肾囊肿素1； NPHP1

• NPH1

HGNC 批准的基因符号：NPHP1

细胞遗传学位置：2q13 基因组坐标（GRCh38）：2:110,123,348-110,205,013（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

大多数幼年性肾结核患者 ( NPHP1 ; 256100 )的 2q13 区域存在约 250 kb ( 607100.0005 )的大纯合缺失，这使得Saunier 等人能够进行研究(1997)定义了 NPH1 基因的最小删除间隔。他们建立了覆盖该区间的 BAC 重叠群。大规模基因组测序、cDNA 选择和计算机辅助分析相结合，确定了 2 个转录单位的特征。一个编码已知的 BENE 蛋白 ( 602022 )，另一个编码至少 732 个氨基酸的新蛋白，包含推定的 src 同源 3 (SH3) 结构域。后者被证明是NPHP1基因。

Hildebrandt 等人观察到 65% 至 75% 的 NPH1 患者在 2q13 区域表现出大量纯合性缺失(1997)他们鉴定了 2 个基因，称为NPHP1和 MALL (MAL-like; 602022 )。（MAL 基因 ( 188860 ) 编码 T 淋巴细胞成熟相关蛋白。）Hildebrandt 等人(1997)确定 4.5 kb NPHP1转录物编码具有 SH3 结构域的蛋白质，该结构域在整个进化过程中高度保守。他们发现NPHP1基因延伸到了大部分常见的缺失区间。发现NPHP1的 3-prime 末端和包含远端缺失断点的反向重复序列之间的 11 kb 间隔包含 MALL 基因的第一个外显子。

▼ 基因结构

索尼埃等人(1997)确定NPHP1基因（他们将其鉴定为 2q13 肾结核-1 间隔中的新基因）包含至少 20 个跨度超过 80 kb 的外显子，并且完全位于所有 NPHP1 缺失共有的非重复区域。希尔德布兰特等人(1997)同样检测到至少 20 个外显子，其中 18 个的中值大小为 95 个碱基对。

▼ 测绘

NPHP1基因在肾结核 1 号染色体 2q13的最小缺失区间中被鉴定（Saunier 等，1997；Hildebrandt 等，1997）。

▼ 基因功能

Donaldson 等人使用 BCAR1 ( 602941 ) C 末端区域作为诱饵，对胚胎小鼠 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选(2000)检测到与小鼠肾囊素的 SH3 结构域的相互作用，该结构域与人肾囊素有 83% 的相同性。通过免疫沉淀和蛋白质印迹分析，Benzing 等人(2001)表明肾囊素与胚胎肾脏和睾丸中的 p130Cas (BCAR1)、富含脯氨酸的酪氨酸激酶 2 (PTK2B; 601212 ) 和张力蛋白 (TNS; 600076 ) 相互作用，表明这些蛋白质参与共同的信号传导途径。免疫印迹分析证实肾囊肿素的表达诱导 tyr402 上的 PTK2B 磷酸化。

莫莱特等人(2005)表明NPHP1与nephrocystin-4(NPHP4；607215 )相互作用并且NPHP1的最后79个残基是NPHP4相互作用所必需的。NPHP4 与 BCAR1 和 PTK2B 的相互作用与NPHP1类似，并且NPHP1和 NPHP4 均与 α-微管蛋白（参见602529）一起定位，尤其是 MDCK 细胞中的初级纤毛和微管组织中心。莫莱特等人(2005)表明NPHP1和NPHP4属于位于肌动蛋白和微管结构中的多功能复合物，参与细胞-细胞和细胞-基质粘附信号传导以及细胞分裂。

德洛斯等人(2009)表明，肾囊素 mRNA 表达在细胞极化过程中显着增加，MDCK 细胞中 shRNA 介导的NPHP1或 NPHP4 敲低导致紧密连接 (TJ) 形成延迟、纤毛形成异常以及多腔结构紊乱。 3 维胶原蛋白基质。其中一些表型与报道的去除 TJ 蛋白 PALS1 (MPP5; 606958 ) 或 PAR3 (PARD3; 606745 ) 的细胞的表型相似。这些肾囊肿素和 PALS1 及其伙伴 PATJ (INADL; 603199 ) 和 PAR6 (PARD6A; 607484 ) 之间的物理相互作用已得到证实，并且这些蛋白质部分共定位于人肾小管中。作者得出的结论是，肾囊肿素在上皮细胞组织中发挥着重要作用，提示了肾结核组织病理学特征可能发展的机制。

威廉姆斯等人(2011)表明保守蛋白 Mks1 ( 609883 )、Mksr1 (B9D1)、Mksr2 (B9D2; 611951 )、Tmem67 ( 609884 )、Rpgrip1l ( 610937 ) 、Cc2d2a ( 612013 )、Nphp1和 Nphp4 在早期阶段发挥作用。线虫中的纤毛发生。这 8 种蛋白质定位于睫状体过渡区，并在基体和过渡区膜之间建立附着。他们还提供了一个对接位点，限制囊泡与含有纤毛蛋白的囊泡融合。

▼ 分子遗传学

NPHP1基因座的删除

康拉德等人(1996)观察到 NPH1 基因突变似乎是造成绝大多数（约 85%）纯肾型青少年肾结核的原因，即没有肾外特征（例如眼部病变）的病例。通过单倍型分析，Konrad 等人(1996)在 D2S1890 和 D2S1888 位点上鉴定了 NPH1 基因侧翼的 2 个 DNA 标记。该大约 2 cM 的间隔及其周围区域被克隆到 YAC 重叠群中。事实证明，该区域在 2p12 时出现了部分重复。此外，多个标记映射到 2q13 上 NPH1 区域内的 1 个以上位点，这表明存在低拷贝重复。由于低拷贝重复序列容易发生大规模染色体重排，Konrad 等人(1996)对映射到该区域的序列标记位点 (STS) 进行了 PCR 分析。通过这种方法，他们在 80% 属于近交或多重 NPH1 家族的患者以及 65% 的散发病例中检测到大规模重排。在大多数情况下，这些重排似乎是大约 250 kb 的大纯合缺失，涉及 100 kb 反向重复 ( 607100.0005 )。这表明一种常见的遗传病致病机制，可能是常染色体隐性遗传病中报道的大重排频率最高的原因。作者表示，他们的发现具有重要的临床意义，因为它们允许在大多数散发病例中诊断出该疾病，从而避免了肾活检的需要。

希尔德布兰特等人(1997)发现，在 22 个肾结核家族中有 16 个家族的患者中，MALL 和NPHP1基因均被纯合删除，显示出与 2q13 区域的连锁。

阿拉梅洛等人(1998)研究了 14 个患有NPHP1 的芬兰家庭。在来自 9 个家庭的 12 名患者中发现了 NPH1 基因座的缺失。使用标记 D2S340、D2S1889 和 D2S1893 的单倍型分析显示没有创始人效应的证据。连锁分析显示，在具有标记 D2S176、D2S293 和 D2S340 缺失的家族中，在 theta = 0.0 时，lod 得分为 1.39 至 3.89。在那些没有缺失的家族中，通过在 -4.7 和 -1.69 之间 (theta = 0.01) 的组合 lod 评分值排除与 2q13 的连锁。在没有缺失的患者中，终末期肾病发生在较高年龄。

贝茨等人(2000)报道了 2 例肾痨-1 患者伴有 Cogan 型先天性眼运动失用症 (COMA; 257550 )。一名患者的每条 2q13 染色体上都有大量缺失，而另一名患者的一条染色体 2q13 上有NPHP1基因的缺失，另一条染色体 2q13 上有NPHP1基因的点突变( 607100.0004 )。

卡里迪等人(1998)证明了NPHP1基因纯合缺失患者的肾结核与色素性视网膜炎（Senior-Loken 综合征；266900 ）之间的关联。

Saunier 等人通过大规模基因组测序和脉冲场凝胶电泳分析(2000)描述了NPHP1位点的复杂组织，并确定了导致大约 80% 患者中发现的大缺失的突变机制。他们表明该缺失长度为 290 kb，并且NPHP1两侧有 2 个大约 330 kb 的大反向重复序列。此外，位于邻近近端 330-kb 重复序列的第二个 45 kb 序列显示在远端 330-kb 重复序列内 250 kb 处直接重复，删除了近端拷贝中存在的序列标签位点。患者的删除断点似乎位于 45 kb 重复序列内，表明该较小重复序列的 2 个同源拷贝之间存在不相等的重组。此外，在 11 名患者中，他们证明了涉及两个 330 kb 反向重复序列的非病理性重排，并且在 2 名（1.3%）对照个体中以纯合状态发现了相同的重排。这可以通过 330 kb 反向重复序列的染色体间错配，随后发生双重组或这些重复序列先前的染色体内错配，导致 NPHP1 区域倒位，随后发生染色体间不等交换事件来解释。这种复杂的重排以及大多数患者中常见的缺失说明了 2 号染色体着丝粒区域发生的高水平重排。

Joubert 综合征 (JS; 213300 ) 是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，其特征是小脑蚓部发育不全，伴有突出的小脑上脚（导致轴位 MRI 上出现“磨牙征”或 MTS）、智力低下、张力减退、呼吸模式不规则、和眼球运动异常。一些 JS 患者患有视网膜营养不良和/或以肾痨为特征的进行性肾衰竭。此类患者的疾病被称为小脑肾综合征（CORS）。帕里西等人(2004)通过标准方法在 25 名患有 JS 和肾脏和/或视网膜并发症的受试者以及 2 名仅患有青少年肾结核的受试者中筛选了NPHP1基因突变。通过作图分析，两名患有轻度 JS 的同胞的NPHP1基因纯合性缺失，与单纯肾结核患者的情况相同。

NPHP1基因突变

Saunier 等人 在 2 名仅 1 个等位基因上携带 NPH1 区域大缺失的患者中(1997)在NPHP1基因的 2 个独立外显子中检测到 2 个突变。一种是单碱基缺失，导致移码，另一种是共有 5 素剪接供体位点中的 G 到 A 替换。两种突变都可能产生无效突变体。其中一个突变被发现与家族中的疾病分离，而第二个突变似乎是新生突变。

Hildebrandt 等人在NPHP1区域携带半合子缺失的 NPH1 患者中(1997)在NPHP1中检测到额外的点突变，但在邻近的基因 MALL 中没有检测到。

▼ 动物模型

江等人(2009)使用携带外显子 20 缺失的Nphp1突变小鼠和表达 EmGFP 标记的肾囊肿素的转基因小鼠证明，肾囊肿素定位于连接纤毛轴丝，影响内、外鞭毛内运输的分选机制和运输效率光感受器片段。

▼ 等位基因变异体（ 5 选例）：

.0001 肾病 1
NPHP1、IVS18、GT、+1
希尔德布兰特等人(1997)对 6 个多重肾病和 6 个单纯性肾病 1 ( NPHP1 ; 256100 ) 家族中 NPH1 基因 20 个外显子中的 18 个进行了 SSCP，其中 PCR 检测 2q13 区域纯合缺失呈阴性。在3个NPH1家族中，发现了半合子突变，其中杂合父系缺失与杂合母系点突变相结合。在 1 个家族中，母亲在NPHP1基因中外显子 18 的剪接供体共识位置 1 处发生 G 至 T 颠换，为杂合子。受影响的孩子是半合子变位。

.0002 肾病 1
NPHP1、IVS14、1-BP DEL、G、+1
在一个患有肾结核的孩子（ 256100 ）的家庭中，Hildebrandt 等人(1997)发现父亲对于野生型序列（在另一条染色体上携带缺失）是半合子，而母亲对于 NPHP1 基因中外显子 14 的规范剪接供体共有序列 +1 位置处的 G 缺失是杂合子; 受影响的孩子是单核苷酸缺失的半合子。

.0003 肾病 1
NPHP1 , LEU27TER
在患有肾结核的儿童 ( 256100 ) 中，Hildebrandt 等人(1997)发现NPHP1基因中的无义突变具有半合性；外显子 2 中的 T 至 A 转换将密码子 TTG (leu) 转换为 TAG (stop)。母亲的这种突变是杂合的。

.0004 肾病 1
NPHP1 ,GLY343ARG
在一名患有肾结核 ( 256100 ) 并伴有 Cogan 型先天性眼球运动失用症 (COMA; 257550 ) 的儿童中，Betz 等人(2000)鉴定了NPHP1基因第 1027 位核苷酸处 G 到 A 转变的半合性，导致 gly343 到 arg 的取代以及 80% 保守剪接供体共识的改变。另一个等位基因上的NPHP1基因被删除。母亲和健康的孩子的这种点突变是杂合的。

.0005 肾病 1
高级洛肯综合症 1，包括
JOUBERT 综合症 4，包括
NPHP1 ,删除
大约 80% 的肾结核患者 ( 256100 ) 表现出包含NPHP1基因的约 290 kb 的纯合缺失（Konrad 等，1996；Hildebrandt 等，1997；Saunier 等，2000）。

卡里迪等人(1998)描述了NPHP1基因纯合缺失患者中的Senior-Loken综合征(SLSN1；266900 )，即肾痨与常染色体隐性遗传色素性视网膜炎的关联。

Parisi 等人在 2 名患有轻度 Joubert 综合征的同胞中 (JBTS4; 609583 ) (2004)通过作图，证明了NPHP1基因的纯合缺失与单独患有肾结核的受试者相同。该疾病的一个标志是小脑蚓部发育不全，伴有突出的小脑上脚，在轴向 MRI 上产生“磨牙征”(MTS)。帕里西等人(2004)认为 MTS 在没有 JS 典型症状的青少年肾结核患者中可能相对常见。

Parisi 等人在来自 3 个非近亲家庭的 4 名 Joubert 综合征患者中进行了研究(2006)鉴定出NPHP1基因缺失的纯合性。这些患者的臼齿征具有独特的外观，小脑上脚拉长但不增厚。