睡眠时间短，家族自然，1； FNSS1

• 短睡眠表型

有证据表明家族性自然短睡眠-1（FNSS1） 是由染色体 12p12 上的 BHLHE41 基因（606200） 杂合突变引起的。

▼ 说明

在对睡眠障碍的各种分类方案的回顾中，Thorpy（1990） 将“短睡眠者”列为“睡眠启动和维持障碍”（DIMS） 的大类； 然而，睡眠时间短的表型或特征不被视为睡眠障碍。 具有这种特征的人在任何 24 小时内所需的睡眠时间都比其年龄组的典型水平要少。

家族性自然短睡眠的遗传异质性

另请参见 FNSS2（618591），由染色体 10q24 上的 ADRB1 基因（109630） 突变引起。

另请参见家族性晚期睡眠阶段综合征（FASPS；604348），这是一种以非常早的睡眠开始和消失为特征的独特疾病。

▼ 临床特征

他等人（2009） 报道称，一对母女的每日睡眠时间终生比对照个体短。 尽管入睡时间（入睡时间）与常规睡眠者相似，但自我报告的非工作日习惯性睡眠偏移时间（醒来时间）比对照组早得多。 每 24 小时，短睡眠者的平均睡眠时间为 6.25 小时，而其他家庭成员的平均睡眠时间为 8.06 小时。 因此，母女俩代表了“天生的短睡者”。

佩莱格里诺等人（2014） 报道了一名患有 FNSS1 的 27 岁非裔美国男性，他也表现出对睡眠剥夺带来的不良神经行为影响的抵抗力。 他的异卵双胞胎兄弟没有携带这种变异，因此没有表现出这种表型。 受影响双胞胎的平均睡眠时间为 299.3 分钟，而未受影响双胞胎的平均睡眠时间为 364.7 分钟。 睡眠不足后，与未受影响的双胞胎相比，受影响的双胞胎的表现下降较少。 兄弟俩的非快速眼动睡眠持续时间相似，尽管脑电图研究表明，受影响的兄弟在非快速眼动睡眠期间具有更高的增量功率，这是睡眠驱动力的推定指标。

▼ 遗传

He等人报道的FNSS1在家庭中的遗传模式（2009）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一对具有短睡眠表型的母女中，He 等人（2009） 鉴定了 DEC2 基因中的杂合突变（P385R; 606200.0001）。

Pellegrino 等人在一名患有 FNSS1 的 27 岁非洲裔美国男子中发现了对睡眠剥夺的抵抗力（2014） 鉴定了 BHLHE41 基因中的杂合错义变体（Y362H; 606200.0002）。 通过桑格测序发现的这种变异，在该个体未受影响的异卵双胞胎兄弟中没有发现，他没有表现出这种表型。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，BHLHE41 变体无法抑制 CLOCK（601851）/BMAL1（602550） 和 NPAS2（603347）/BMAL1 反式激活。 蛋白质印迹分析显示蛋白质水平与野生型相当。 体外研究结果与 He 等人观察到的结果相似（2009） 具有 P385R 变体的系列。 研究结果表明，BHLHE41 基因在睡眠稳态机制中发挥作用。

▼ 动物模型

他等人（2009） 发现，与野生型小鼠相比，杂合 P385R 突变体 DEC2 转基因小鼠表现出活动增加和睡眠时间减少。 在睡眠剥夺的情况下，与野生型小鼠相比，P385R-DEC2 转基因小鼠在非快速眼动睡眠中的补偿性增益也较少，这表明 DEC2 在睡眠稳态中的作用。 与野生型小鼠相比，昼夜节律没有差异。 在 Dec2 缺失小鼠中没有发现这种表型，这表明 P385R 突变的表达导致觉醒程度的显着增加。 在缺乏内源性 Dec2 的情况下，表型增强，表明 P385R 导致显性失活突变。 与野生型 Dec2 相比，携带 Dec2-P385R 的果蝇小鼠也发现了类似的结果。