信号转导器和转录激活蛋白5B； STAT5B

包含 STAT5B/RARA 融合基因

HGNC 批准的基因符号：STAT5B

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,199,177-42,288,370（来自 NCBI）

▼ 说明

STAT5B基因在细胞内信号通路中发挥作用，还编码转录因子。响应生长激素 (GH1; 139250 )/GHR ( 600946 ) 诱导的信号传导，STAT5B介导胰岛素样生长因子 1 (IGF1; 147440 ) 的合成，这在产后体细胞生长中发挥重要作用（Hwa总结），2016）。

STAT5A ( 601511 ) 和STAT5B响应多种细胞因子而被激活 ( Wang et al., 1996 )。

▼ 克隆与表达

安布罗西奥等人(2002)克隆了人类STAT5B基因。他们鉴定了 2 个选择性剪接的STAT5B转录本，它们的不同之处仅在于它们的非编码启动子序列。推导的 787 个氨基酸的STAT5B蛋白具有 N 端 DNA 结合结构域，随后是 4 螺旋束、DNA 结合特异性结构域、连接器区域、SH2 结构域和 C 端反式激活结构域。RT-PCR 在所有检查的组织和细胞系中检测到含有启动子 I 的STAT5B转录物。含有启动子 II 的转录本在胎盘中高度表达，并且在脾脏、大脑和心脏以及某些细胞系中可以检测到较弱的水平。

王等人(1996)证明，分别为 77 kD 和 80 kD 的羧基截短的变体 Stat5a 和Stat5b蛋白天然存在于小鼠体内。这些截短的 Stat5a 和Stat5b形式源自不完全剪接的 Stat5a 和Stat5b转录本。

通过 Northern blot 分析，Miyoshi 等人(2001)发现小鼠Stat5b由 2 个启动子表达。远端启动子的表达无处不在，而近端启动子的表达仅限于肝脏、肌肉和乳腺组织。

▼ 基因功能

王等人(1996)表明截短的小鼠 Stat5a 和Stat5b蛋白在对几种细胞因子的反应中可诱导酪氨酸磷酸化。这些截短的 Stat5 蛋白与全长野生型 Stat5a 和Stat5b蛋白形成异二聚体。王等人(1996)证明重组截短形式的 Stat5a 和Stat5b可以被酪氨酸磷酸化并可以与 DNA 结合。羧基截短形式的酪氨酸磷酸化比野生型 Stat5a 和Stat5b蛋白稳定得多。细胞中羧基截短的 Stat5a 蛋白的过表达导致对 IL3 ( 147740 ) 诱导的制瘤素 M 基因 (OSM; 165095 ) 和细胞因子诱导型 SH2 结构域编码基因 (Cis) 的转录激活的特异性抑制，两者均其中已被证明通常受到 Stat5a 的调节。尽管截短的 Stat5a 蛋白主要抑制这些基因的诱导，但没有观察到对细胞增殖的影响。王等人(1996)指出，他们的结果证明了 Stat5a 和Stat5b的潜在显性抑制变体的自然存在，并暗示 Stat5a 和Stat5b蛋白的羧基结构域参与转录调节和与去磷酸化相关的功能。

宝诗龙等人(1998)检查了小鼠 Stat5a 和Stat5b的 DNA 结合结构域，并确定它们的 DNA 结合特异性的差异取决于Stat5b中的关键甘氨酸残基和 Stat5a 中类似位置的关键谷氨酸残基。

马克等人(2002)研究了 STAT5 作为子宫内膜分化成分响应体内卵巢激素刺激的作用。体外研究了 cAMP 加醋酸甲羟孕酮 (MPA) 蜕膜化刺激后子宫内膜基质细胞中 STAT5 的丰度和亚细胞分布。蛋白质印迹分析显示，刺激后 2、3 和 4 天，胞浆和核部分中STAT5A 和STAT5B的表观丰度增加。瞬时转染的 STAT5A 或STAT5B能够显着增强蜕膜 PRL ( 176760 ) 启动子对 cAMP/MPA 乙酸盐的反应，并通过显性显性减弱对 cAMP/MPA 的反应，表明 STAT5 增加的潜在功能相关性。负 STAT5。马克等人(2002)得出结论，STAT5 的调节表达是人子宫内膜基质细胞蜕膜分化的一个组成部分，并且对蜕膜 PRL 启动子的激活有显着贡献。抗磷脂抗体成分改变了这一过程，表明蜕膜分化是复发性早期流产的潜在临床目标。

在果蝇雄性种系中，Janus 激酶信号转导器和转录激活剂 (Jak-STAT) 通路的局部激活可维持干细胞；缺乏 Jak-STAT 信号传导的生殖干细胞无法自我更新而分化为精原细胞。通过使用 Stat92e 的温度敏感等位基因（ STAT5B的果蝇同源物）有条件地操纵 Jak-STAT 信号传导，Brawley 和 Matunis (2004)证明，已开始分化并正在进行有限有丝分裂（转运放大）分裂的精原细胞可以重新填充生态位并恢复干细胞身份。因此，Brawley 和 Matunis (2004)表明，在适当的微环境中，转运放大细胞会去分化，在组织再生过程中成为功能性干细胞。

瓦沃西克等人(2005)表明，JAK/STAT 途径提供了果蝇胚胎性腺中从体细胞到种系的性别特异性信号。体细胞性腺以男性特异性方式表达“不配对”(upd) 的 JAK/STAT 配体，并在性腺形成时激活男性生殖细胞中的 JAK/STAT 途径。此外，JAK/STAT 途径对于性腺早期发育过程中男性特异性生殖细胞行为是必需的，并且足以激活女性生殖细胞中男性生殖细胞行为的各个方面。瓦沃西克等人(2005)发现果蝇 Stat92e 在性腺形成时在雄性生殖细胞中特异性上调，但在雌性生殖细胞中则不然。这反映了 JAK/STAT 通路的男性特异性激活，因为 Stat92e 的激活形式（磷酸化 Stat92e）也仅在男性生殖细胞中检测到，并且 JAK 活性对于 Stat92e 表达是必要且充分的。瓦沃西克等人(2005)得出的结论是，他们的发现提供了直接证据，表明 JAK/STAT 通路介导来自体细胞性腺的关键信号，调节雄性生殖系性发育。

Nakajima 等人通过酵母 2 杂交筛选小鼠骨髓 cDNA 文库(2009)表明 Shd1 (SAC3D1; 618796 ) 与 Stat5a 和Stat5b相互作用。免疫共沉淀测定证实了这些相互作用，并表明磷酸化 Stat5 的相互作用更强，表明 Stat5-Shd1 相互作用是由细胞因子刺激诱导的。突变分析表明，Shd1 的第一个 LxxLL 基序是 Stat5 结合所必需的。在培养的小鼠 pro-B 和 -T 细胞中，Shd1 是由 Stat5 激活细胞因子诱导的。报告基因检测表明，Shd1 以剂量依赖性方式抑制 Stat5 介导的转录，而不影响 Stat5 稳定性或磷酸化。中岛等人(2009)得出结论，SHD1 是 STAT5 的细胞因子诱导负反馈调节因子。

维格努德利等人(2010)发现人 CD34 ( 142230 ) 阳性脐带血干细胞/祖细胞中 ZFP36L1 ( 601064 ) 的过度表达抑制其红系分化和集落形成，这似乎是由于STAT5B降解导致STAT5B蛋白水平下调所致mRNA。ZFP36 ( 190700 ) 的过表达也会抑制红细胞分化，并且 ZFP36 和 ZFP36L1 的过表达具有累积效应。ZFP36 和 ZFP36L1 均直接结合STAT5B mRNA 3 素 UTR 中典型的富含 AU 的元件 II 。维格努德利等人(2010)得出结论，ZFP36L1 通过干扰人类造血干细胞中的 STAT5B通路来负向调节红系分化。

通过流式细胞术分析，Pelham 等人(2022)表明，STAT5 在细胞因子信号转导反应中在人类 B 细胞亚群中被差异性诱导，因为它在初始 B 细胞中被 IL21 激活，但在记忆 B 细胞中则不然 ( 605384 )。RNA测序证实，对IL21反应的差异并不是由于不同B细胞亚群中IL21或STAT蛋白的差异表达所致。定量 PCR 显示，除了 STAT5 之外，细胞因子信号转导的有效调节因子 SOCS3 ( 604176 ) 也在激活的初始 B 细胞中被诱导并维持，但在记忆 B 细胞中则不会响应 IL21。此外，STAT5B的缺失严重损害并延迟了人类 B 细胞中 IL21 诱导的 SOCS3 表达。对常染色体隐性遗传STAT5B缺陷 (GHISID1; 245590 ) 个体的淋巴细胞群分析表明，STAT5B的缺失促进了类别转换记忆 B 细胞和 CD21 (CR2; 120650 )-lo/TBET (TBX21; 604895 ) 阳性 B 细胞的生成，这导致本质上夸大了 IL21 诱导的 B 细胞分化，表明STAT5B抑制 B 细胞分化以维持体液免疫稳态。此外，常染色体隐性STAT5B缺陷会损害调节性 T 细胞 (Treg) 和滤泡调节性 T 细胞的生成，并可能增强初始 CD4 ( 186940 ) 阳性 T 细胞向记忆命运的分化，从而导致中枢记忆群体的扩大和持续T 细胞和滤泡辅助 T 细胞。

▼ 基因结构

安布罗西奥等人(2002)确定STAT5B基因包含19个外显子。它有 2 个交替的第一个外显子 1a 和 1b，它们相距约 1.3 kb。CpG 岛覆盖外显子 1a 并延伸至 5 素数侧翼区域。外显子 2 包含 ATG 起始密码子。

三吉等人(2001)确定小鼠Stat5b基因包含 20 个外显子，跨度超过 50 kb。翻译起始密码子位于外显子 2，终止密码子位于外显子 19。Stat5b有2 个启动子，间隔超过 20 kb。

克里斯皮等人(2004)确定 STAT5A 和STAT5B基因均缺乏 TATA 和 CAAT 元件，但两者都具有无 TATA 启动子中常见的转录因子的结合位点。通过报告分析，他们确定包含 CpG 岛的基因片段是转录活性最高的片段。Sp1 ( 189906 ) 增强基础启动子的表达，DNA 甲基化会干扰 Sp1 诱导的转录。跨物种序列比较鉴定了 STAT5 基因间区域的双向负顺式作用调控元件。

▼ 测绘

通过 FISH，Lin 等人(1996)将 STAT5A ( 601511 ) 和STAT5B基因映射到 17q11.2。Arnould 等人在 FISH 分析中(1999)发现STAT5B和 RARA 基因在 17q21.1-q21.2 中彼此非常接近。安布罗西奥等人(2002)确定 STAT5A 和STAT5B基因处于反向方向，它们的 5 引物末端相距约 11 kb。

三吉等人(2001)将小鼠Stat5b基因定位到 11 号染色体。 Stat5a 和Stat5b基因的启动子头对头定位，相距 10 kb。该位点上的基因顺序和方向，Ptrf ( 603189 )--Stat3 ( 102582 )--Stat5a-- Stat5b --Lgp1 ( 608587 )--Hcrt ( 602358 )，在人类染色体 17q21 的同线性区域中是相同的。

▼ 细胞遗传学

急性早幼粒细胞白血病 (APL) 表现出特征性 t(15;17) 易位，将 15q22 上的早幼粒细胞白血病基因 (PML; 102578 ) 与 17q12-q21.1 上的视黄酸受体-α 基因 (RARA; 180240 ) 融合。在一小部分急性早幼粒细胞样白血病 (APLL) 中，RARA 与不同的伴侣融合：11q23 上的早幼粒细胞锌指基因 (PLZF; 176797 )、 5q35 上的核磷蛋白基因 (NPM1; 164040) 或核蛋白基因 ( NPM1; 164040 )。有丝分裂装置-1 基因（NUMA1；164009）位于 11q13。阿诺德等人(1999)报道了 APLL 患者 RARA 基因重排的分子特征，并证明与 RARA 融合的伴侣是 STAT5B基因，属于 Janus 激酶 (JAK)/STAT 信号通路。值得注意的是，嵌合蛋白的STAT5B成分从细胞质离域到细胞核，在细胞核中呈现出微斑点图案。因此，该 APLL 的异常特征可能是由于患者白血病细胞中 JAK/STAT5 信号转导途径的失调所致。这是携带结构异常 STAT 基因的人类肿瘤的第一个例子。

▼ 分子遗传学

生长激素不敏感综合征伴免疫失调 1，常染色体隐性遗传

科福德等人(2003)指出涉及生长激素受体 (GHR; 600946 ) 的信号转导通过至少 3 条完善的途径发生：STAT、磷脂酰肌醇 3 激酶（参见 PIK3R1, 171833）和丝裂原激活蛋白激酶（参见MAPK1, 176948 ) 途径。总的来说，这些途径介导生长激素（GH； 139250 ）的生长促进和代谢作用。科福德等人(2003)描述了一位具有生长激素不敏感的临床和生化特征、正常GHR基因和STATB基因中纯合ala630-to-pro突变(A630P； 604260.0001 )的患者。该患者具有 GH 不敏感和免疫缺陷的组合表型 (GHISID1；245590 )，与 JAK/STAT 系统存在缺陷一致。

科恩等人(2006)研究了Kofoed 等人最初报道的患者(2003)并观察到免疫失调导致 CD4+/CD25 (IL2RA; 147730 )-高 Tregs 数量减少。患者的 Tregs 显示出 FOXP3 ( 300292 ) 的低表达，并且抑制 CD4+/CD25- 细胞增殖或杀死 CD4+/CD25- 细胞的能力受损。尽管 IL2 介导的 IL2RG ( 308380 )、穿孔素 (PRF1; 170280 ) 和 CD154 (CD40LG; 300386 ) 上调正常，但 IL2 (147680) 刺激后 CD25表达也降低。患者杂合父母的免疫表型趋于正常或中间。

Hwa 等人发现，一名 16.4 岁的土耳其女孩患有产后生长迟缓和对生长激素不敏感，还患有反复肺部感染和由于血小板聚集缺陷而导致的出血素质(2005)鉴定了STAT5B基因 ( 604260.0002 )中 1 bp 插入的纯合性。

一名出生于荷属安的列斯群岛的 30 岁男性，身材矮小，青春期延迟，GH 和 GHBP 水平正常，血浆催乳素 ( 176760 ) 水平升高，IGF1、IGFBP3 ( 146732 ) 和酸水平极低-不稳定亚基（ALS；601489），Vidarsdottir 等人(2006)鉴定了STAT5B基因 ( 604260.0003 )中 1 bp 插入的纯合性。作者表示，该患者出生时被诊断患有先天性鱼鳞病（见242300），并在16岁时患有出血性水痘，但没有肺部或免疫问题史。

Bernasconi 等人对一名患有严重产后生长障碍、生长激素不敏感和免疫缺陷的 16 岁女孩进行了研究(2006)鉴定了STAT5B基因中无义突变的纯合性( 604260.0004 )。免疫学分析显示，T 细胞淋巴细胞中度减少，CD4/CD8 比率正常，自然杀伤细胞和 γ-δ（参见186970 ）T 细胞数量极低，并且 T 细胞具有长期过度激活的表型。体外 T 细胞增殖和白介素 2 ( 147680 ) 信号传导受损，CD4+/CD25+ 调节性 T 细胞 (Treg) 显着减少。伯纳斯科尼等人(2006)得出结论，STAT5B是人类 T 细胞功能的关键蛋白。

Hwa 等人在 2 名产后严重生长迟缓的科威特姐妹中，GH 和 GHBP 水平正常，且 GH 受体基因无突变(2007)鉴定了STAT5B基因中 1 bp 缺失的纯合性( 604260.0005 )。3.9岁的姐姐最近被诊断出患有支气管扩张和间质性肺炎，她2岁的姐姐被诊断出患有特发性幼年关节炎。

生长激素不敏感综合征伴免疫失调 2，常染色体显性遗传

Klammt 等人在来自 3 个无关家族的 11 名常染色体显性生长激素不敏感综合征伴免疫失调 2 (GHISID2; 618985 )患者中进行了研究(2018)鉴定了STAT5B基因中的杂合错义突变(Q177P, 604260.0006 ; A478V, 604260.0007 ; Q474R, 604260.0008 )。这些突变是通过下一代靶向测序或全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该突变在 1 个家族中从头发生，并在其他家族中遗传。千基因组计划或 ExAC 数据库中不存在任何突变。HEK293 细胞的体外功能研究表明，这些变异导致STAT5B转录活性丧失，并以显性失活方式发挥作用。

▼ 动物模型

STAT5 在多种人类血液恶性肿瘤中被激活。Schwaller 等人使用遗传方法(2000)探讨了 STAT5 的激活对于 TEL ( 600618 )/JAK2 ( 147796 ) 融合基因诱导的骨髓和淋巴增殖性疾病是否是必需的。虽然移植了用表达 TEL/JAK2 的逆转录病毒转导的骨髓的小鼠出现了快速致命的骨髓和淋巴增殖综合征，但用来自表达 TEL/JAK2 的 Stat5a/b 缺陷小鼠的骨髓进行重建不会诱发疾病。Stat5a/b 缺陷背景中的疾病诱导可通过编码 TEL/JAK2 和 Stat5a 的双顺反子逆转录病毒来挽救。此外，通过用表达组成型活性突变体 Stat5a 或单个 Stat5a 靶标小鼠 Osm 的骨髓细胞重建来诱导骨髓增殖性疾病。这些数据明确了 STAT5A/B 和 OSM 在 TEL/JAK2 疾病发病机制中的关键作用。

斯诺等人(2003)观察到，一部分同时缺乏 Stat5a 和Stat5b的小鼠的几个骨髓祖细胞群发生了巨大的改变，并伴有结肠、肝脏和肾脏的细胞浸润以及早期死亡。当 Rag1 ( 179615 ) 也被删除时，这些小鼠的病理学和死亡率增加被消除。该表型与 Il2 ( 147680 ) 信号传导缺陷的小鼠相似，并且与 Cd4 ( 186940 ) 阳性/Cd25 (IL2RA; 147730 ) 阳性调节性 T 细胞数量减少相关。斯诺等人(2003)得出结论，STAT5 对于体内耐受性的维持至关重要，并且 STAT5 可能被 IL2R 激活。

崔等人(2004)有条件地删除了跨越 Stat5a 和Stat5b基因的 110 kb Stat5 基因座，以研究 Stat5 基因在小鼠乳腺发育过程中的功能。怀孕前丢失 Stat5 基因会阻止上皮细胞增殖和分化。妊娠期间乳腺上皮细胞进入Stat5介导的分化后，Stat5的缺失会导致细胞过早死亡，表明乳腺上皮细胞增殖、分化和存活需要Stat5。

姚等人(2006)将 Stat5a 和Stat5b完全缺失(Stat5 -/-) 的小鼠与具有 N 末端截短、部分功能的 Stat5 蛋白 (Stat5delN) 的小鼠以及缺乏 Il7r ( 146661 )、Jak3 ( 600173 ) 或常见伽马链，Il2rg ( 308380 )。Stat5 -/- 小鼠在出生前或出生后不久死亡。对第 18.5 天 Stat5 -/- 胚胎的检查显示出严重的联合免疫缺陷（SCID；参见601457）表型，胸腺细胞和脾细胞比野生型对照显着减少。Stat5 -/- 胚胎中的胸腺细胞缺失程度与 Il7r 或 Il2rg 缺陷胚胎中的胸腺细胞缺失程度相似，而 Stat5delN 胚胎的胸腺细胞明显更多。Stat5 -/- 胚胎中的脾细胞减少比 Il7r 或 IL2rg 缺陷小鼠中的脾细胞减少更严重。与对照组相比，Stat5 -/- 胚胎中的 B 细胞比例特别低，类似于 Il7r -/- 小鼠。Tcra（参见186880）和 Tcrb（参见186930）重排在 Stat5 -/- 小鼠中正常，但 Tcrg（参见186970）重排有缺陷。与 Jak3 -/- 小鼠一样，CD8 阳性 T 细胞显着减少。姚等人(2006)得出结论，STAT5 缺陷会导致 SCID，在许多方面与 IL7R、JAK3 或 IL2RG 缺陷中发生的情况相似。

▼ 等位基因变异体（ 8 个精选示例）：

.0001 生长激素不敏感综合征伴免疫失调 1，常染色体隐性遗传
STAT5B , ALA630PRO
Kofoed 等人在一名患有常染色体隐性遗传生长激素不敏感综合征并伴有免疫失调 1 (GHISID1; 245590 )的 16.5 岁阿根廷女孩中(2003)鉴定了STAT5B基因外显子 15 中 G 至 C 颠换的纯合性，导致 ala630 至 pro (A630P) 取代。父母双方都是突变杂合子；没有生长障碍家族史，女孩的妹妹身材也正常。该患者还患有反复肺部感染；活检显示淋巴样间质性肺炎，并从组织中分离出卡氏肺孢子虫。科福德等人(2003)得出结论，生长激素不敏感和免疫缺陷的组合表型与 JAK/STAT 信号系统缺陷的存在一致。

方等人(2006)研究了由 A630P 突变的STAT5B引起的生长激素 (GH; 139250 ) 不敏感和 IGF1 ( 147440 ) 缺乏的分子机制。A630P 突变破坏了 SRC 同源 2 (SH2) 结构，使得突变体STAT5B很可能无法与配体激活受体上的磷酸酪氨酸对接，并阻止与 DNA 的稳定相互作用。方等人(2006)的结论是，由于 A630P 突变体STAT5B是一种低效的信号转导器和转录因子，对正常生长和免疫重要的信号通路的有害影响部分解释了 GH 不敏感和免疫功能障碍的复杂临床表型。

.0002 生长激素不敏感综合征伴免疫失调 1，常染色体隐性遗传
STAT5B，1-BP INS，1191G
Hwa 等人发现，一名 16.4 岁的土耳其女孩患有产后生长迟缓且对生长激素不敏感（GHISID1；245590），她是二表亲父母所生(2005)鉴定了STAT5B基因外显子 10 中 1 bp 插入 (1191insG) 的纯合性，导致 asp398-to-glu (N398E) 取代，并预测会在下游 15 个氨基酸处产生终止密码子，并丢失 C终点站。在 50 个对照中未发现该突变。该患者还患有反复肺部感染和由于血小板聚集缺陷而导致的出血素质。

.0003 生长激素不敏感综合征伴免疫失调 1，常染色体隐性遗传
STAT5B，1-BP INS，1102C
Vidarsdottir 等人在一名出生于荷属安的列斯群岛的非近亲结婚的 30 岁男性中，患有身材矮小、青春期延迟且生长激素不敏感 (GHISID1; 245590 ) (2006)鉴定了STAT5b基因中 1 bp 插入 (1102insC) 的纯合性，导致移码，预计会导致截短的蛋白质缺乏大部分 DNA 结合结构域和 SH2 结构域。患者的父母、兄弟和姐妹都是该突变的杂合子携带者。作者表示，该患者出生时被诊断患有先天性鱼鳞病（见242300），并在16岁时患有出血性水痘，但没有肺部或免疫问题史。

.0004 生长激素不敏感综合征伴免疫失调 1，常染色体隐性遗传
STAT5B ,ARG152TER
Bernasconi 等人在一名患有生长激素不敏感综合征并伴有免疫失调 1（GHISID1； 245590）的 16 岁女孩中(2006)鉴定了STAT5B基因外显子 5 中 CT 转变的纯合性，导致 arg152-to-ter (R152X) 取代，预计会导致蛋白质表达完全缺失。患者的父母和兄弟是该突变的杂合子。

.0005 生长激素不敏感综合征伴免疫失调 1，常染色体隐性遗传
STAT5B，1-BP 删除，外显子 13/内含子 13 连接
Hwa 等人在 2 名科威特姐妹中，由近亲父母出生，患有生长激素不敏感综合征并伴有免疫失调 1 (GHISID1, 245590 ) (2007)鉴定了STAT5B基因外显子 13/内含子 13 连接处单个 G 缺失的纯合性，预计会导致移码和选择性剪接。父母身材正常，是突变杂合子。两姐妹均患有严重的产后生长迟缓，但生长激素（139250）和生长激素结合蛋白（见600946）水平正常。姐姐，3.9岁，最近被诊断患有支气管扩张和间质性肺炎，2年多老姐姐被诊断出患有特发性幼年关节炎。

.0006 生长激素不敏感综合征伴免疫失调 2，常染色体显性遗传
STAT5B , GLN177PRO
在患有常染色体显性生长激素不敏感综合征并伴有免疫失调的双胞胎兄弟（家族 1）中（GHISID2；618985），Klammt 等人(2018)在STAT5B基因的外显子 5 中鉴定出从头杂合的 c.530A-C 颠换 (c.530A-C, NM_012448.3) ，导致在卷曲螺旋域。该突变是通过对候选基因进行靶向测序发现的，在千人基因组计划或 ExAC 数据库中并未发现。与对照组相比，转染突变的 HEK293 细胞和患者来源的成纤维细胞在 GH 或 γ-IFN 的作用下表现出STAT5B磷酸化增加。HEK293细胞的进一步体外功能表达研究表明，Q177P变体尽管引起磷酸化增强，但未能进入细胞核，仍定位于细胞质中，并在核膜处积累。该变体与野生型STAT5B形成二聚体，并阻止其定位到细胞核中，这与显性失活效应一致。

.0007 生长激素不敏感综合征，伴有免疫失调 2，常染色体显性遗传
STAT5B , ALA478VAL
Klammt 等人在患有伴有免疫失调的常染色体显性生长激素不敏感综合征（GHISID2； 618985）的 2 代家族（家族 2）的 4 名成员中(2018)在STAT5B基因的外显子 12 中鉴定出杂合的 c.1433C-T 转换（c.1433C-T，NM_012448.3），导致 DNA 中的保守残基处由 ala478 替换为 val (A478V) -结合域。该突变是通过对候选基因进行靶向测序发现的，在千人基因组计划或 ExAC 数据库中并未发现。体外研究表明，该突变损害了STAT5B DNA 结合功能并削弱了转录活性，以显性失活的方式发挥作用。

.0008 生长激素不敏感综合征，伴有免疫失调 2，常染色体显性遗传
STAT5B , GLN474ARG
Klammt 等人在 4 名患有常染色体显性生长激素不敏感综合征并伴有免疫失调的同胞（家族 3）中（GHISID2；618985） (2018)在STAT5B基因的外显子 12 中鉴定出杂合 c.1421A-G 转换（c.1421A-G，NM_012448.3），导致 DNA 中保守残基处的 gln474 到 arg (Q474R) 取代-结合域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，遗传自轻度受影响的父亲。千基因组计划或 ExAC 数据库中未发现该突变。体外研究表明，该突变损害了STAT5B DNA 结合功能并削弱了转录活性，以显性失活的方式发挥作用。