（2013）描述了来自 3 个家庭的 4 名个体患有与 OI IV 型一致的 OI 形式。所有受影响的人都身材矮小，骨密度低，除了在生命的最初几年内发生多处长骨骨折外，还患有严重的椎骨压缩性骨折。

中枢神经系统特征

阿尔丁格等人（2016）回顾了 6 名基因确诊的 OI15 患者的发育结果和脑成像研究，其中包括 5 名先前报告的患者。6 人中有 5 人患有小脑发育不全，程度从轻度发育不全到小脑完全发育不全，且经常不对称。脑干和小脑大小正常的1例患有严重的Chiari畸形1型。3例患者有海马畸形，5例中脑特别是顶盖较小。6 名患者中有 5 名患有严重智力障碍，第六名患有 Chiari 畸形的患者患有轻度自闭症。所有有可用数据的 5 名患者均具有较小的头围，这在完全小脑发育不全（-3 SD）的患者中最为严重。由于这些患者患有严重残疾和多发性骨折，护理工作充满挑战。阿尔丁格等人（2016）怀疑智力障碍的严重程度与脑干小脑发育不全之间存在关系，但没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 分子遗传学

Keupp 等人通过对土耳其近亲家庭受影响成员进行全外显子组测序和纯合性定位来分离 OI（2013）在 WNT1 基因中鉴定出纯合 1-bp 重复（c.859dupC; 164820.0001）。科普等人（2013）对另外 11 个患有常染色体隐性遗传性 OI 的家族的整个 WNT1 编码区进行了测序，其中所有已知的受 OI 影响的基因均已被排除，并在 4 个家族中鉴定出 4 个额外的纯合突变（参见，例如，c.624+4A-G， 164820.0002 和 E189X、164820.0003）。科普等人（2013）证明改变的 WNT1 蛋白无法激活经典的 LRP5 介导的 WNT 调节的 β-连环蛋白信号传导。此外，体外培养的成骨细胞随着分化的进行而表现出Wnt1表达增强，表明WNT1在成骨细胞功能和骨发育中的作用。

Pyott 等人在 4 个近亲家庭的受影响成员中分离出中度严重和进行性成骨不全症（2013）在纯合或复合杂合状态下鉴定了 WNT1 基因中的 5 个不同突变（参见，例如，164820.0004）。

Fahiminiya 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名受影响儿童中隔离了 OI（2013）鉴定了纯合或复合杂合状态的WNT1基因中的4个不同突变（参见例如164820.0005-164820.0006）。

Laine 等人在 2 名患有严重成骨不全症的老挝苗族姐妹中（2013）鉴定出 WNT1 基因中的纯合无义突变（S295X; 164820.0008）。父母双方都是突变杂合子。这位 44 岁的母亲在双能 X 射线骨密度测定（DXA）和脊柱 X 光片上显示骨矿物质密度（BMD）正常。这位 43 岁的父亲股骨 BMD 正常，但腰椎 BMD（椎体 L1 至 L4）的 az 评分为 1.8。他的身高正常（160厘米）。他的脊柱X光片显示L5椎体上终板有轻度压缩畸形。莱恩等人（2013）证明，在体外，WNT1 蛋白的异常形式表现出诱导经典 WNT 信号传导、其靶基因和矿化的能力受损。莱恩等人（2013）还表明小鼠Wnt1在骨髓中清晰表达，特别是在B细胞谱系和造血祖细胞中；谱系追踪鉴定了该基因在骨细胞子集中的表达，表明 XV 型 OI 和骨质疏松症中造血细胞和成骨细胞谱系细胞之间的 WNT 信号传导存在改变的串扰（615521）。

▼ 动物模型

Lane（1967）首先描述了“摇摆”（sw）小鼠，其特征是旋转行为和严重的小脑缺陷，这也存在于一些成骨不全患者中。这些小鼠的 Wnt1 基因中自发 1-bp 缺失（c.565delG）是纯合的，导致从密码子 189 开始移码，并在缺失下游 10 个密码子处过早终止（Thomas 等人，1991）。乔恩等人（2014）指出，摇摆突变与人类 WNT1 中的 OI 相关无义突变发生在同一密码子中（E189X；164820.0003）。乔恩等人（2014）发现 sw/sw 小鼠出现了成骨不全症的主要特征，包括自发性骨折和成骨细胞活性下降引起的严重骨质减少。生物力学分析表明，与野生型相比，sw/sw 骨的强度降低。光谱分析表明，与野生型相比，sw/sw 骨基质的矿物质和胶原蛋白含量减少，这一发现与胶原相关形式的成骨不全症中的骨不同。乔恩等人（2014）得出结论，摇摆小鼠是 WNT1 突变引起的 OI 模型。