1 型高 IgM 免疫缺陷； HIGM1

X连锁高IgM免疫缺陷；XHIM
高 IgM 综合征 1
高 IgM 综合征；HIGM；IHIS
免疫缺陷3；IMD3
1 型高 IgM（HIGM1）的 X 连锁免疫缺陷是由染色体 Xq26 上的 CD40LG 基因（300386）突变引起的。

▼ 描述

HIGM 是一种罕见的免疫缺陷病，其特征是血清 IgM 水平正常或升高，伴有 IgG、IgA 和 IgE 显着降低，导致对细菌感染的高度易感性和对机会性感染的易感性增加。X连锁HIGM患者还倾向于出现中性粒细胞减少症，以及高比例的胃肠道和中枢神经系统感染，通常导致严重的肝脏疾病和/或神经变性（Levy等人的总结，1997）。

高 IgM 免疫缺陷的遗传异质性

其他形式的 HIGM 包括 HIGM2（605258），由 AICDA 基因（605257）突变引起；HIGM3（606843），由 CD40 基因（109535）突变引起；以及 HIGM5（608106），由 CD40 基因突变引起。 UNG 基因（191525）。另请参见 HIGM4（608184）。

▼ 临床特征

X 连锁高 IgM 综合征的临床病程与 X 连锁布鲁顿型无丙种球蛋白血症（300755）相似，但“自身免疫”血液系统疾病（中性粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症）的发生率更高。中性粒细胞减少症可能伴有牙龈炎、溃疡性口腔炎、发烧和体重减轻（Levy et al., 1997）。

Jamieson 和 Kerr（1962）报告了一个家谱，其中有 4 个男孩受到影响。莱维特等人（1983）报道了4名反复感染的男性患者。其中两人患有粒细胞缺乏症或中性粒细胞减少症。其中一人的叔叔（可能是母亲）在婴儿期因粒细胞缺乏症和念珠菌败血症而死亡，尸检时显示淋巴组织萎缩。

病理学上，淋巴组织显示滤泡结构紊乱和含有 IgM 的 PAS 阳性浆细胞样细胞。淋巴结缺乏生发中心（Ramesh 等，1999）。由于这些细胞的浸润可能会导致扁桃体肥大（布鲁顿无丙种球蛋白血症时扁桃体和其他淋巴组织萎缩。）

利维等人（1997）估计只有 20% 的患者会活到三十，其中 75% 的患者会出现肝脏并发症。海沃德等人（1997）在一组患有高 IgM 综合征 1 和胆管病的男孩中描述了各种胃肠道癌症，包括胆管癌、肝细胞癌和腺癌。在那项研究中，接受系统感染筛查的男孩中有 70% 患有小隐孢子虫感染（引起肠道感染的原生动物，通常在免疫抑制或免疫缺陷的情况下），并且所有人都患有临床上显着的慢性肝病。

坎宁安等人（1999）报道了来自 2 个家庭的 3 名 X 连锁高 IgM 综合征患者，他们在 30 个月、21 个月和 30 个月时出现了肠道病毒性脑炎。所有患者均出现中枢神经系统异常，其中 2 名幸存患者出现发育迟缓。作者强调了类似情况下脑脊液 PCR 检测的重要性。

阿舍曼等人（2007）报道了一名经基因分析证实患有X连锁高IgM综合征的19岁男性患者，由于JC病毒的机会性感染而出现进行性多灶性白质脑病。由于每月输液，他的血清 IgA 降低，IgM 略有升高，IgG 正常。尽管进行了联合抗病毒治疗，他还是在六周后死亡。该报告指出，除了免疫球蛋白缺乏之外，患有这种疾病的患者还因 T 细胞活化减少而导致细胞免疫反应受损。

长谷川等人（2014）报道了一名 21 岁的日本男子，其父母无关，经基因分析证实其携带 HIGM1。他在婴儿期就出现发育迟缓和中耳炎复发的症状，并接受了免疫球蛋白治疗。他在童年时期就表现出笨拙，到 20 岁时，他出现了四肢不自主运动、构音障碍和反射亢进。他还患有严重的认知障碍（智商为 58）。实验室研究显示血清 IgG 较低，血清 IgM 升高。脑脊液中未检测到病原体。脑成像显示大脑皮层和纹状体萎缩，脑电图显示异常，但没有临床癫痫发作。6个月内，他因严重的舞蹈手足徐动症而无法行走。全外显子组测序检测到 CD40LG 基因存在截短突变。他还在 POLG 基因（174763）中携带了框内缺失，该缺失被认为不会对表型产生影响。该患者是由 9 名患有神经退行性特征和低丙种球蛋白血症的患者组成的队列中的一员，他们接受了全外显子组测序。长谷川等人（2014）指出CD40LG缺陷的患者容易受到中枢神经系统感染，但也表明CD40LG可能在神经元功能中发挥作用。该报告表明，全外显子组测序可能导致不可预测的分子诊断和意外的临床特征（2014）指出CD40LG缺陷的患者容易受到中枢神经系统感染，但也表明CD40LG可能在神经元功能中发挥作用。该报告表明，全外显子组测序可能导致不可预测的分子诊断和意外的临床特征（2014）指出CD40LG缺陷的患者容易受到中枢神经系统感染，但也表明CD40LG可能在神经元功能中发挥作用。该报告表明，全外显子组测序可能导致不可预测的分子诊断和意外的临床特征。

帕特勒等人（2022）报道了一名 41 岁男性，患有喉部和面部皮肤粘膜利什曼病。他还被诊断出患有低丙种球蛋白血症。他接受了两性霉素、米替福辛和喷他脒以及免疫球蛋白替代治疗。随后，他患上了软腭结外 EB 病毒相关淋巴瘤，并接受了化疗。Palterer 等人认为，一名未接受分子检测的同胞在 20 岁时死于淋巴增生性疾病（2022）他可能也患有 HIGM1。

▼ 遗传

HIGM1 作为 X 连锁隐性性状遗传。女性携带者表现出正常的 IgG 和 IgA 产生（Hendriks 等，1990）。

还提出了其他继承模式。京等人（1978）报道了男性和女性患者中的 2 例，并提示为常染色体隐性遗传。他们提到了 Gleich 等人报告的一个案例（1965），一名女婴的 IgG 和 IgA 水平降低，IgM 升高，中耳炎复发，肺炎和宫颈脓肿。布拉米等人（1983）报道了父亲和 2 个女儿患有高 IgM 综合征。他们的结论是，高 IgM 综合征的遗传学“仍未解决”。有人提出一种形式可能是常染色体显性遗传。在一篇评论论文中，Notarangelo 等人（1992）指出高 IgM 综合征已被证明是 X 连锁的、常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。

▼ 诊断

Lin 等人（1996）指出基因组 DNA 的 PCR-SSCP 筛查是明确诊断高 IgM 综合征 1 并识别携带者的可靠方法。X连锁疾病的患者在生命的最初几年内开始感染，并且比常染色体隐性或多因素疾病的患者更有可能出现机会性感染和/或中性粒细胞减少症。然而，这些特征不够具体，无法明确诊断 X 连锁高 IgM 综合征。

▼ 临床管理

Dunn 等人（1982）发现大剂量的新鲜血浆可以纠正中性粒细胞减少症。诺塔兰吉洛等人（1992）指出治疗主要基于定期静脉注射免疫球蛋白，此外，类固醇可用于治疗中性粒细胞减少症和严重的自身免疫表现。

托马斯等人（1995）使用他的携带者姐妹作为捐赠者，对一名患有高 IgM 综合征 1 的男孩进行了成功的同种异体骨髓移植。通过多种方式显示完全植入，包括红细胞抗原的变化、X和Y染色体荧光原位杂交的结果、CD40LG基因的多态性以及活化的T细胞表达CD40配体。考虑进行移植是因为该患者患有卡氏疟原虫肺炎，并且其家庭中有两名叔叔分别在 6 个月和 2 岁时因长期腹泻死亡。一位堂兄患有同样的疾病，患有由隐孢子虫引起的持续性腹泻和与肝硬化相关的胆管炎。

哈季奇等人（2000）对一名患有与 X 连锁高 IgM 综合征相关的终末期慢性肝病的 18 岁男性进行了尸体原位肝移植以及来自匹配的无关供体的非清髓性骨髓移植。切除的肝脏严重肝硬化，伴有大结节肥大和塌陷的交替区域。肝移植后14个月、骨髓移植后13个月，患者健康状况良好，两种移植物功能均满意。

根纳里等人（2000）报道了一名 X 连锁高 IgM 综合征患者的 6/6 抗原与无关供体匹配的成功骨髓移植。

▼ 发病机制

人们首先认为这种疾病的缺陷在于 B 细胞本身（参见历史部分）。莱维特等人（1983）证明这种疾病的主要功能障碍是 B 淋巴细胞重链同种型从 IgM 转换为 IgG 和 IgA。然而，临床上机会性感染（卡氏肺孢子虫、弓形体病）的复发表明 T 细胞功能异常。此外，与 Sezary 综合征 T 细胞共培养后，HIGM1 B 细胞中获得的同型转换，以及 HIGM1 强制携带者中 X 染色体失活的随机模式，都反对原发性 B 细胞缺陷（Mayer 等，1986）。

富雷汉等人（1993）通过检查白细胞介素 4 驱动的 IgE 合成，评估了 3 名受影响男性的同型转换重组。患者的 B 淋巴细胞中完全不存在 T 细胞依赖性 IgE 合成。CD40 mAb 加上白细胞介素 4 诱导患者的 B 细胞合成 IgE 并进行删除开关重组。相比之下，患者的 T 细胞无法诱导白细胞介素 4 处理的 B 细胞合成 IgE，并且无法在其表面表达 CD40 配体。这些结果表明 CD40 配体的表达缺陷是 HIGM1 中同种型转换失败的原因。

阿鲁福等人（1993）发现 HIGM1 患者表达功能性 CD40，但通过 T 细胞与 CD40-Ig 的结合测量，他们的 T 细胞不具有功能性 CD40 配体（Aruffo 等人（1993）称之为 gp39）。患者的 gp39 mRNA 表达正常水平，但由于 gp39 胞外结构域的突变，这些 RNA 编码有缺陷的 gp39 蛋白。含有这些突变的可溶性重组形式的 gp39 无法结合 CD40 并驱动正常的 B 细胞增殖。

博萨勒等人（2006）发现 CD40L 缺陷的患者，如 ICOS（604558）缺陷的患者，生发中心形成被消除，并且 CXCR5（BLR1; 601613）阳性 T 细胞严重减少。

van Zelm 等人使用流式细胞术分析（2014）发现与对照组相比，CD19（107265）缺陷患者和 CD40L 缺陷患者中除 CD27（TNFRSF7; 186711）阴性/IgA 阳性 B 细胞外的所有记忆 B 细胞亚群数量均减少。类别转换后的转录本分析表明，患者转录本的体细胞突变较少，并且 IgG2 和 IgA2 亚类的使用减少。与对照相比，患者中抗原结合突变的选择强度也存在缺陷，而维持超抗原结合的选择是正常的。患者对免疫球蛋白自身反应特性的选择受到损害。体细胞超突变分析显示 CD40L 缺陷时 AICDA 和 UNG 活性降低，但 CD19 缺陷时 UNG 活性增加，错配修复减少。范泽尔姆等人（2014）得出结论，B 细胞抗原受体和 CD40 信号通路都是选择免疫球蛋白反应性所必需的，但它们在体细胞超突变过程中差异介导 DNA 修复通路，从而共同塑造成熟的 B 细胞库。

X 失活研究

如果转换机制中的缺陷是 B 细胞固有的，则在女性携带者表达 IgG 和 IgA 的 B 淋巴细胞中会观察到倾斜的 X 染色体失活模式。亨德里克斯等人（1990）研究了来自 2 名女性携带者的淋巴母细胞 B 细胞（参见历史部分）。亨德里克斯等人（1990）得出结论，HIGM1 基因编码一种类别转换诱导剂，该诱导剂从合成细胞（可能是 T 淋巴细胞）转移到 B 淋巴细胞。

Contrary to the findings of Hendriks et al.（1990） and those of Conley et al.（1988）, Notarangelo et al.（1991） found nonrandom X-染色体 inactivation in T cells, B cells, and neutrophils, but not in fibroblasts, of obligate carriers, suggesting that several different hematopoietic cell lineages are primarily involved in HIGM1. Preferential inactivation of the paternally derived X 染色体 was demonstrated by analysis of segregation of the alleles defined by 2 DNA probes. Notarangelo et al.（1991） suggested that the HIGM1 mutation may confer an advantage in differentiation and/or proliferation to hematopoietic precursors carrying the mutant allele on the active X 染色体.

Hollenbaugh 等人在 HIGM1 携带者 X 染色体失活的研究中（1994）发现CD40L基因不是选择性失活的。此外，即使存在极度失活，也发现血清免疫球蛋白水平正常。与其他一些X连锁缺陷（极端裂解可能导致疾病）不同，表达野生型蛋白的一小群细胞足以维持正常的体液免疫并预防该疾病的临床症状。Kipps（1994）评论说，这些发现对于患有这种疾病的患者来说具有令人鼓舞的意义，因为似乎只有相对较小部分的 T 细胞需要表达功能性 CD40 配体来实现有效的免疫。即使用能够表达功能性配体的前体 T 细胞进行部分重建也可能足够。

▼ 测绘

Mensink 等人（1987）得出结论，IgM 增加的免疫缺陷基因座（他们用 XHM 表示）与 DXS42 RFLP 基因座相关，该基因座对应到 Xq24-q27。观察到XHM和DXS17之间的重组，而XLA和DXS17之间没有发现重组；因此，XHM 和 XLA 显然是由不同的基因位点决定的。帕达亚奇等人（1992, 1993）通过多点连锁研究将位置缩小到 Xq26，证明它接近 HPRT（308000），HPRT 是形成 Xq26 广泛 YAC 重叠群映射的一部分的基因；获得的最大对数值为 4.89。HPRT 基因内存在 5 个等位基因的易于评分的 VNTR，这意味着其他患有 X 连锁高 IgM 综合征的家族可能会为这种多态性提供信息。

阿鲁福等人（1993）通过区域作图板的 PCR 分析将 GP39 基因定位到 Xq26，随后进行荧光原位杂交以进行精确定位。通过 YAC 分析，Pilia 等人（1994）在 Xq26 中绘制了 DXS144E 和 DXS300 之间的 CD40L 基因座，并确定其转录从 5-prime 着丝粒到 3-prime 端粒。这对应于高 IgM 综合征的临床表型被绘制的位点。

艾伦等人（1993）将 CD40LG 基因（300386）定位到小鼠 X 染色体的近端区域，与 Hprt 连接。Hprt 定位到 Xq26-q27.2 区域，这表明人类 CD40LG 基因也定位到该区域。Graf 等人对 CD40LG 进行的荧光原位杂交研究证实了这一点（1992）和艾伦等人（1993）。

▼ 分子遗传学

Allen 等人（1993）提出了确凿的证据，表明 X 连锁高 IgM 综合征的缺陷存在于 CD40 配体基因中（300386）。由于 CD40LG 在没有任何共刺激的情况下诱导 B 细胞增殖，并且由于高 IgM 表型和 CD40LG 基因对应到同一位置，因此建议 CD40LG 作为 HIGM1 中的突变位点。艾伦等人（1993）通过在 4 名患有该综合征的患者中的 3 名中发现点突变（300386.0003-300386.0005）证明了这一点。同样，阿鲁福等人（1993）鉴定了患有该综合征的患者的 CD40LG 基因突变（300386.0001-300386.0002）。

Palterer 等人在一名患有 HIGM1 的 41 岁男性中进行了研究（2022）在 CD40LG 基因的跨膜结构域中鉴定出杂合错义突变（M36K; 300386.0015）。患者激活的 T CD4+ 细胞上 CD40L 的表达减少。该患者具有不典型的临床表现，包括利什曼病和低丙种球蛋白血症。帕特勒等人（2022）得出结论，CD40LG 跨膜结构域中的变异充当亚等位变异，可能导致非典型临床特征。

▼ 动物模型

Rosen（1975）指出，“在小鼠中发现了类似的 IgM 增加的 X 连锁免疫缺陷综合症。” 徐等人（1994）通过定向破坏产生了 CD40LG 缺陷小鼠。

Andre 等人使用活体显微镜检查和组织学检查缺乏 CD40L 的小鼠的小动脉（2002）观察到血栓频繁破裂和栓塞。与野生型小鼠相比，血栓显示出较低的血小板密度，这导致血小板脆性。施用重组可溶性CD40L（rsCD40L），而不是具有将KGD基序序列改变为KGE的突变的rsCD40L，甚至在CD40 -/- 小鼠中也恢复了血栓稳定性，这表明CD40L不是通过CD40连接起作用的。止血评估表明，CD40L -/- 小鼠中的血栓不稳定不是由于缺乏纤维蛋白形成，而是由于血小板-血小板相互作用的缺陷，这种缺陷可以通过野生型而不是通过突变体rsCD40L来稳定。流式细胞术分析表明，rsCD40L 与野生型以及 CD40 -/- 小鼠的活化血小板结合，但这种结合可以被干扰 ITGA2B（607759）/ITGB3（173470）结合的肽抑制。板结合分析表明 rsCD40L 与 ITGA2B/ITGB3 具有特异性饱和结合。荧光显微镜显示，只有在不存在 ITGA2B/ITGB3 结合抑制剂的情况下，人血小板才会在 rsCD40L 包被的玻璃表面上扩散，但不会粘附在其上。安德烈等人（2002）得出结论，CD40L 是一种 ITGA2B/ITGB3 配体，一种血小板激动剂，对于动脉血栓的稳定性是必需的。他们还指出，这些发现表明需要仔细评估抗 CD40L 疗法的临床试验。但这种结合可以被干扰 ITGA2B（607759）/ITGB3（173470）结合的肽抑制。板结合分析表明 rsCD40L 与 ITGA2B/ITGB3 具有特异性饱和结合。荧光显微镜显示，只有在不存在 ITGA2B/ITGB3 结合抑制剂的情况下，人血小板才会在 rsCD40L 包被的玻璃表面上扩散，但不会粘附在其上。安德烈等人（2002）得出结论，CD40L 是一种 ITGA2B/ITGB3 配体，一种血小板激动剂，对于动脉血栓的稳定性是必需的。他们还指出，这些发现表明需要仔细评估抗 CD40L 疗法的临床试验。但这种结合可以被干扰 ITGA2B（607759）/ITGB3（173470）结合的肽抑制。板结合分析表明 rsCD40L 与 ITGA2B/ITGB3 具有特异性饱和结合。荧光显微镜显示，只有在不存在 ITGA2B/ITGB3 结合抑制剂的情况下，人血小板才会在 rsCD40L 包被的玻璃表面上扩散，但不会粘附在其上。安德烈等人（2002）得出结论，CD40L 是一种 ITGA2B/ITGB3 配体，一种血小板激动剂，对于动脉血栓的稳定性是必需的。他们还指出，这些发现表明需要仔细评估抗 CD40L 疗法的临床试验。荧光显微镜显示，只有在不存在 ITGA2B/ITGB3 结合抑制剂的情况下，人血小板才会在 rsCD40L 包被的玻璃表面上扩散，但不会粘附在其上。安德烈等人（2002）得出结论，CD40L 是一种 ITGA2B/ITGB3 配体，一种血小板激动剂，对于动脉血栓的稳定性是必需的。他们还指出，这些发现表明需要仔细评估抗 CD40L 疗法的临床试验。荧光显微镜显示，只有在不存在 ITGA2B/ITGB3 结合抑制剂的情况下，人血小板才会在 rsCD40L 包被的玻璃表面上扩散，但不会粘附在其上。安德烈等人（2002）得出结论，CD40L 是一种 ITGA2B/ITGB3 配体，一种血小板激动剂，对于动脉血栓的稳定性是必需的。他们还指出，这些发现表明需要仔细评估抗 CD40L 疗法的临床试验。

▼ 历史

Ramesh 等人（1999）回顾了高 IgM 综合征的历史和其他方面，他们将其缩写为 HIM。在 WHO 免疫缺陷分类中，列出了一种 IgM 增加的 X 连锁免疫缺陷（Fudenberg 等，1970）。该疾病的定义是一次国际研讨会的成果（Cooper 等人，1974 年）。最初假设 HIGM1 患者的 B 淋巴细胞本质上无法进行免疫球蛋白同种型转换。

莱维特等人（1983）认为这种疾病主要是 B 淋巴细胞同种型转换功能障碍。4 名高 IgM 免疫缺陷男性患者中，T 淋巴细胞的数量、比例和增殖均正常。IgG 和 IgA B 淋巴细胞完全缺失。用 T 细胞依赖性和 T 细胞非依赖性激活剂体外刺激患者的 B 细胞，未能诱导产生任何 IgG 或 IgA 的 B 细胞。他们得出的结论是，患有这种疾病的个体具有内在的 B 细胞功能障碍，与异常的 T 细胞调节无关。

尽管有体液免疫缺陷的实验室证据，但观察到 HIM 患者，特别是 X 连锁疾病（XHIM）患者容易发生机会性感染，这表明存在 T 细胞缺陷。Mayer 等人的研究很好地支持了原发性 T 细胞缺陷的假设（1986），他证明，在美洲商陆有丝分裂原存在的情况下，当与患有 Sezary 样综合征（T 细胞肿瘤性疾病）患者的“辅助性 T 淋巴细胞”共培养时，来自 XHIM 患者的 B 细胞可以被驱动分泌各种同种型的免疫球蛋白。细胞。

亨德里克斯等人（1990）研究了来自 2 名女性携带者的类淋巴母细胞 B 细胞，这些女性携带者具有表达 IgG 和 IgA 的 B 细胞，以确定转换机制中的缺陷是否是 B 细胞固有的。在对多态性 DXS255 基因座差异甲基化的分析中，在 T 淋巴细胞群体、表达 IgM 的 B 淋巴细胞以及表达 IgG 或 IgA 的 B 淋巴细胞中发现了随机 X 染色体失活模式。在表达 IgA 或 IgG 的 B 细胞（携带完整基因的 X 染色体失活）和带有突变体的 X 染色体失活的克隆中，Ig H 链重排和 Ig 轻链使用也发现了类似程度的异质性。结果表明，这种疾病中内在的 Ig H 链类别转换机制在 B 淋巴细胞中完全完整。当带有活性 X 染色体上带有突变 IMD3 基因的 X 染色体的 B 淋巴细胞被置于含有完整基因产物的体内环境中时，即在雌性杂合子中，在正常情况下会发生从 IgM 到 IgG 或 IgA 产生的转变。频率。这些发现与 Sezary 样 T 淋巴母细胞诱导高 IgM B 细胞转换的观察结果一致（Mayer 等，1986）。