血小板增多症1； THCYT1
- 血小板增多症1
血小板增多症 1（THCYT1） 是由染色体 3q27 上的血小板生成素基因（THPO; 600044） 杂合突变引起的。
▼ 描述
血小板增多症或血小板增多症是一种骨髓增殖性疾病，其特征是血小板生成过多，导致循环血小板数量增加。血小板增多症可能与血栓形成或出血事件以及偶尔的白血病转化有关（Wiestner 等人总结，1998）。
血小板增多症的遗传异质性
THCYT2（601977） 是由染色体 1p34 上的 THPO 受体基因（MPL; 159530） 的种系或体细胞突变引起的，THCYT3（614521） 是由染色体 9p 上的 JAK2 基因（147796） 的种系或体细胞突变引起的。
在原发性血小板增多症病例中也发现了 TET2（612839）、ASXL1（612990）、SH2B3（605093） 和 SF3B1（605590） 基因的体细胞突变。CALR 基因（109091） 的体细胞突变发生在大约 70% 缺乏 JAK2 和 MPL 突变的原发性血小板增多症患者中（Klampfl 等，2013；Nangalia 等，2013）。
▼ 临床特征
早期描述
Fickers 和 Speck（1974） 报告了血小板增多症的家族性发生，并在一些患者中转变为急变危象。
斯利等人（1981） 描述了一个家族，其中 3 代都发生了涉及巨核细胞系的骨髓增生性疾病，导致数名成员出现血小板增多症。提出了具有不完全外显率的常染色体显性遗传。
Case（1984） 报告了 33 名原发性血小板增多症患者的临床结果，所有患者均符合诊断这种骨髓增生性疾病的严格标准。90%有全身症状，其中25%有血栓出血表现。所有患者的骨髓细胞增多，伴有巨核细胞增生和发育不良。诊断时血小板计数中位数为 1700 万，范围高达每立方毫米 7000 万。
埃斯特等人（1986） 报道了一个家族，其中连续 3 代有 5 名成员患有常染色体显性原发性血小板增多症。年龄范围为2至62岁。患者为一名 26 岁女性，血小板计数持续升高，脾轻度肿大，血红蛋白水平正常，白细胞计数正常，血小板聚集异常。巨核细胞的数量和大小均增加。血小板花生四烯酸代谢物和血清血小板生成素水平正常。她的 2 个儿子，分别为 4 岁和 2 ，血小板计数分别为每立方毫米 951,000 和 1,070,000。她母亲的血小板计数约为每立方毫米 900,000 个。骨髓核型正常。先证者的母亲和她的妹妹患有血小板增多症；两人分别在 52 岁和 57 岁时患过心肌梗塞。
Cohen 等人在一个家庭 3 代的 5 名健康成员中（1997）描述了一种良性的家族性血小板增多症。所有 5 名患者均患有中度血小板增多症（422,000 至 662,000/mm（3）；正常范围 130,000-350,000/mm（3）），平均血小板体积较低（5.9-6.9 fl；正常范围 7.8-12 fl）。受试者的病史和 5 年随访并未表明有任何不良影响。科恩等人（1997）提出异常升高的血小板计数可分为三类：反应性血小板增多症、原发性血小板增多症（一种肿瘤性疾病）和家族性血小板增多症。Fickers 和 Speck（1974）、Eyster 等人报道了最后提到的类型的家庭（1986），费尔南德斯-罗布尔斯等人（1990）和菊池等人（1995）。这些家族似乎都没有小血小板，这表明科恩等人的家族。
基因证实的血小板增多症 1
施伦珀等人（1994）报道了一个患有遗传性血小板增多症的荷兰第四代大家族。11 名受影响个体中，5 名无症状，3 名同时出现血管闭塞和出血表现，3 名仅出现血管闭塞特征。血小板计数范围为 500 至 1,700 x 10（9）/l。症状与年龄相关，但与血小板计数无关。ADP 诱导的血小板聚集是患者和未受影响的家庭成员之间的最佳区分特征。未发现染色体异常。这名男子在 32 岁时就出现了反复出现的短暂症状，包括“尖端冰凉感”、红斑性肢痛和脚趾发绀，最终导致坏疽并于 1968 年截肢。男性遗传。范迪肯等人（1996） 观察到 Schlemper 等人报道的家庭婴儿的慢性血小板增多症（1994）。据了解，这位母亲患有家族性血小板增多症，因此接受了低剂量阿司匹林治疗。6 周大时，她的儿子营养不良，肝脏和脾脏肿大，白细胞明显增多，白细胞分类计数异常。尽管怀疑患有白血病，但血液学检查在 1 岁左右开始正常化，肝脾肿大也有所减轻。5 岁时，他的身体状况明显良好，只是脾脏触手可及，就像他大多数患有血小板增多症的家人一样。肝脏和脾脏肿大，白细胞明显增多，白细胞分类计数异常。尽管怀疑患有白血病，但血液学检查在 1 岁左右开始正常化，肝脾肿大也有所减轻。5 岁时，他的身体状况明显良好，只是脾脏触手可及，就像他大多数患有血小板增多症的家人一样。肝脏和脾脏肿大，白细胞明显增多，白细胞分类计数异常。尽管怀疑患有白血病，但血液学检查在 1 岁左右开始正常化，肝脾肿大也有所减轻。5 岁时，他的身体状况明显良好，只是脾脏触手可及，就像他大多数患有血小板增多症的家人一样。
菊池等人（1995）在一个日本家庭的连续3代中观察到4例血小板增多症。先证者偶然发现外周血小板计数较高，并被认为是巧合的皮肤恶性淋巴瘤。骨髓检查显示巨核细胞增生。在骨髓细胞中未检测到费城染色体和嵌合 BCR/ABL 连接。
张等人（2011） 报道了一个由一名先证者和她的 2 个患有常染色体显性血小板增多症的孩子组成的菲律宾家庭。3 名受影响的家庭成员的血清血小板生成素水平和血小板计数出现中度至重度升高，而先证者的父母和她的丈夫则正常。受影响的家庭成员的血清血小板生成素水平显着高于未受影响的家庭成员或健康对照。
普鲁泽-莫莱恩等人（2020） 报道了一个患有常染色体显性血小板增多症的家族。在这名 14 岁男性先证者身上偶然发现了高血小板计数。没有发现导致血小板计数升高的其他原因。男孩的母亲和外祖父也患有血小板增多症。祖父患有髂动脉血栓。所有 3 名受影响的家庭成员的血小板生成素血清水平均较高。
▼ 生化特征
Kaywin 等人（1978）报道了4名患有原发性血小板增多症的男性患者。其中 2 名患者的血小板显示出功能障碍，包括无法响应聚集正常对照血小板的肾上腺素浓度而聚集或释放血清素。与对照血小板相比，这两名男子的血小板仅含有约一半的α-肾上腺素能结合位点。其他 2 名患者的血小板显示正常的肾上腺素反应和受体位点数量。
▼ 遗传
Dodsworth（1980） 描述了同卵双胞胎中的原发性血小板增多症。Fernandez-Robles 等人报道了家族性血小板增多症（1990）。
威斯特纳等人（1998）证实血小板增多症为常染色体显性遗传-1。
▼ 细胞遗传学
Sweet 等人（1979），诺尔比等人（1982），卡博内尔等人（1982）和伯恩斯坦等人（1982） 描述了与血小板增多症和 3 号染色体插入相关的白血病或白血病前期病例，ins（3;3）（q26;q21q26）。伯恩斯坦等人（1982） 将其称为“同源易位”，描述了 3 名患有急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 和与 inv（3）（q21q26） 相关的血小板增多症的患者。
卡罗尔等人（1986） 描述了铁粒幼细胞贫血和血小板增多症导致骨髓细胞中含有 46,XY,ins（3;3）（q26;q21q26） 的患者复发性并最终致命的血栓栓塞。观察结果表明 3q 上的基因可能调节巨核细胞生成。
▼ 分子遗传学
Schlemper 等人最初报道了一个患有原发性血小板增多症的 4 代荷兰家族（1994），威斯特纳等人（1998） 鉴定了 THPO 基因中的杂合种系突变（600044.0001）。
Kikuchi 等人报告的受影响的日本家庭成员中（1995），吉拉迪等人（1999） 鉴定了 THPO 基因中的杂合功能获得性种系突变（600044.0003）。
在一位菲律宾母亲和她的 2 个患有血小板增多症的孩子中，Zhang 等人（2011） 鉴定出与 Wiestner 等人鉴定的相同内含子突变（600044.0001）（1998）在受影响的荷兰亲属成员中。普鲁泽-莫莱恩等人（2020） 在患有血小板增多症的白种人家族受影响的成员中发现了相同的突变。
▼ 历史
斯图尔曼等人（2001） 报道了一个贝都因阿拉伯家庭，由 4 名兄弟组成，年龄在 4 至 8 岁之间，他们要么持续显着升高（每升超过 1,000 x 10（9）），要么中度升高（每升超过 500 x 10（9））。升）血小板计数，2 个健康的姐妹，以及她们的表亲父母，血小板计数正常。患有家族性血小板增多症的 4 名兄弟的血浆血小板生成素水平正常，没有出现任何血栓或出血并发症。在任何同胞中均未发现 THPO（600044.0001） 中的内含子 3 突变，并且排除了与 MBL 的连锁。此外，使用多态性 CA 标记的分离分析揭示了受影响兄弟中完全不一致的 THPO 等位基因。在血小板计数最高的 2 名儿童中，可见轻微的肝脏肿大和轻度至中度的脾肿大。埃尔-哈里斯等人（2009） 引用了 Stuhrmann 等人文章的两位作者（El-Harith 和 Stuhrmann）未发表的观察结果（2001） 指出该家族的 X 连锁遗传已被排除。没有提供有关该家庭的更多信息。
早期研究表明 21q11-qter 上有一个原发性血小板增多的位点，基于几项报告该疾病患者该区域缺失的研究（Rajendra 等，1981）。Zaccaria 和 Tura（1978） 在 5 名原发性血小板增多症患者中发现了 21 号染色体长臂的部分缺失，Petit 和 Van den Berghe（1979） 观察到一名 22q 获得性缺失的患者。然而，Case（1984） 在一项针对 33 名原发性血小板增多症患者的研究中未能证实所报道的 21q- 的关联。艾米莉亚等人（1985） 得出结论，没有染色体异常与原发性血小板增多症始终相关，并特别指出，证据没有表明与 21q 缺失有明确的关系。
Verhest 和 Monsieur（1983） 在一名患有原发性血小板增多症并伴有白血病转化的患者中发现了费城染色体（参见 151410）。
