BCL2 相关 X 蛋白; BAX

HGNC 批准的基因符号：BAX

细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:48,954,875-48,961,798（来自 NCBI）

▼ 描述

促凋亡 BAX 蛋白通过作用于线粒体来诱导细胞死亡。

▼ 克隆和表达

Oltvai 等人（1993）将 BAX 鉴定为 BCL2 的蛋白质伴侣（151430）。

▼ 基因功能

许多成体组织的发育和维持是通过几个动态调节过程实现的，包括细胞增殖、分化和程序性细胞死亡。奥尔特瓦伊等人（1993）指出，在后一个过程中，细胞被一种称为细胞凋亡的高度特征性自杀程序消灭。最明确的细胞死亡遗传途径存在于线虫秀丽隐杆线虫中。在线虫发育期间注定要死亡的所有 131 个细胞的死亡需要两个常染色体隐性死亡效应基因 ced-3 和 ced-4。一种常染色体显性死亡抑制基因 ced-9 可以以功能获得形式拯救这些细胞。这意味着效应基因和阻遏基因也存在于每个哺乳动物细胞死亡途径中。BCL2 就是一种已被鉴定的哺乳动物基因。它作为程序性细胞死亡的抑制因子发挥作用。

奥尔特瓦伊等人（1993）表明 BCL2 在体内与 21-kD 程序伙伴 BAX染色体连锁。BAX与BCL2表现出广泛的氨基酸同源性，并在体内与BCL2形成同二聚体和异二聚体。当 BAX 占主导地位时，程序性细胞死亡会加速，并且 BCL2 的死亡抑制活性会被抵消。他们的发现向 Oltvai 等人提出了建议（1993）一个模型，其中 BCL2 与 BAX 的比率决定细胞凋亡刺激后的生存或死亡。

BAX 基因启动子区域包含 4 个与共有 p53 结合位点同源的基序。在使用 p53 缺陷肿瘤细胞系的共转染测定中，Miyashita 和 Reed（1995）发现野生型而非突变型 p53 表达质粒反式激活了利用 BAX 基因启动子驱动氯霉素乙酰转移酶转录的报告基因质粒。将突变引入共有 p53 结合位点序列消除了报告基因质粒的 p53 反应性。综上所述，结果表明 BAX 是 p53（191170）的主要反应基因，并参与 p53 调节的细胞凋亡诱导途径。

阿普特等人（1995）分离出一个 BAX cDNA 克隆，其中不存在由外显子 3 编码的 mRNA。外显子 3 的跳跃预示着主要 BAX 蛋白（BAX-α）的间质截短形式的存在，称为 BAX-δ。与之前描述的 2 种变体形式不同，BAX-δ 保留了功能关键的 C 端膜锚定区，以及 BCL2 同源性 1 和 2（BH1 和 BH2）结构域。

卡特伦等人（2002）检查了 55 名多形性胶质母细胞瘤（见 137800）患者的 BAX 表达，这是最常见和最具侵袭性的脑肿瘤形式。作者发现了一种新形式的 BAX，命名为 BAX-psi，它存在于 24% 的患者体内。BAX-psi 是 BAX 的 N 端截短形式，是 BAX 基因外显子 1 部分缺失的结果。BAX-psi 和野生型 BAX-α 由不同的 mRNA 编码，两者都存在于正常组织中。神经胶质瘤表达 BAX-α 或 BAX-psi 蛋白，这是相应 mRNA 的排他转录的明显结果。BAX-psi 蛋白优先定位于线粒体，并且是比 BAX-α 更强大的细胞凋亡诱导剂。BAX-psi 肿瘤在瑞士裸鼠中表现出较慢的增殖，并且这一特征可以通过 BCL2（151430）转基因（BAX 的功能拮抗剂）的共表达来规避。BAX-psi 的表达与患者的较长生存期相关（BAX-α 患者为 18 个月，而 BAX-α 患者为 10 个月）。作者假设 BAX 的 psi 变体有益地参与肿瘤进展。

在将凋亡信号转导至细胞的过程中，细胞线粒体膜的通透性发生变化，导致凋亡蛋白细胞色素 c 易位至细胞质中，进而激活死亡驱动蛋白水解蛋白（称为半胱天冬酶（参见 147678）。BCL2 蛋白家族的成员可能是抗凋亡或促凋亡的，通过在凋亡过程中控制线粒体膜通透性来调节细胞死亡。清水等人（1999）创建了携带线粒体孔蛋白通道 VDAC（604492）的脂质体，以表明重组促凋亡蛋白 Bax 和 Bak（600516）加速 VDAC 的打开，而抗凋亡蛋白 BCLXL（600039）通过直接结合 VDAC 来关闭 VDAC。Bax 和 Bak 允许细胞色素 c 通过 VDAC 离开脂质体，但 BCLXL 会阻止通过。与此一致的是，来自突变酵母的 VDAC1 缺陷线粒体并未表现出 Bax/Bak 诱导的膜电位和细胞色素 c 释放的损失，而这两者均被 BCLXL 抑制。清水等人（1999）得出结论，BCL2 蛋白家族与 VDAC 结合，以调节细胞凋亡过程中线粒体膜电位和细胞色素 c 的释放。

由于 BAX 蛋白在涉及 BCL2 和 p53 的细胞途径中调节细胞凋亡，这两种分子与人类神经胶质瘤发育不全相关，Chou 等人（1996）评估了BAX作为神经胶质瘤肿瘤抑制基因发挥作用的可能性。体细胞杂交组合、荧光原位杂交和粘粒作图将 BAX 基因定位于神经胶质瘤中经常缺失的神经胶质瘤候选区域端粒末端的 19q13.3。然而，常规和脉冲场凝胶电泳/Southern印迹研究未能揭示神经胶质瘤中BAX基因的大规模缺失或重排。此外，对 6 个 BAX 外显子和侧翼内含子序列的 SSCP 分析没有揭示 20 个神经胶质瘤中 19q 另一个拷贝等位基因丢失的突变。因此，BAX 可能不是 19q 神经胶质瘤抑癌基因。

为了评估 BAX 在药物诱导的人结直肠癌细胞（HCT116 细胞）细胞凋亡中的作用，Zhang 等人（2000）产生了缺乏功能性 BAX 基因的细胞。这些细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶的凋亡作用具有部分抵抗力，但凋亡并未消除。相比之下，BAX的缺失完全消除了化学预防剂舒林酸和其他非甾体抗炎药（NSAID）的细胞凋亡反应。NSAIDs 抑制抗凋亡蛋白 BCLXL 的表达，导致 BAX 与 BCLXL 的比例改变，并随后导致线粒体介导的细胞死亡。张等人（2000）得出的结论是，他们的结果确定了 BAX 在人类上皮癌细胞凋亡过程中的明确作用，并可能对癌症化学预防策略产生影响。

对 Bax 缺陷小鼠的研究表明，促凋亡 BAX 分子可以起到肿瘤抑制因子的作用。因此，Meijerink 等人（1998）检查了人类造血系统恶性肿瘤，发现大约 21% 的细胞系具有 BAX 突变，可能最常见于急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065）亚型。T 细胞和 B 细胞系均含有 BAX 体细胞突变。大约一半是脱氧鸟苷（G8）区域内的核苷酸插入或缺失，导致近端移码和免疫可检测的 BAX 蛋白丢失。其他 BAX 突变体在 BH1 或 BH3 结构域内进行单个氨基酸取代，表现出蛋白质二聚化模式的改变，并且失去了促进死亡的活性。

促凋亡 BAX 蛋白通过作用于线粒体来诱导细胞死亡。BAX 与渗透性过渡孔复合物（PTPC）结合，这是一种参与线粒体膜渗透性调节的复合蛋白质通道。马佐等人（1998）发现，从 PTPC 中免疫耗竭 Bax 或从 Bax 缺陷小鼠中纯化 PTPC 产生的 PTPC 不能响应苍术苷（腺嘌呤核苷酸易位子的促凋亡配体（ANT；103220））而透化膜。Bax 和 ANT 在酵母 2 杂交系统中共免疫沉淀并相互作用。Bax 的异位表达在野生型中诱导细胞死亡，但在 ANT 缺陷型酵母中则不然。重组 Bax 和纯化 ANT，但它们单独使用时，都不能在人工膜中有效形成苍术苷响应通道。因此，

BID（601997）的半胱天冬酶激活形式 tBID 可触发多域保守促凋亡家族成员 BAK 或 BAX 的同源寡聚化，导致线粒体释放细胞色素 c。魏等人（2001）发现同时缺乏 BAK 和 BAX 的细胞，但不是仅缺乏其中一种成分的细胞，能够完全抵抗 tBID 诱导的细胞色素 c 释放和细胞凋亡。此外，双缺陷细胞对通过破坏线粒体功能起作用的多种凋亡刺激具有抵抗力：十字孢菌素、紫外线辐射、生长因子剥夺、依托泊苷以及内质网应激刺激毒胡萝卜素和衣霉素。因此，魏等人（2001）得出结论，“多结构域”促凋亡成员 BAK 或 BAX 的激活，

多环芳烃（PAH）是化石燃料燃烧释放到环境中的有毒化学物质。经多环芳烃治疗的小鼠会发生卵母细胞破坏和卵巢功能衰竭，吸烟会导致女性提前绝经。在许多细胞中，PAH 会激活芳香烃受体（AHR；600253），该受体是 Per-Arnt-Sim 转录因子家族的成员。AHR 也会被二恶英激活，二恶英是研究最深入的环境污染物之一。马蒂凯宁等人（2001）证明小鼠暴露于 PAH 会诱导卵母细胞中 Bax 的表达，然后导致细胞凋亡。Ahr 或 Bax 失活可防止 PAH 引起的卵巢损伤。显微注射 Bax 启动子-报告基因构建体的卵母细胞在 PAH（而非二恶英）治疗后显示出 Ahr 依赖性转录激活，与二恶英对卵母细胞没有细胞毒性的研究结果一致。PAH 与二恶英的作用差异是通过 Bax 启动子中每个 Ahr 响应元件侧翼的单个碱基对来传达的。移植到免疫缺陷小鼠体内的人卵巢活检中的卵母细胞在体内暴露于 PAH 后也会积累 Bax 并发生细胞凋亡。因此，马蒂凯宁等人（2001）得出结论，AHR 驱动的 BAX 转录是一种新颖的、进化上保守的细胞死亡信号通路，负责环境毒物诱导的卵巢衰竭。移植到免疫缺陷小鼠体内的人卵巢活检中的卵母细胞在体内暴露于 PAH 后也会积累 Bax 并发生细胞凋亡。因此，马蒂凯宁等人（2001）得出结论，AHR 驱动的 BAX 转录是一种新颖的、进化上保守的细胞死亡信号通路，负责环境毒物诱导的卵巢衰竭。移植到免疫缺陷小鼠体内的人卵巢活检中的卵母细胞在体内暴露于 PAH 后也会积累 Bax 并发生细胞凋亡。因此，马蒂凯宁等人（2001）得出结论，AHR 驱动的 BAX 转录是一种新颖的、进化上保守的细胞死亡信号通路，负责环境毒物诱导的卵巢衰竭。

为了研究人黄体中细胞凋亡与 BCL2/BAX 系统之间的关系，Sugino 等人（2000）检查了月经周期和妊娠早期黄体中细胞凋亡的频率以及 BCL2 和 BAX 的表达。免疫组织化学显示BCL2在黄体中期和妊娠早期的黄体细胞中表达，但在退化黄体中不表达。相比之下，在退行的黄体中观察到 BAX 免疫染色，但在黄体中期或妊娠早期未观察到。月经周期期间黄体中的 BCL2 mRNA 水平在黄体中期最高，在黄体退行期最低。妊娠早期黄体中BCL2 mRNA水平显着高于黄体中期。相比之下，BAX mRNA 水平在退化黄体中最高，而在妊娠早期黄体中明显较低。当黄体中期的黄体与CG一起孵育时（参见118850），CG显着增加了BCL2的mRNA和蛋白水平，并显着降低了BAX的mRNA和蛋白水平。杉野等人（2000）得出结论，BCL2和BAX可能通过控制细胞凋亡率在调节人黄体寿命方面发挥重要作用。怀孕时CG可能通过增加BCL2表达和减少BAX表达来延长黄体寿命。CG 显着增加 BCL2 的 mRNA 和蛋白水平，并显着降低 BAX 的 mRNA 和蛋白水平。杉野等人（2000）得出结论，BCL2和BAX可能通过控制细胞凋亡率在调节人黄体寿命方面发挥重要作用。怀孕时CG可能通过增加BCL2表达和减少BAX表达来延长黄体寿命。CG 显着增加 BCL2 的 mRNA 和蛋白水平，并显着降低 BAX 的 mRNA 和蛋白水平。杉野等人（2000）得出结论，BCL2和BAX可能通过控制细胞凋亡率在调节人黄体寿命方面发挥重要作用。怀孕时CG可能通过增加BCL2表达和减少BAX表达来延长黄体寿命。

李等人（2001）发现 Fuchs 营养不良（参见 136800）角膜的基质中 BAX 及其 mRNA 水平增加，但内皮中没有增加。接触喜树碱（一种已知可在体外诱导细胞凋亡的 DNA 合成抑制剂）后，患者的角膜细胞产生的 BAX 水平升高，BCL2 水平降低，与正常角膜细胞的反应明显不同。作者得出的结论是，他们的结果表明福克斯营养不良症中细胞凋亡调节存在与疾病相关的紊乱。他们提出过度细胞凋亡可能是福克斯营养不良发病机制的重要机制。

瓦斯基沃等人（2001）研究了人类胎儿（13 至 40 周）和成人卵巢细胞凋亡的程度和定位。他们还研究了凋亡调节蛋白 BCL2 和 BAX 的表达。仅在最小的胎儿卵巢（第 13 至 14 周）中观察到 BCL2 的表达，而 BAX 在整个胎儿时期都存在于卵巢中。在成年卵巢中，次级卵泡和窦卵泡的颗粒细胞检测到凋亡，并且BCL2和BAX从初级卵泡开始表达。在整个胎儿和成人生命中，卵泡均发现细胞凋亡。在胎儿发育期间，细胞凋亡主要集中于初级卵母细胞，在第 14 周至第 28 周期间最高，此后到足月时逐渐减少。

勒布朗等人（2002）证明 BAX 对于死亡受体介导的癌细胞凋亡至关重要。缺乏 BAX 的人结肠癌细胞对死亡受体配体具有抗性，而表达 BAX 的姐妹克隆则敏感。BAX 对于包括半胱天冬酶-8（601763）激活在内的顶端死亡受体信号传导事件是可有可无的，但对于线粒体变化和下游半胱天冬酶激活至关重要。使用 TRAIL（603598）治疗缺乏 DNA 错配修复的结肠癌细胞，该细胞在体外或体内针对具有 BAX 移码突变（包括新位点缺失）的难治性亚克隆进行选择。化疗药物上调 BAX -/- 细胞中 TRAIL 受体 DR5（603612）和 BAX 同源物 BAK（600516）的表达，并在体外和体内恢复 TRAIL 敏感性。因此，勒布朗等人。

郭等人（2003）发现 Bax 与护脑素（HN; 561010）共免疫沉淀，护脑素是一种针对阿尔茨海默病（104300）相关损伤具有神经保护活性的肽，并且护脑素可将大鼠海马神经元从 Bax 诱导的死亡中拯救出来。护脑素可阻止 Bax 从细胞质转移至线粒体并抑制细胞色素 c 的释放。郭等人（2003）指出，核编码肽和线粒体编码肽中预测的护脑素肽都能够结合 Bax 并防止细胞凋亡。作者认为 HN 基因起源于线粒体并转移到核基因组，为其他细胞器提供了保护机制。

奇普克等人（2004）发现内源野生型或反式激活缺陷的 p53（191170）的胞质定位对于细胞凋亡是必要且充分的。在没有其他蛋白质的情况下，p53 直接激活促凋亡 BCL2 蛋白 BAX，使线粒体透化并参与细胞凋亡程序。p53 还释放促凋亡多域蛋白和 BH3-only 蛋白，这些蛋白被 BCL-XL 隔离（参见 600039）。p53 对 BAX 的转录依赖性激活与激活的 BID（601997）产生的激活具有相似的动力学和浓度。奇普克等人（2004）提出，当 p53 在细胞质中积累时，它可以与促凋亡 BCL2 蛋白中仅包含 BH3 的子集类似地发挥作用，激活 BAX 并引发细胞凋亡。

Clusterin（CLU; 185430）在人类前列腺癌、乳腺癌和鳞状细胞癌中过度表达，抑制 CLU 会使这些细胞对化疗药物介导的细胞凋亡敏感。张等人（2005）发现细胞内 CLU 通过干扰线粒体中的 BAX 激活来抑制细胞凋亡。CLU 与化疗药物构象改变的 BAX 发生特异性相互作用，这种相互作用抑制了 BAX 介导的细胞凋亡。张等人（2005）得出结论，人类癌症中 CLU 水平升高可能通过干扰 BAX 促凋亡活性来促进致癌转化和肿瘤进展。

佩里尔等人（2005）提出的证据表明线粒体复合物 I 缺陷（252010）不会自主杀死细胞，而是通过线粒体氧化损伤使神经元对 Bax 的作用敏感。在分离的脑细胞线粒体中，复合物 I 活性的抑制导致活性氧水平增加并促进 Bax 依赖性细胞色素 c 的释放。佩里尔等人（2005）提出了一个模型，其中复合物 I 缺陷降低了 Bax 激活线粒体依赖性细胞凋亡的阈值，从而使受损的神经元更容易退化。

赫茨等人（2006）使用双敲除小鼠研究了在缺乏促凋亡 BCL2 家族成员 Bax 和 Bak（600516）的情况下小鼠中未折叠蛋白反应信号转导事件。双敲除小鼠对衣霉素诱导的肝脏内质网（ER）应激反应异常，出现广泛的组织损伤，IRE1 底物 X 框结合蛋白 1（Xbp1; 194355）及其靶基因的表达降低。ER 应激双敲除细胞显示 IRE1-α（604033）信号传导缺陷。BAX 和 BAK 与 IRE1-α 的胞质结构域形成蛋白质复合物，这对于 IRE1-α 的激活至关重要。因此，赫茨等人。

BCL2 家族的两个成员 BAX 和 BAK（600516）在促进细胞凋亡的早期改变细胞内位置，集中在线粒体分裂位点的焦点簇中。卡博斯基等人（2006）报道在健康细胞中，线粒体正常融合成细长的小管需要 BAX 或 BAK。BAX 似乎通过激活大 GTP 酶 MFN2（608507）的组装并改变其线粒体分布和膜迁移性（与 MFN2 的不同 GTP 结合状态相关的特性）来诱导线粒体融合。卡博斯基等人（2006）得出结论，BAX 和 BAK 调节健康细胞中的线粒体动力学，并且 BCL2 家族成员也可能通过细胞器形态发生机制调节细胞凋亡。

BCL2 家族调节细胞凋亡的一个核心问题是，其 BH3-only 成员是否通过直接结合必需的细胞死亡介质 BAX 和 BAK 来启动细胞凋亡，或者它们是否可以通过与促存活的 BCL2 样亲属结合来间接发挥作用。与直接激活模型相反，Willis 等人（2007）表明，BAX 和 BAK 可以介导细胞凋亡，而与假定的仅 BH3 激活剂（BIM，603827；BID，601997；和 PUMA，605854）没有明显关联，即使在没有 BIM 或 BID 和减少 PUMA 的细胞中也是如此。威利斯等人（2007）得出结论，仅 BH3 蛋白至少主要通过与多个保护 BAX 和 BAK 的促存活亲属结合来诱导细胞凋亡。

先天性肌营养不良症 1A 型（MDC1A；607855）是由编码层粘连蛋白-α-2（LAMA2；156225）的基因突变引起的。Bax 介导的肌肉细胞死亡是导致 Lama2 缺失 MDC1A 小鼠模型中出现的严重神经肌肉病理学的重要原因。Vishnudas 和 Miller（2009）分析了正常和 LAMA2 缺陷的肌肉和细胞（包括来自 MDC1A 患者的肌源性细胞）中 Bax 调节的分子机制。在小鼠肌原细胞中，Bax 与多功能蛋白 Ku70（XRCC6；152690）共免疫沉淀。此外，从 Ku70 设计的细胞渗透性五肽，称为 Bax 抑制肽（BIP），可抑制小鼠肌原细胞中十字孢菌素诱导的 Bax 易位和细胞死亡。Ku70 的乙酰化，它可以抑制与 Bax 的结合，并且可以作为细胞死亡敏感性增加的指标，在 Lama2 缺失的小鼠肌肉中比在正常小鼠肌肉中更丰富。人 LAMA2 缺陷患者成肌细胞在培养物中形成的肌管在聚 L-赖氨酸上生长时会产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3；600636），但在含有 LAMA2 的基质上生长或用 BIP 处理时不会产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3；600636）。与正常肌管相比，人类 LAMA2 缺陷肌管中的细胞质 Ku70 数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas 和 Miller（2009）得出结论，细胞死亡敏感性增加似乎是人类 LAMA2 缺陷肌管的固有特性，而 Ku70 是 Bax 介导的发病机制的调节因子。人类 LAMA2 缺陷患者成肌细胞在培养物中形成的肌管在聚 L-赖氨酸上生长时会产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3；600636），但在含有 LAMA2 的基质上生长或用 BIP 处理时不会产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3；600636）。与正常肌管相比，人类 LAMA2 缺陷肌管中的细胞质 Ku70 数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas 和 Miller（2009）得出结论，细胞死亡敏感性增加似乎是人类 LAMA2 缺陷肌管的固有特性，而 Ku70 是 Bax 介导的发病机制的调节因子。人类 LAMA2 缺陷患者成肌细胞在培养物中形成的肌管在聚 L-赖氨酸上生长时会产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3；600636），但在含有 LAMA2 的基质上生长或用 BIP 处理时不会产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3；600636）。与正常肌管相比，人类 LAMA2 缺陷肌管中的细胞质 Ku70 数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas 和 Miller（2009）得出结论，细胞死亡敏感性增加似乎是人类 LAMA2 缺陷肌管的固有特性，而 Ku70 是 Bax 介导的发病机制的调节因子。与正常肌管相比，人类 LAMA2 缺陷肌管中的细胞质 Ku70 数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas 和 Miller（2009）得出结论，细胞死亡敏感性增加似乎是人类 LAMA2 缺陷肌管的固有特性，而 Ku70 是 Bax 介导的发病机制的调节因子。与正常肌管相比，人类 LAMA2 缺陷肌管中的细胞质 Ku70 数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas 和 Miller（2009）得出结论，细胞死亡敏感性增加似乎是人类 LAMA2 缺陷肌管的固有特性，而 Ku70 是 Bax 介导的发病机制的调节因子。

▼ 生化特征

BAX 从细胞质插入线粒体膜可刺激细胞凋亡。铃木等人（2000）确定了BAX的溶液结构，包括C末端的假定跨膜结构域，以了解其亚细胞位置的调节。BAX 由 9 个 α 螺旋组成，α-1 至 -8 螺旋的组装与 BCLXL 类似。C 端 α-9 螺旋占据疏水口袋，介导 BCL2 家族相对成员的异二聚体形成和生物活性。作者得出结论，BAX 结构表明螺旋 α-9 的方向可同时控制其线粒体靶向和二聚体形成。

加瓦西蒂斯等人（2008）通过核磁共振（NMR）分析证明，BIM 稳定的 BCL2（SAHB）结构域的 α 螺旋在相互作用位点结合 BAX，该相互作用位点不同于抗凋亡蛋白的典型结合槽。破坏功能活性的点突变突出了人类 BIM-SAHB-BAX 相互作用的特异性，证实了 BAX 激活是在这个新的结构位置启动的。BAX 结合位点由位置 21 的赖氨酸（K21）、位置 28 和 32 的谷氨酰胺（Q28、Q32）、位置 134 的精氨酸（R134）和位置 131 的谷氨酸（E131）定义。

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通过分析人类/仓鼠体细胞杂交 DNA 和同位素原位杂交，Apte 等人绘制了图谱（1995）确定BAX基因位于19q13.3-q13.4。通过荧光原位杂交，松田等人（1996）表明 Bax 基因位于小鼠 7 号染色体和大鼠 1q31.2 号染色体上，位于两个物种之间保守连锁同源性的区域。还使用种间回交小鼠通过分子连锁分析绘制了该基因的图谱。

▼ 分子遗传学

微卫星突变表型（MMP）癌症在简单重复序列上表现出过度的基因组不稳定性。人类BAX基因在第三个编码外显子中含有一系列8个连续的脱氧鸟苷，跨越密码子38至41。为了确定该序列是否是MMP（+）肿瘤细胞中的突变靶点，Rampino等人（1997）通过 PCR 扩增包含来自各种 MMP（+）肿瘤细胞系的（G）8 区域的区域。该分析揭示了条带移位，表明其中一些肿瘤细胞中存在 1 bp 插入（600040.0001）和缺失（600040.0002）。这些突变是体细胞突变。在多种原发性结直肠癌以及结直肠癌细胞系中发现了 BAX 纯合（或半合子）移码插入或缺失突变。由此产生的移码被认为会干扰野生型 BAX 基因的抑制作用。兰皮诺等人（1997）指出，MMP 类型的结肠肿瘤通常不包含 p53 突变，与抑制途径的突变相反。一旦 MMP 显现出来（在例如错配修复基因中发生增变突变后），BAX（G）8 热点处的突变将比 p53 中的其他移码或错义突变更容易发生。在具有移码 BAX 突变的肿瘤细胞中，野生型 p53 对 BAX 的转录激活将是无关紧要的。在 MMP 癌症中，每个 MMP（+）肿瘤细胞的每次复制过程中都会产生数千个 DNA 错配，可能会触发 p53 介导的针对 DNA 损伤的细胞凋亡反应。但这种反应是徒劳的，因为导致细胞凋亡的链条在下游环节被破坏。因此，兰皮诺等人（1997）推测 BAX 突变消除了结直肠肿瘤发生过程中 p53 突变的选择压力。

▼ 动物模型

Knudson 等人（1995）发现 Bax 基因敲除小鼠能够存活，但在细胞死亡中表现出谱系特异性畸变。胸腺细胞和 B 细胞表现出增生，Bax 缺陷的卵巢含有异常的闭锁卵泡和过多的颗粒细胞。相比之下，Bax 缺陷的雄性由于曲细精管紊乱而无法生育，并且积累了非典型减数分裂前生殖细胞，但没有成熟的单倍体精子。多核巨细胞和发育不良细胞伴随大量细胞死亡。克努森等人（1995）得出结论，Bax 的缺失会导致增生或发育不全，具体取决于细胞环境。

德克沃斯等人（1996）报道称，Bax -/- 小鼠的交感神经元的存活不依赖于神经生长因子（NGF；162030），而且新生运动神经元在通过轴突切断术与其靶标断开后仍能存活。不依赖营养因子的神经元表现出神经突生长减少并具有萎缩的胞体。然而，它们对添加营养因子的反应是神经突生长增强和体细胞肥大。Bax 缺陷小鼠的发育交感神经元和运动神经元死亡减少。德克沃斯等人（1996）得出结论，神经营养因子剥夺后神经元死亡需要 BAX，并且改变 BCL2 家族成员的后果可能取决于它们相互作用的背景。

雌性哺乳动物在出生时拥有有限数量的卵母细胞，每个卵母细胞都被原始卵泡中的单层体细胞（颗粒）细胞包围。大多数卵泡的命运都是闭锁变性，这一过程最终导致女性在大约五十岁时卵母细胞储备几乎耗尽，从而导致更年期。细胞凋亡在卵泡闭锁中起着重要作用，一些研究表明，在颗粒细胞和卵母细胞中表达的 BAX 可能是卵巢细胞死亡的核心。佩雷斯等人（1999）表明，Bax 基因破坏的纯合子年轻成年雌性小鼠（Bax -/-）的卵巢储备中拥有比野生型姐妹多 3 倍的原始卵泡，并且这种过多的卵泡在晚期得以维持。实际年龄，例如，20 至 22 个月大的雌性 Bax -/- 小鼠在所有发育阶段都拥有数百个卵泡，并表现出卵巢类固醇驱动的子宫肥大。这些观察结果与老年野生型雌性小鼠中观察到的卵巢和子宫萎缩形成对比。老年雌性 Bax -/- 小鼠与年轻成年雄性小鼠一起饲养时未能怀孕；然而，在用外源性促性腺激素进行超排卵后，可以从老年 Bax -/- 雌性的卵巢中取出中期 II 卵母细胞，并在其中形成黄体，并且一些卵母细胞能够进行体外受精和早期胚胎发生。因此，通过选择性破坏 Bax 功能可以延长卵巢寿命，但老年 Bax -/- 雌性小鼠的正常生殖性能的其他方面仍然存在缺陷。这些观察结果与老年野生型雌性小鼠中观察到的卵巢和子宫萎缩形成对比。老年雌性 Bax -/- 小鼠与年轻成年雄性小鼠一起饲养时未能怀孕；然而，在用外源性促性腺激素进行超排卵后，可以从老年Bax -/- 雌性的卵巢中获取中期II卵母细胞，并在其中形成黄体，并且一些卵母细胞能够进行体外受精和早期胚胎发生。

Atm（607585）缺失小鼠的中枢神经系统（CNS）在基因毒性应激诱导的细胞凋亡中表现出明显的缺陷，表明 ATM 具有消除基因组过度损伤的神经元的功能。冲等人（2000）报道称，电离辐射（IR）后发育中的 CNS 中大部分 Atm 依赖性细胞凋亡需要死亡效应器 Bax。尽管 Bax -/- 和 Atm -/- 小鼠中枢神经系统的许多相同区域都具有放射抗性，但 Bax 和 Atm 无效的小鼠显示中枢神经系统中 IR 诱导的细胞凋亡进一步减少。因此，尽管 CNS 中主要的 IR 诱导的细胞凋亡途径需要 Atm 和 Bax，但存在 p53 依赖的侧支途径，该途径同时具有 Atm 和 Bax 孤立分支。此外，CNS 中 Atm 和 Bax 依赖性细胞凋亡也需要半胱天冬酶-3（600636）激活。这些数据表明 Bax 和半胱天冬酶-3 作为神经退行性通路中的死亡效应器。

促凋亡 Bcl2 家族成员被认为在调节细胞凋亡中发挥核心作用，但缺乏 Bax 的小鼠表现出有限的表型异常。林斯滕等人（2000）发现 Bak -/- 小鼠发育正常，繁殖能力强，没有出现任何与年龄相关的疾病。然而，当 Bak 缺陷小鼠与 Bax 缺陷小鼠交配以产生缺乏这两种基因的小鼠时，大多数 Bax-/- Bak-/- 动物在围产期死亡，只有不到 10% 存活到成年。Bax-/- Bak-/- 小鼠表现出多种发育缺陷，包括持续存在指间网、阴道管无孔以及中枢神经和造血系统内过量细胞的积累。因此，

由于正常 T 细胞发育需要 IL7（146660），Khaled 等人（2002）通过生成同时缺乏 Bax 和 Il7r 的小鼠来评估 BAX 在体内的作用（146661）。Bax 缺陷可保护细胞免于因 4 周龄以下缺乏 Il7 信号传导而死亡。到 12 周龄时，Bax 和 Il7r 缺陷小鼠表现出胸腺细胞结构的丧失，与仅缺乏 Il7r 的小鼠中观察到的情况相当。哈立德等人（2002）确定 Bad（603167）和 Bim（BCL2L11; 603827）也是 Il7 抑制的死亡途径的一部分。哈立德等人（2002）的结论是，在幼年小鼠中，Bax 是 Il7 缺陷诱导的死亡途径中的必需蛋白。

斯科拉诺等人（2003）发现缺乏 Bax 和 Bak（600516）的小鼠胚胎成纤维细胞内质网（ER）中的钙静息浓度降低，导致钙从 ER 释放后线粒体对钙的吸收减少。SERCA（肌浆-内质网钙三磷酸腺苷酶；参见 108740）的表达校正了双敲除细胞中的 ER 钙浓度和线粒体钙摄取，恢复细胞凋亡，以响应从细胞内储存释放钙的药物，例如花生四烯酸、C2-神经酰胺和氧化应激。相比之下，Bax 靶向线粒体选择性地恢复了“仅 BH3”信号的细胞凋亡。第三组刺激，包括许多内在信号，需要内质网释放的钙和线粒体 Bax 或 Bak 的存在才能完全恢复细胞凋亡。斯科拉诺等人（2003）得出结论，BAX 和 BAK 在 ER 和线粒体中发挥作用，作为选定的细胞凋亡信号的重要门户。

加西亚-巴罗斯等人（2003）研究了这样的假设：肿瘤对辐射的反应不仅取决于肿瘤细胞类型，还取决于微血管敏感性。在抗凋亡“酸性鞘磷脂酶”（asmase）缺陷或 Bax 缺陷小鼠中生长的 MCA/129 纤维肉瘤和 B16F1 黑色素瘤显示基线微血管内皮细胞凋亡显着减少，并且比野生型微血管系统上的肿瘤生长快 200% 至 400%。因此，加西亚-巴罗斯等人（2003）得出结论，内皮细胞凋亡是调节血管生成依赖性肿瘤生长的稳态因子。此外，这些肿瘤在辐射后表现出内皮细胞凋亡减少，并且与野生型小鼠的肿瘤不同，它们对高达 20 Gy 的单剂量辐射具有抵抗力。加西亚-巴罗斯等人。

竹内等人（2005）培育了 B 细胞中 Bax 和 Bak 有条件缺陷的小鼠，但 T 细胞中没有，并将它们与 Bim -/- 小鼠进行比较。B细胞中Bak和Bax的缺失导致未成熟和成熟滤泡B细胞的积累并消除细胞凋亡，而Bim缺陷仅导致成熟脾B细胞的积累并部分抵抗细胞凋亡。Bax 和 Bak 缺陷小鼠的 B 细胞在响应 B 细胞受体交联和脂多糖的细胞周期中也存在缺陷。成年小鼠中诱导的 Bax 和 Bak 缺陷导致严重的自身免疫性肾小球肾炎的发生。竹内等人（2005）得出结论，BAX 和 BAK 对于细胞凋亡和 B 细胞稳态的维持至关重要。

任等人（2010）提供的体内证据证明了蛋白质 BID（601997）、BIM（603827）和 PUMA（605854）在激活 BAX 和 BAK 中的重要作用。Bid、Bim 和 Puma 三重基因敲除小鼠表现出与 Bax 和 Bak 缺陷相关的相同发育缺陷，包括持续性指间蹼和阴道闭锁。Bid、Bim 和 Puma 的基因缺失阻止了 Bax 和 Bak 的同源寡聚化，从而阻止了细胞色素 c（123970）介导的半胱天冬酶激活，以响应神经元和 T 淋巴细胞中的多种死亡信号，尽管存在其他仅 BH3 分子。因此，任等人（2010）得出结论，许多形式的细胞凋亡需要 BID、BIM 或 PUMA 蛋白家族成员直接激活线粒体处的 BAX 和 BAK。

▼ 等位基因变体（4 个选定示例）：.

0001 结直肠癌、SOMATIC
BAX、1-BP INS、G、CODON 38-41
兰皮诺等人（1997）发现，他们检查的人类 MMP（+）结直肠癌中，超过 50%（41 个中的 21 个）（参见 114500）在第三个编码外显子的 BAX 基因内的 8 个脱氧鸟苷中存在移码突变，跨越密码子38 至 41。这些突变在 MMP（-）肿瘤中不存在，并且在来自其他基因的 G8 束中的频率明显较低。BAX 等位基因和一些 MMP（+）结肠肿瘤细胞系以及原发性肿瘤中均存在移码突变。这些结果向 Rampino 等人提出了建议（1997）在结直肠 MMP（+）肿瘤的进展过程中选择失活的 BAX 突变，并且野生型 BAX 基因在结直肠癌发生的 p53 孤立途径中发挥抑制作用。

.0002 结直肠癌，躯体
BAX，1-BP DEL，G，CODON 38-41
参见 600040.0001 和 Rampino 等人（1997）。

.0003 白血病，T 细胞急性淋巴细胞，体细胞
BAX，GLY67ARG
在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（参见 613065）细胞系中，Meijink 等人（1998）发现了 BAX 基因的体细胞 gly67-to-arg（G67R）错义突变。

.0004 白血病，T 细胞急性淋巴细胞，体细胞
BAX，7-BP DEL，114-121G
在 T 细胞急性淋巴细胞白血病患者的几种细胞系中（参见 613065），Meijink 等人（1998）发现从包含 BAX 基因密码子 38 至 41 的 8 个此类残基的简单序列中删除了 7 个鸟嘌呤残基。