无翼型 MMTV 集成站点家族，成员 11； WNT11

HGNC 批准的基因符号：WNT11

细胞遗传学位置：11q13.5 基因组坐标（GRCh38）：11:76,186,325-76,210,761（来自 NCBI）

▼ 描述

WNT11 调节围产期成熟过程中的心室发育（Touma et al., 2017）。

▼ 克隆与表达

Wnt 基因家族编码一组被认为在胚胎发育中发挥重要作用的信号分子。Lako 等人结合使用多种技术（1998） 分离出编码人 WNT11 的 cDNA。预测的 354 个氨基酸蛋白与小鼠、鸡和非洲爪蟾 Wnt11 的同一性分别为 97%、85% 和 63%。胚胎原位杂交表明，与小鼠 Wnt11 一样，人类 WNT11 在输尿管芽的尖端和软骨膜中表达，软骨膜是围绕未来骨骼并指导其生长和再生的干细胞样层。作者发现，人类 WNT11 也在肺间质、尿直肠隔膜、泌尿生殖皱襞、阴唇肿胀和肾上腺皮质中表达。与其他 WNT 家族成员不同，

通过分析重现内源性 Wnt11 表达的转基因小鼠系，Sinha 等人（2015） 发现 Wnt11 在原肠胚形成之前没有显着水平表达。动态 Wnt11 表达主要在原肠胚形成期间启动，原肠胚形成期间表达 Wnt11 的细胞有助于胚胎和胚胎外区室中的特定内胚层和中胚层组织。原肠胚形成后不久，Wnt11 表达在胚胎内胚层和胚胎外脉管系统中终止。在胚胎心脏中，Wnt11 表达在心内膜祖细胞中启动，并在分化的心内膜中维持。心脏中的 Wnt11 表达是高度动态的，表达 Wnt11 的细胞形成 3 个主要的心脏谱系：心内膜、心肌和心外膜。

▼ 基因结构

Lako 等人（1998）报道WNT11基因含有5个外显子。

▼ 测绘

通过体细胞杂交组的分析和荧光原位杂交，Lako 等人（1998） 将 WNT11 基因对应到 11q13.5。

▼ 基因功能

海森堡等人（2000） 表明斑马鱼“silberblick”（slb） 基因座编码 Wnt11，并且 Wnt11 活性是细胞在原肠胚形成过程中进行正确的会聚伸展运动所必需的。在缺乏 Wnt11 功能的情况下，轴组织的异常延伸会导致独眼眼和头部的其他中线缺陷。Wnt11 的要求不是细胞自主的。海森堡等人（2000）表明轴组织的正确延伸至少部分依赖于轴旁组织的中外侧细胞嵌入。海森堡等人（2000） 表明 slb 表型是由 Disheveled（601365） 的截短形式拯救的，该形式不通过典型的 Wnt 途径发出信号，这表明，就像在果蝇中一样，Wnt 信号可能通过不同的信号转导级联介导形态发生事件。海森堡等人（2000） 得出的结论是，他们的结果提供了遗传和实验证据，表明侧面组织中的 Wnt 活性在驱动脊椎动物原肠胚形成的会聚伸展运动中起着至关重要的作用。

通过功能丧失和获得功能实验，Pandur 等人（2002） 证明 Wnt11 是非洲爪蟾胚胎心脏形成所必需的，并且足以在胚胎外植体中诱导收缩表型。用鼠Wnt11条件培养基处理小鼠胚胎癌干细胞系p19可触发心脏发生，这表明Wnt11在心脏发育中的功能在高等脊椎动物中得到了保留。非洲爪蟾 Wnt11 通过非经典 Wnt 信号传导介导这种作用，该信号孤立于 β-连环蛋白（116806），并涉及蛋白激酶 C（参见 176960）和 Jnk（参见 601158）。潘杜尔等人（2002） 得出结论，心脏发育程序需要非规范的 Wnt 信号转导。

Nordstrom 等人使用鸡组织外植体和全胚胎培养实验来分析许多涉及 Wnt 信号传导的基因（2002） 探讨了 Wnt 信号在神经模式中的作用。他们报告说，Wnt 信号直接并以分级方式作用于前神经细胞，诱导其逐渐分化为尾部前脑、中脑和后脑细胞。作者利用原位杂交技术，专门检测了鸡胚后部区域中位于未来尾部神经板下方的尾部轴旁中胚层中的 Wnt11 和 Wnt8c 表达。诺德斯特龙等人（2002） 指出 Wnt8c 和 Wnt11 在尾部轴旁中胚层中的组合表达模式模拟了具有 PMC（轴旁中胚层尾部化）活性的已知组织分布（Muhr 等，1997）。

龚等人（2004） 使用体内共聚焦成像分析了斑马鱼原肠胚形成过程中的有丝分裂，发现背部组织中的细胞优先沿着胚胎的动植物轴分裂。这种动植物极性的建立需要 Wnt 通路组件 Silberblick/Wnt11、Disheveled（601365） 和 Strabismus（600533）。龚等人（2004） 得出的结论是，他们的发现证明了非经典 Wnt 信号在定向细胞分裂中的重要作用，并且定向细胞分裂是轴伸长的驱动力。龚等人（2004） 提出非经典 Wnt 信号传导在脊椎动物轴伸长、定向细胞嵌入和有丝分裂方面具有保守作用。

周等人（2007） 发现 Wnt11 是发育中心脏中经典 β-连环蛋白途径的直接靶标，并且 Wnt11 突变体表现出心脏流出道缺陷。他们提供的遗传和生化证据表明，Wnt11 信号传导会影响心脏流出道形态发生所需的细胞外基质组成、细胞骨架重排和极化细胞运动。值得注意的是，转化生长因子 β-2（TGFB2; 190220） 是器官形态发生的关键效应子，在发育中的心脏和体节中通过 Wnt11 介导的非经典信号传导通过一个或多个激活转录因子（ATF）/环 AMP 反应元件进行调节。结合蛋白（CREB）家族成员。因此，周等人。

格罗斯等人（2009） 证明，在早期雏鸡肌生成过程中，Wnt11 在肌细胞的定向伸长中发挥着重要作用。格罗斯等人（2009） 发现神经管在体节内侧缘驱动 WNT11 表达，对于定向肌细胞伸长是必要且充分的。体节中 WNT11 功能的特异性抑制会导致肌细胞解体，WNT11 通过进化上保守的平面细胞极性途径介导这种效应，该途径位于 WNT/β-连环蛋白（参见 116806）依赖性途径的下游，是启动肌源性细胞所需的。肌细胞程序和 WNT11 表达。格罗斯等人（2009） 证明 WNT11 的局部异位源可以显着改变肌细胞的方向，表明 WNT11 在此过程中充当方向线索。格罗斯等人。

Panakova 等人使用斑马鱼心脏中跨膜电位和钙浓度的高速光学测绘（2010） 确定了发育中的心室心肌的电耦合梯度。他们排除了细胞兴奋性、连接蛋白定位、组织几何形状和机械输入差异的作用，但相反证明了这种心肌电梯度的发生需要非典型的 Wnt11 信号。尽管不涉及传统的平面细胞极性途径，Panakova 等人（2010） 获得的证据表明，Wnt11 通过影响 L 型钙通道介导的跨膜钙离子电导来建立这种电耦合梯度。帕纳科娃等人。

Touma 等人通过对新生小鼠心室进行 RNA 测序分析（2017） 将 Wnt11 鉴定为一种基因，其表达以腔室特异性和发育调节的方式受到调节。在人类中，WNT11 与法洛四联症患者的平均术前 O2 饱和度水平显着相关（TOF；参见 187500）。将小鼠置于围产期缺氧环境中会抑制 Wnt11，并通过以腔室特异性方式调节 Rb1（614041）（细胞周期进入的关键负调节因子）来诱导新生儿心肌细胞（CMC） 增殖。对妊娠晚期妊娠小鼠 Wnt11 的抑制表明，Wnt11 以腔室特异性和时间调节的方式调节新生心脏增殖。而且，在培养的新生大鼠心室肌细胞中抑制 Wnt11 表明 Wnt11 通过 Rb1 调节新生 CMC 的增殖程序。低氧 TOF 婴儿中 WNT11 缺失与 RB1 抑制和有丝分裂增殖标记物 PLK1 诱导相关（602098）。