婴儿肌纤维瘤病，1; IMF1
- 肌纤维瘤病、青少年
- 纤维瘤病、先天性全身性；细胞生长因子
婴儿肌纤维瘤病 1（IMF1） 是由染色体 5q32 上的 PDGFRB 基因（173410） 杂合突变引起的。
▼ 描述
婴儿肌纤维瘤病是一种罕见的间叶性疾病，其特征是皮肤、横纹肌、骨骼以及更罕见的内脏器官中出现结节。皮下或软组织结节通常累及头部、颈部和躯干的皮肤。约50%的患者会出现骨骼和肌肉病变。病变可能是单发的或多中心的，并且可能在出生时出现或在婴儿早期或偶尔在成年后变得明显（Arcangeli 和 Calista 的总结，2006 年）。
婴儿肌纤维瘤病的遗传异质性
另请参见 IMF2（615293），由 NOTCH3 基因（600276） 突变引起。
▼ 临床特征
先天性全身性纤维瘤病是一种罕见疾病，其特征是累及皮肤、横纹肌、骨骼和内脏的多发性成纤维细胞肿瘤。肿瘤在出生时就存在或在生命的最初几周内形成。Stout（1954） 描述了这种疾病，并将其与其他形式的青少年纤维瘤病区分开来。放射学结果与 Ollier 病（166000） 相似。多发性囊性病变累及干骺端。与多发性神经纤维瘤病（162200） 一样，会出现多个软组织结节（Shnitka et al., 1958），但皮肤色素异常不是特征。
法米卢西等人（1976） 观察到一名患有先天性广泛性纤维瘤病的尼日利亚婴儿出现牙龈肥大和许多关节强直。
Baer 和 Radkowski（1973） 区分了先天性多发性纤维瘤病，这种病预后较好，因为内脏不受影响。根据他们报告的病例列表，巴特利特等人（1961） 以及 Kauffman 和 Stout（1965） 报告了这两类患者。Stout（1954） 和 Teng 等人（1963） 处理先天性全身性纤维瘤病，Heiple 等人（1972） 报道了先天性多发性纤维瘤病（尽管他的论文标题如此）。有些人认为肿瘤是错构瘤的一种形式，因为除了纤维组织之外，它们通常还含有平滑肌和血管通道。
Chung 和 Enzinger（1981）更喜欢术语幼年肌纤维瘤病，因为推测细胞起源于肌纤维母细胞。当多个内脏器官受累时，预后较差；据说 80% 的此类婴儿会在出生后的头 4 个月内死亡。另一方面，已经观察到完全的自发消退（Teng et al., 1963）。这些特征让人想起神经母细胞瘤（256700）。
维尼西等人（1987） 描述了患有皮肤和骨骼肌纤维瘤的婴儿兄弟。皮损自然完全愈合。
卡斯特罗等人（1987） 报道了一名 35 岁女性的多中心纤维瘤病病例，她在 5 岁时首次出现皮肤肿瘤。尽管父母来自犹太血统，世世代代居住在摩洛哥同一城市，但不知道有什么血缘关系。一位阿姨和一位表妹有相似的皮下组织，但兄弟姐妹、父母和祖父母显然没有肿瘤。
布拉科等人（1992） 描述了两兄弟患有多中心婴儿肌纤维瘤病。两者都在出生时就存在肿瘤；肿瘤自发消退，但在 15 年和 8 年的随访期间又出现了新的病变。
Narchi（2001） 描述了一个强烈支持婴儿肌纤维瘤病常染色体隐性遗传的家族。一名健康妇女与她的表弟结婚，育有 4 个孩子，其中 3 个（2 个儿子和 1 个女儿）经组织病理学研究证实患有婴儿肌纤维瘤病。一些病变复发，其中一名同胞出现眼眶内和颅内肌纤维瘤，需要手术治疗。离婚后，该女子与前夫同父异母的兄弟（同父异母）结婚，后者也很健康。他们的前两个孩子没有受到影响，但第三个孩子是女性，也患上了肌纤维瘤病。父母自己否认新生儿病变会自行消退。
艾克迪奥比等人（2003） 报道了一个患有婴儿肌纤维瘤病的 3 代家庭。先证者在出生第一天就出现头皮、左大腿外侧和背部左侧多发皮肤坚硬、有弹性、肉色结节。1个病灶的组织病理学显示真皮深层梭形细胞增殖，异型性极小，核分裂像罕见，与肌纤维瘤的诊断一致。胸部和腹部 MRI 显示右侧椎旁肌内有 2 个小结节；没有明显的骨骼或其他内脏损伤。6 个月大时，她的皮肤结节逐渐退化为坚硬的皮下凹陷。她没有全身表现。家族史显示她的父亲，祖父，姑妈出生时也有类似的皮肤结节，后来自然消退，没有全身后遗症。患者的姑妈有4个受影响的孩子。一名儿童患有皮肤肌纤维瘤、骨骼肌纤维瘤和一名眼部肌纤维瘤，导致受影响的眼睛被摘除。另一名儿童腹膜腔内患有肌纤维瘤，导致肠梗阻、多次手术和永久性结肠造口术。另外 2 名儿童患有皮肤局限性疾病。
德蒙普雷维尔等人（2004） 报道了一名 12.5 个月大的女孩患有婴儿肌纤维瘤病的罕见病例，她表现为偏瘫，并被发现有缺血性脑病变。超声心动图显示左心房有 2 个 1 至 1.5 厘米的小结节；两者均通过手术切除。组织学检查显示梭形细胞成束排列，罕见有丝分裂象和纤维化，与肌纤维瘤病一致。下面的二尖瓣基底仅表面受到侵犯，de Montpreville 等人（2004） 表明这个孩子并没有患有内脏形式的疾病，而是心脏中的病变代表了内皮下病变。患者无其他明显皮肤病变，无内脏受累。作为一个新生儿，
Zand 等人报道的一个家庭（2004），其中有 3 例经证实的男性间遗传病例和另外 2 例疑似病例，先证者出生时在腹壁左上象限的浅表软组织中出现肿块。3 周大时，在他的左膝后面发现了一个额外的肿块，而 6 周大时，腹壁肿块消退了。该家族史值得注意的是，他的兄弟和父亲被诊断患有经活检证实的婴儿肌纤维瘤病。Zand等报道的第二家庭的先证者（2004） 在 3 岁时对婴儿期出现的持续性“头皮肿块”进行了评估。肩膀上也有肿块。到16岁时，她总共出现了6处软组织病变，没有出现并发症。她的父亲和一位堂兄患有经活检证实的婴儿肌纤维瘤病，但临床病程要复杂得多。父亲一生中都出现了软组织和内脏病变，包括脑膜、肾脏和声带的病变，需要进行气管切开术。先证者的表弟在 9 个月大时出现了肠套叠。手术修复期间获得的病理学结果与多发性肌纤维瘤一致，这可能是肠套叠的先导点。Zand等人报道的另一个家庭的先证者（2004） 出生时右侧顶枕头皮上有一个巨大的带蒂肿块。颅影像和病理结果证实孤立性婴儿肌纤维瘤病。她的哥哥曾在婴儿期因大腿小肿块接受过手术，
张等人（2013） 报道了 4 个不相关的常染色体显性婴儿肌纤维瘤家族。一个家庭是华裔，有受影响的父亲和 2 个孩子。父亲早年患有孤立性肌纤维瘤，不需要进一步治疗。儿子 4 岁时被诊断出患有多发性皮肤肌纤维瘤，其中大部分会自行消退。女儿在 6 个月大时出现皮肤多发性肌纤维瘤以及眼眶和鼻上区域的内脏肌纤维瘤。在第二个家庭中，母亲的头颈、肩部、背部和腹壁有多发性皮下肌纤维瘤。她的儿子出生后第一年，腹壁和左上牙龈缘出现多处病变。受影响的第三个家庭成员是法裔加拿大人，面部和上臂皮肤多发性肌纤维瘤在 4 岁时自然消退，与父亲相似。第四个家庭具有欧洲血统，此前曾被 Smith 和 Orchard（2011） 报道过。受影响的 2 兄弟分别在 3 周和 11 周时被诊断出患有多发性肌纤维瘤，但没有内脏受累的临床证据。母亲7个月大时颈部左侧出现肿胀，经检查发现为纤维瘤，随后切除。没有内脏受累的临床证据。母亲7个月大时颈部左侧出现肿胀，经检查发现为纤维瘤，随后切除。没有内脏受累的临床证据。母亲7个月大时颈部左侧出现肿胀，经检查发现为纤维瘤，随后切除。
▼ 遗传
豪尔等人（1971）描述了受同一母亲影响的同父异母姐妹。
巴特利特等人（1961）在堂兄弟姐妹中观察到了 4 个案例。受影响兄妹的母亲和另一对受影响兄妹的父亲是兄弟姐妹。
尽管 Venencie 等人的报告（1987） 和其他报告表明常染色体隐性遗传，这不能解释 Hower 等人报告的受影响的同父异母姐妹（1971） 以及 Jennings 等人报道的女婴及其父亲患有这种疾病的病例（1984）。
布拉科等人（1992） 回顾了超过一名成员患有这种疾病的家庭。8 组同胞中出现该病，其中 2 组是近亲结婚，倾向于常染色体隐性遗传；然而，如前所述，同父异母姐妹和连续几代的发生有利于常染色体显性遗传。
Narchi（2001） 描述了一个强烈支持婴儿肌纤维瘤病常染色体隐性遗传的家族。Narchi（2001）根据文献综述得出结论，常染色体隐性遗传最有可能。
Ikediobi 等人报道的婴儿肌纤维瘤病的家庭遗传模式（2003） 与具有可变外显率的常染色体显性遗传一致，因为该疾病的严重程度在家族内不同。
赞德等人（2004） 介绍了 3 个以常染色体显性遗传方式遗传的婴儿肌纤维瘤家族。在一个家庭中，有 3 例已证实为男性间遗传，另外 2 例为疑似病例。赞德等人（2004） 被提示重新评估报告的表明常染色体隐性遗传的家谱。他们指出，大多数结节往往会自发消退，使得家族史难以获得和/或确认。他们认为所有婴儿家族性肌纤维瘤病可能是常染色体显性遗传，或者可能存在遗传异质性。
Arcangeli 和 Calista（2006） 报道了一对非近亲父母所生的兄妹患有婴儿肌纤维瘤病。他们对国际文献的审查表明，虽然大多数报告的病例都是散发性的，但包括他们在内的大约15个家庭有不止一名受影响的家庭成员。
▼ 诊断
婴儿肌纤维瘤病的诊断基于组织病理学依据。边界清楚的结节，由中央血管外皮细胞瘤样血管增殖形成，周围是成纤维细胞和肌纤维母细胞的广泛束（Arcangeli 和 Calista 总结，2006 年）。
▼ 临床管理
韦勒等人（2019） 使用伊马替尼治疗了一名因 PDGFRB c.1681C-T 突变而患有 IMF 的 36 岁男性，治疗 12 个月后，多处病变得到改善。患者有多种复发性病变史，包括皮肤、肺部、颅骨、椎管内和椎旁病变。接受长春新碱、放线菌素D、异环磷酰胺、阿霉素、卡铂、依托泊苷等多种药物治疗，以及放射治疗和手术干预，病灶有一定改善。然而，36 岁时，椎体肿瘤导致 C6 颈椎根部神经孔狭窄，他开始每天服用 400 毫克酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼。由于副作用，伊马替尼剂量在1个月后减至每天300毫克，4个月后减至每天200毫克。15周后进行核磁共振检查，9个月和12个月的治疗显示大部分脊柱和椎旁病变持续消退，C6综合征完全恢复。额叶骨损伤减缓了不太明显的反应，体积减少了 30%。
▼ 分子遗传学
Cheung 等人在 4 个患有婴儿肌纤维瘤病的不相关家庭的受影响成员中（2013） 在 PDGFRB（R561C; 173410.0003） 中鉴定出相同的杂合错义突变。这些家庭分别有中国血统、欧洲血统、加拿大法裔血统和法国血统。该突变在前 2 个家族中通过外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与所有家族的表型分离，并且在几个大型对照数据库中未发现。此外，一名携带种系 R561C 突变的患者的肿瘤组织含有体细胞 PDGFRB 突变（N666K；173410.0004），预计该突变具有破坏性。结构模型表明，R561C 突变位于螺旋跨膜段和激酶结构域之间的细胞质近膜（JM） 区域内，预计会损害 JM 结构域的自抑制作用，导致激酶放电增加，并促进具有高 PDGFRB 信号活性的组织中肌纤维瘤的形成。模型还预测 N666K 突变将有利于活性激酶的形成。未进行体外功能研究。对 5 名非家族性 IMF 个体的 PDGFRB 基因进行测序，未发现任何致病突变。
马蒂涅蒂等人（2013） 在来自 7 个不相关的患有常染色体显性婴儿肌纤维瘤病家族的受影响成员中，发现了 PDGFRB 基因中的杂合 R561C 突变。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与该疾病分离，在几个大型对照数据库中未发现该突变。另一个患有该疾病的家庭在 PDGFRB 基因中携带不同的杂合突变（P660T；173410.0004）。其中一些家庭以前曾被报道过（Jennings 等人，1984 年；Ikediobi 等人，2003 年；Zand 等人，2004 年；de Montpreville 等人，2004 年）。
关联待确认
有关 NDRG4 基因变异与婴儿肌纤维瘤病之间可能关联的讨论，请参阅 614463.0001。
