Loeys-Dietz综合征2

Lin等人通过以猪TGFBR2 cDNA为探针筛选人肝癌细胞cDNA文库（1992）分离了编码推断的567个氨基酸的蛋白质的TGFBR2 cDNA。该蛋白质包含一个预测的富含半胱氨酸的胞外域，一个疏水跨膜域和一个胞质丝氨酸/苏氨酸激酶域。人和猪蛋白共享88％的序列同一性。

细胞遗传学位置：3p24.1
基因座标（GRCh38）：3：30,606,471-30,694,141

▼ 基因功能
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生长因子诱导的蛋白质磷酸化在导致有丝分裂反应的信号转导中起关键作用。大多数生长因子受体是跨膜酪氨酸激酶或与细胞质酪氨酸激酶相关。然而，另一类跨膜受体预计起丝氨酸-苏氨酸激酶的作用。II型激活素受体（102581）和I型（190181）和II型TGF-β受体（Lin等，1992）属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族。TGF-β（TGFB1; 190180通过调节这些受体介导的细胞增殖和分化以及细胞外基质的产生。Chen等人利用过表达截短的II型受体的细胞作为显性阴性突变体来选择性地阻断II型受体的信号传导（1993）证明了2个受体途径的存在。II型受体，可能与I型受体结合，介导了成视网膜细胞瘤基因产物的生长抑制和低磷酸化的诱导。I型受体负责对细胞外基质的作用，例如诱导纤连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂I，以及增加JUNB（165161）表达。II型受体的选择性失活以类似于RB蛋白的功能失活的方式改变了对TGF-β的反应（614041），表明RB在II型受体途径中起作用，但在I型受体途径中没有作用。

假定的抑癌基因TGFBR2基因的表达受ETS转录因子的调控，其中FLI1（193067）是其中之一。Hahm等（1999年）进行了实验以检验TGFBR2可能是Ewing-ELI肉瘤和相关的周围原始神经外胚层肿瘤中发现的EWS-FLI1融合蛋白的靶标这一假设（请参阅612219）。他们的实验使他们得出结论，确实TGFBR2是EWS-FLI1的直接靶标。

Ozdamar等（2005）证明了PAR6（607484），一种上皮细胞极性和紧密连接装配的调节剂，与TGF-β受体相互作用，并且是TGFBR2的底物。在乳腺上皮细胞中，TGF-β依赖性上皮-间质转化需要PAR6的磷酸化，并控制PAR6与E3泛素连接酶Smurf1的相互作用（605568）。反过来，Smurf1靶向鸟苷三磷酸酶RhoA（165390）降解，从而导致紧密连接的丧失。Ozdamar等（2005）得出结论，胞外提示信号到极性机制控制上皮细胞形态。

Tesseur等（2006年）发现与对照组相比，患有阿尔茨海默氏病（AD；104300）患者的人脑提取物中TGFBR2的水平明显降低；减少与该疾病的病理特征相关。在患有其他形式痴呆症的患者的脑提取物中未观察到类似的下降。在AD的小鼠模型中，减少的神经元TGFBR2信号传导导致加速的年龄依赖性神经变性，并促进β-淀粉样蛋白的积累和树突丢失。神经母细胞瘤细胞培养物中降低的TGFBR2信号传导导致分泌的β-淀粉样蛋白和可溶性APP水平增加（104760）。这些发现暗示了TGFB1信号传导在AD的发病机制中的作用。

▼ 基因结构
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竹下下等（1996）确定TGFBR2基因包含7个编码外显子。

▼ 测绘
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Mathew等人使用全长cDNA和基因组探针在人/啮齿动物体细胞杂交板的Southern印迹分析中，并通过直接荧光原位杂交与正常中期染色体进行比较（1994）显示TGFBR2基因对应到染色体3p22。

Gross（2017）根据TGFBR2序列（GenBank AH004921）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TGFBR2基因定位到3p24.1染色体上。

Bonyadi等（1996年）将小鼠Tgfbr2基因定位到与人类3p22-p21染色体协同区域内的小鼠9号远端染色体。映射是通过连锁研究完成的。

▼ 分子遗传学
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在致癌作用中的作用

TGFBR2基因中的生殖 系（190182.0002）和体细胞（例如190182.0001）突变可导致遗传性非息肉病性结直肠癌6（HNPCC6; 614331）。

Markowitz等（1995）指出，转化生长因子-β（TGFB; 190180）抑制多种上皮细胞类型的生长，这种负调控的丧失被认为有助于肿瘤的发展。TGFB生长抑制信号通过2个受体（I型（TGFBR1）和II型（TGFBR2））转导，它们起着异源复合物的作用。Markowitz等（1995）研究人员研究了TGF-β受体的失活是否是人类结肠癌细胞失去对TGF-β响应的机制。他们发现，TGFBR2基因在表现出微卫星不稳定性的结肠癌细胞系子集（称为“复制错误”，称为RER（+））中失活，但在RER（-）细胞中未失活。由于三个不同的突变，鉴定出八个这样的例子。突变（例如190182.0001）聚集在TGFBR2基因的小重复序列中，并伴有细胞表面受体的缺失。Markowitz等（1995）指出，TGFBR2突变通过诱导细胞脱离TGF-β介导的生长控制而与DNA修复缺陷有关（120435）具有特定的肿瘤进展途径。TGFBR2基因中的小重复序列使其成为RER（+）相关突变机制的理想靶标。一旦产生，具有灭活的II型受体的细胞的增殖优势将推动结肠肿瘤的进展。该途径在检测到RER（+）表型的其他人类恶性肿瘤中也可能有效（Eshleman and Markowitz，1995综述）。

TGFB抑制许多上皮细胞类型的生长，包括未转化的结肠上皮细胞，而结肠和许多其他癌细胞系对TGFB的生长抑制具有抵抗力。帕森斯等（1995年）证实了111例RER +结肠癌中有100例存在TGFBR2突变。正如在Markowitz等人的报告中（1995），在这些情况的每一个中，在TGFBR2 cDNA的核苷酸709-718的一个小的腺嘌呤单核苷酸重复序列内检测到移码突变。腺嘌呤在此重复序列中的插入或缺失会产生-1，-2或+1移码突变，从而分别预测161、129或130个氨基酸的截短受体蛋白的合成。Myeroff等（1995）证明TGFBR2基因突变也普遍存在于RER +胃癌中。相反，他们发现该基因的突变在RER +子宫内膜癌中并不常见。

Souza等（1996）分析了在TGFBR2和IGF2R（147280）基因的编码区域内的微卫星不稳定性。他们指出了IGF2R和TGFBR2突变的反相关性。在用IGF2R或TGFBR2突变进行研究的31个胃肠道病变中，90％（28）包含这些基因中一个或另一个（但不是两个）的突变。他们认为，IGF2R和TGFBR2基因在同一肿瘤发生途径中包含序列点。

Tannergard等（1997）研究了HNPCC患者的结直肠肿瘤发生。研究了来自29个已知具有MLH1基因种系突变的HNPCC家族成员的肿瘤（120436）。通过使用基因内标记，MLH1野生型等位基因的失活显示是通过杂合性丧失而不是体细胞点突变而发生的。微卫星不稳定性非常普遍，几乎发生在HNPCC患者的所有大肠肿瘤中。在这些肿瘤中，TGFBR2基因突变频繁发生。在HNPCC家族的结直肠癌中，有63％的TGFBR2发生移码突变，而零星的结直肠癌则为10％。APC（611731）和KRAS2（190070）的突变）在HNPCC肿瘤中的出现频率与散发性对应物中的频率相同。

Lu等（1998年）确定了在80岁的大肠癌患者中TGFBR2的种系突变（HNPCC6；614331）。该患者和她的两个兄弟患有大肠癌，符合HNPCC的临床标准，但在所有情况下，其发病年龄均超过50岁。体质DNA对thr315-to-met（T315M; 190182.0002）突变是杂合的，而在肿瘤DNA中观察到野生型等位基因的缺失。患者的6名儿童中有2名存在相同的突变，但他们没有患上癌症。

辅助化疗可改善某些III期结肠癌患者的生存率。渡边等（2001）研究了结果的分子预测因子，发现在微卫星不稳定的高水平癌症中，18q等位基因在微卫星稳定的癌症中的保留和TGFBR2基因的突变表明，在以氟尿嘧啶为基础的方案辅助化疗后，转归良好。

Loeys-Dietz综合征

由Mizuguchi等人在日本诊断为马凡氏综合征（154700）的个体中鉴定破坏TGFBR2基因的3p24.1染色体断裂点（2004）认为TGFBR2是表型的基因，该表型被称为马凡氏综合征2型（见LDS2，610168），其定位于染色体3p上的基因座。他们确定了TGFBR2中的1524G-A突变（引起同义氨基酸取代Q508Q并导致异常剪接；190182.0004）与Boileau等人在法国家族中描述的表型分离（1993）。在4个不相关的先证者中，他们发现了TGFBR2中的其他3个错义突变，这些突变导致TGF-β信号传导功能在细胞外基质形成上的功能丧失。这些结果表明，TGFBR2的杂合突变是一种与多种恶性肿瘤有关的推定的肿瘤抑制基因，也与遗传性结缔组织疾病有关。Fbn1（134797）缺陷小鼠的TGF-β活性过高，可能是其发展为肺气肿的趋势的基础，并可能解释了Marfan综合征的其他表现形式（Neptune等，2003）。TGFB1（190180）的域特异性种系突变已在Camurati-Engelmann综合征（131300）中进行了描述），受影响的人通常有马凡尼达惯性，即长而细长的四肢和椎骨变形。TGFBR2突变的发现提供了进一步的证据，证明TGF-β信号的扰动有助于细胞外基质疾病的发病。

由Mizuguchi等人检查过的10名诊断为马凡氏综合症的法国先证者中（2004），只有4个具有TGFBR2突变。这4个人有共同的临床描述：主动脉，骨骼和皮肤/外皮异常。轻度的眼部异常（原家庭中一名患有长盲样的个体除外）；罕见的硬脑膜扩张；和肺部异常。

Loeys等在10个以心血管，颅面，神经认知和骨骼发育广泛紊乱为特征的疾病中（见LDS1，609192）（2005）报道了编码TGFBR1（190181）或TGFBR2 的基因中的杂合突变。Loeys等（2005年）认为TGFBR2是候选基因，因为TGF-β信号传导在小鼠模型的血管和颅面发育中具有重要作用（Sanford等，1997；Azhar等，2003），并且由于在神经c中有条件地敲除TGFBR2细胞会导致pa裂和颅骨缺损（Ito等，2003）。Loeys等（2005年）对TGFBR2的所有外显子进行测序，并在10个家族中的6个家族中鉴定了杂合突变（LDS2；610168）。发现其他4个家族的TGFBR1基因有突变（190181）。尽管有证据表明衍生自选定突变等位基因的受体不能支持TGF-β信号遗传（Mizuguchi et al。，2004），但就这些突变而言杂合的个体衍生的细胞并未显示出对所配体急性期反应的动力学改变。此外，来自受影响个体的组织显示出胶原蛋白（见120150）和结缔组织生长因子（CTGF；121009）的表达增加，以及磷酸化的SMAD2的核富集。601366），表明TGF-β信号转导增加。数据被解释为表明TGF-β信号的扰动与许多常见的人类表型有关，包括颅突，前osis，动脉瘤，先天性心脏病和智力低下。

Loeys等（2005年）报道，对TGFBR2突变患者的组织学分析显示，弹性蛋白的丢失（130160）含量和主动脉中弹性纤维紊乱，与经典马凡氏综合征患者相似。结构分析表明，弹性蛋白沉积物与血管平滑肌细胞之间没有紧密的空间联系。这些特征在幼儿和没有炎症的情况下观察到，表明弹性发生严重缺陷而不是继发性弹性纤维破坏。此外，他们之前曾观察到与年龄相匹配的对照组相比，马凡氏综合征患者的主动脉壁胶原蛋白明显过量；TGFBR2突变的个体会加剧这种胶原蛋白过量。由于通常在主动脉中表达的多种胶原蛋白均来自TGF-β的早期诱导靶基因（包括COL1A1和COL3A1），

Disabella等（2006）在3名不相关的表型被确定为马凡氏综合症的患者中，发现了TGFBR2基因的3种不同突变（例如190182.0015）。没有患者有严重的眼部症状。

Kosaki等在一个日本男孩中发现临床症状为Shprintzen-Goldberg综合征（SGS; 182212），但与Loeys-Dietz综合征一致（2006）确定了TGFBR2基因的剪接位点突变的杂合性（190182.0016）。由于患者的双头小舌和乙状结肠构形为短头，左颈总动脉和锁骨下动脉，Robinson等人（2006年）建议Loeys-Dietz综合征的诊断也适合该患者。

辛格等（2006）在41位符合根特病学马凡氏综合征诊断标准（De Paepe等人，1996年）或初步诊断为马凡氏综合征的FBN1编码区突变患者中寻找TGFBR1和TGFBR2突变没有被确认。在TGFBR1中，检测到2个突变和2个多态性。在TGFBR2中，鉴定出5个突变和6个多态性。对具有TGFBR1或TGFBR2突变的患者进行的重新检查显示，诊断为1型马凡氏综合征（MFS1; 154700），2型马凡氏综合征和Loeys-Dietz综合征的患者之间存在广泛的临床重叠。

Kirmani等在2名患有Loeys-Dietz综合征的男性患者中，有明显的低骨矿物质密度和多个低冲击力骨折史（2010）在TGFBR2基因中分别鉴定出2个不同的杂合突变（参见，例如190182.0005）。

腹主动脉瘤的易感性

有关TGFBR2基因变异与腹主动脉瘤易感性之间可能相关性的讨论，请参阅AAA（100070）。

在左右图案中的作用

通过对262个异源性对象（参见HTX1，306955）和991个对照的高分辨率基因分型，Fakhro等人（2011年）发现异源性中具有罕见基因拷贝数变异（CNV）的受试者超过2倍（14.5％vs 7.4％，p = 1.5 x 10（-4））。尽管45个异源CNV中有7个是大染色体异常，但38个较小CNV总共改变了61个基因，其中22个具有非洲爪蟾直系同源基因。原位杂交鉴定出这22个基因中有7个在纤毛状左右组织器中表达，与先前研究的845个基因中的40个相比，有40个显着富集（富集7倍，p小于10（-6））。异种候选基因在非洲爪蟾中的吗啉敲除表明5个基因（NEK2，604043 ; ROCK2，604002; TGFBR2；GALNT11，615130 ; NUP188和615587）强烈破坏了左右形态的发展和PITX2（601542）的表达，PITX2 是左右模式的分子标记。这些效果是特异的，因为来自罕见异源性或对照CNV的13个对照基因中有0个产生了明显的左右异常（p = 0.001）。

▼ 动物模型
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Han等（2005）发现人类皮肤癌经常过表达TGFB1（190180），但表现出TGFBR2表达降低。在其中表达显性阴性Tgfbr2的肿瘤上皮中皮肤致癌的特定阶段可以诱导Tgfb1表达的转基因小鼠模型中，他们观察到化学诱导的皮肤乳头状瘤中晚期Tgfb1的过表达没有发挥肿瘤抑制作用，并且显性负性Tgfbr2表达选择性地阻断了Tgfb1介导的上皮向间充质转化，但与Tgfb1协同作用以侵袭肿瘤。Han等（2005年）结论认为，TGFB1通过不同的机制诱导上皮向间充质转化和侵袭：TGFB1介导的上皮向间充质转化需要功能性TGFBR2，而TGFB1介导的肿瘤侵袭与肿瘤上皮中的TGFBR2信号转导协同作用。

Li等（2006年）发现，在T细胞中缺乏Tgfbr2的小鼠具有与T细胞活化和分化相关的致死性炎症。Cd8（见186910）阳性T细胞的成熟和天然杀伤性T细胞的发育在胸腺中受到抑制。外围Foxp3（300292）阳性调节性T细胞数量减少，而Cd4（186940）阳性T细胞存活率取决于Tgfb信号传导。Li等（2006年）得出的结论是，TGFB在T细胞的发育，耐受性和体内稳态方面具有多效性功能。

▼ 等位基因变异体（20个示例）：
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.0001结肠癌，遗传性非息肉，类型6，躯体
TGFBR2，2-BP INS，1931GT
Markowitz等人鉴定的突变（1995）（在VACO481细胞系中）将GT插入核苷酸1931至1936的6 bp GTGTGT重复序列中。预测的移码可将高碱性的29个氨基酸的C末端替换为弱酸性的33-末端氨基酸野生型C末端。在建立VACO481细胞系的原发性结肠肿瘤中检测到相同的移码突变，但在同一位患者的正常结肠组织中未检测到，这表明该突变是体细胞的，并且发生在细胞培养之前。

.0002大肠癌，遗传性非息肉样，类型6
TGFBR2，THR315MET
Lu等（1998年）描述了一个80岁的大肠癌患者中的杂合子系thr315-met（T315M）突变（HNPCC6；614331）。另一个等位基因在组成DNA中是野生型，并且在肿瘤组织中显示缺失。与典型的HNPCC患者不同，该家族的受影响成员缺乏多种同步，异时结肠直肠癌和结肠外癌。值得注意的是，在这种情况下，没有微卫星不稳定性。患者的2个兄弟分别在65岁和60岁时患上了结肠癌。在患者的6个孩子中，有2个都发现了T315M突变，而这两个孩子都没有患上癌症。无法从患者兄弟那里获得组织样本。

.0003食道癌，躯体
TGFBR2，GLU526GLN
田中等（ 133）在食管癌（133239）组织样本中，在TGF-β受体II的丝氨酸/苏氨酸激酶域中发现了一个错义突变，即glu526 to gln（E526Q）。该突变蛋白可以完全抑制食管癌细胞中SMAD4蛋白（600993）的TGF-β诱导核易位。该突变与微卫星不稳定性无关。

.0004 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，GLN508GLN
在一个大的法国家庭中，马凡氏综合症样表型对应于3p25-p24.2（LDS2；610168；Boileau等人，1993），Mizuguchi等人（2004年）确定TGFBR2中的突变1524G-A与表型分离。该突变导致同义氨基酸取代gln508-to-gln（Q508Q），并导致异常剪接。

.0005 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，LEU308PRO
水口等。等（2004）在TGFBR2基因中鉴定了923T-C突变，导致氨基酸取代leu308-pro（L308P），与表型被鉴定为马凡氏综合征2型有关（见LDS2，610168）。

Kirmani等在一名17岁的患有Loeys-Dietz综合征，颅面受累的男性患者中，有明显的低矿物质密度和多处低冲击力骨折史（2010）确定了TGFBR2基因的L308P突变的杂合性。

.0006 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，SER449PHE
水口等。等（2004）在TGFBR2基因中鉴定出杂合突变1346C-T，导致ser449-phe（S449F）氨基酸取代，并与被鉴定为2型马凡氏综合症的表型相关（参见LDS2，610168）。

.0007 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ARG537CYS
水口等（2004年）在TGFBR2基因中发现了1609C-T突变，导致氨基酸取代arg537-cys（R537C）与表型识别为马凡氏综合征2型（见LDS2，610168）相关。

.0008 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，TYR336ASN
Loeys等人在其父亲和两个女儿患有Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的家庭6中（2005）发现在TGFBR2基因与疾病分离的一个杂合突变，外显子4的1006T-A颠倒导致在蛋白质的激酶结构域的tyr336到asn（Y336N）替换。

.0009 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ALA355PRO
在一个3代成员患有Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的家庭中，Loeys等（2005）发现在受影响的个体的杂合性在TGFBR2基因的外显子4的1063G-C转换，导致在蛋白质的激酶结构域的ala355对pro（A355P）替换。

.0010 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，GLY357TRP
在他们的家庭4中，Loeys等人（2005年）发现，患有Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的单个患者在TGFBR2基因第4外显子的1069G-T 转化中是杂合的，从而导致了从gly357到trp（G357W）氨基酸的替换。

.0011 LOEYS-DIETZ综合症2
包括结肠癌，遗传性非聚类，第六型，包括
TGFBR2，ARG528HIS
在他们的家庭2中，Loeys等人（2005）证明了Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的单个病例是TGFBR2基因第7外显子中1583G-A过渡杂合的，导致arg528-his（R528H）氨基酸取代。据报道，R528H在结肠癌中是一种体细胞事件，并在瞬时转染测定中显示出其功能丧失（Grady等，1999）。

.0012 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ARG528CYS
Loeys等人在他们的家族3中，患有孤立的Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）（2005）发现在TGFBR2基因的外显子7的1582C-T转换，导致arg528对cys（R528C）氨基酸替换。

.0013 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，IVS1，AG，-2
在他们的家庭5中，有一个Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的单人（2005）在TGFBR2基因的内含子1（95-2A-G）发现了剪接受体序列-2位置的一个A到G过渡。此突变诱导外显子2中隐性剪接受体的使用，导致框内跳过核苷酸95-112和TGFBR2蛋白胞外域中的残基32-37缺失。

.0014 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ARG460CYS
在2个具有胸主动脉瘤并解剖至3p25-p24号染色体的家族中（LDS2; 610168），Pannu等人（2005）在TGFBR2基因的外显子5检测到1378C-T转换，导致半胱氨酸替换为氨基酸460（R460C）的精氨酸。Hasham等人已经报道了其中一个家族的临床特征（2003）。第二家族的先证者是具有常染色体显性遗传性胸主动脉瘤和夹层的4代家族，在41岁时出现升主动脉瘤和二尖瓣脱垂。受影响的家庭成员主要表现为A型解剖。

.0015 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ARG460HIS
Pannu等在2个具有常染色体显性遗传性胸主动脉瘤和解剖的大家庭中（LDS2; 610168）（2005年）在TGFBR2基因1379G-A外显子5中发现一个突变，将精氨酸460变为组氨酸（R460H）。1个家庭的先证者在43岁时出现B型主动脉夹层。该家庭中一些受影响的个体还患有颈动脉和脑动脉瘤和解剖，以及肺动脉增大。第二个家庭的先证者在42岁时出现了A型主动脉夹层，并进行了手术修复。在第一个家庭中，受影响的个体呈现出升主动脉和降主动脉的动脉瘤。在第二家族中，大多数人表现为升主动脉瘤。

Disabella等（2006年）在一个24岁的妇女中鉴定出一个杂合的R460H突变，其表型被他们确定为马凡氏综合症。患病父亲和姨妈分别于37岁和45岁死于主动脉根部解剖。

Law等（2006年）他描述了家族性主动脉夹层确定的5代TGFBR2基因中R460H突变的22个携带者的临床发现和自然史。共有8人突然死亡；死亡原因是在所有6例进行死后检查的病例中主动脉夹层。三人进行了主动脉置换手术。在整个主动脉中进行了解剖，其中1例没有主动脉根部扩张。2例个体由于浆果动脉瘤破裂而发生蛛网膜下腔出血。接受调查的4名基因携带者和1名死者家属的大脑血管弯曲。1具曲折的椎动脉，2具曲折的颈动脉，1具曲折的腹主动脉。发现两个人分别患有臂头动脉瘤和锁骨下动脉瘤。尽管容易发生主动脉扩张和剥离，但该家族的成员除关节活动过度外，并未经常表现出马凡综合症的骨骼特征。没有人发生晶状体脱位。纹带和疝气很常见。IV型Ehlers-Danlos综合征有一些重叠（130050），具有柔软的半透明皮肤，容易被擦伤。

.0016 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，IVS5AS，-2A-G
Kosaki等在一个日本男孩中发现临床症状为Shprintzen-Goldberg综合征（182212），但与Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）一致（2006）确定了在TGFBR2基因的内含子5的剪接受体位点-2A-G过渡的杂合性。Robinson等人因为患者具有近端双头小舌和乙状结肠构型，左颈总动脉和左锁骨下动脉（2006年）建议Loeys-Dietz综合征的诊断也适合该患者。

.0017 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，MET425VAL
Disabella等人在一名诊断为2型马凡综合症（LDS2; 610168）的男子中（2006年）确定了TGFBR2基因的杂合突变，导致该蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶域中的met425-to-val（M425V）取代。在192名健康对照中未发现该突变。患者的患病父亲死于主动脉夹层，享年40岁。

.0018 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，PRO427LEU
在Loeys-Dietz综合征2型（LDS2; 610168）的患者中，Loeys等（2006年）在TGFBR2基因中检测到一个错义突变，pro427突变为leu（P427L）。该女性患者患有主动脉根部动脉瘤，并伴有夹层动脉瘤和其他动脉瘤，动脉曲折，妊娠期血管破裂，子宫破裂和脾破裂。还容易出现瘀伤，柔软的皮肤和关节松弛。

.0019 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ARG495TER
Loeys等（2006年）描绘了一名Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的患者，该患者在TGFBR2基因中携带了一个杂合的无义突变arg495以终止（R495X）。该人表现出超精症和双性悬雍垂。主动脉组织的免疫染色显示磷酸化Smad2的核积累增加（601366）和结缔组织生长因子（CTGF; 121009）的表达水平，均表明TGF-β信号转导增加。

.0020 LOEYS-DIETZ综合症2
TGFBR2，ARG497TER
Singh等在德国籍的患有Loeys-Dietz综合征（LDS2; 610168）的男性患者中（2006年）在TGFBR2基因第6外显子中鉴定出c.1489C-T过渡，导致该蛋白在arg497（R497X）处提前终止。身高195厘米，而家庭成员的身材却很矮。未切开的扩张的升主动脉以8.0 cm的大小被置换。骨骼系统受累包括眼眶，脊柱侧弯和蛛网膜畸形，拇指和腕部症状阳性。没有眼部症状。该患者失去随访。

Tooley等（2017）报道了带有LDS2的3代血统书，其中分离了R497X突变。该先证者是一名48岁的男子，由于其母亲堂兄曾接受过扩张主动脉根的手术并被发现携带R497X突变而被推荐接受基因测试，从而引发了级联测试。先证者在14岁时进行了正确的腹股沟疝修补术，在16岁时进行了Meckel憩室切除，在42岁时进行了胃腺癌，并进行了小肠全胃切除术和化疗。瓦尔萨尔瓦窦的主动脉根部扩张为43毫米。他的大儿子患有上肢不适，下睑裂和双悬雍垂。超声心动图显示主动脉根扩张40毫米。妊娠20周时，通过超声扫描将第二个受影响的儿子在产前诊断为发育不良的左心综合征（HLHS）。12岁时，他的鼻腔语言微妙，但没有其他特征可以提示LDS。14岁那年，他出现了倾斜的睑裂，肥大和蛛网膜畸形。这些以前没有被欣赏过。当时发现新升主动脉为50毫米。最后一个患病的孩子是8个月大，被诊断出患有Loeys-Dietz综合征，主动脉根部测量值处于正常上限。先证者和他的两个受影响较大的儿子正在接受厄贝沙坦治疗。先证者的母亲和母a分别为73岁和68，都是突变携带者，在被诊断时无症状。和蜘蛛 这些以前没有被欣赏过。当时发现新升主动脉为50毫米。最后一个患病的孩子是8个月大，被诊断出患有Loeys-Dietz综合征，主动脉根部测量值处于正常上限。先证者和他的两个受影响的大儿子正在接受厄贝沙坦治疗。先证者的母亲和母姑分别为73岁和68，都是突变携带者，在被诊断时无症状。和蜘蛛 这些以前没有被欣赏过。当时发现新升主动脉为50毫米。最后一个患病的孩子是8个月大，被诊断出患有Loeys-Dietz综合征，主动脉根部测量值处于正常上限。先证者和他的两个受影响的大儿子正在接受厄贝沙坦治疗。先证者的母亲和母a分别为73岁和68，都是突变携带者，在被诊断时无症状。