哮喘易感性

已将多个基因座和候选基因与哮喘和哮喘相关性状（ASRT）的原因相关。参见，例如，ASRT1（607277），与染色体14q24上的PTGDR基因（604687）中的突变相关；ASRT2（608584），与7p15-p14 的GPRA基因（608595）中的突变相关；ASRT3（609958），已经对应到2p号染色体；ASRT4（610906），已经被对应到染色体1p31；和ASRT5（611064），与12q14.3上IRAK3基因（604459）的变异有关。ASRT6（611403）与染色体17q21上的标记和ORMDL3的转录水平相关（610075）。ASRT7（611960）与1q32.1 染色体上的CHI3L1基因（601525）的多态性相关，并且ASRT8（613207）已对应到9q33染色体。

HNMT基因（605238）和ADRB2基因（109690）的多态性也与哮喘易感性相关。

Balaci等（2007）指出，在过去的十年中，至少有1个人群发现了几个基因座和100多个基因与哮喘有关。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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支气管哮喘是影响儿童和年轻人的最常见的慢性疾病。它是一种具有异质表型的复杂遗传疾病，主要归因于许多基因之间以及这些基因与环境之间的相互作用。

哮喘相关的特征包括哮喘的临床症状，如咳嗽，喘息和呼吸困难；通过乙酰甲胆碱激发试验评估的支气管高反应性（BHR）；血清IgE水平；特应性 和特应性皮炎（Laitinen等，2001；Iligg和Wjst，2002；Pillai等，2006）。有关哮喘相关表型特应性的信息，请参见147050。

▼ 临床特征
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人哮喘的关键表型特征和哮喘动物模型的重要特征是气道高反应性（Hirshman等，1984；Levitt和Mitzner，1988；Levitt和Mitzner，1989）。

▼ 遗传
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Longo等（1987）假设哮喘可以被遗传为孟德尔显性疾病（外显不全）。Townley等（1986）支持多基因遗传。Longo等（1987年）发现，在哮喘儿童的健康父母中，对卡巴胆碱的气道反应性测试显示反应性呈双峰分布。在85％患有哮喘孩子的夫妇中，一个或两个父母的呼吸道反应正常，且符合常染色体显性特征。

Townley等（1986）证明了来自非哮喘和非过敏家庭的正常受试者的气道反应性的单峰分布，并证实了在患有和不患有哮喘的家庭中支气管反应性对乙酰甲胆碱（MCh）的双峰分布。

与BMI关联

Hallstrand等人 对1,001个同卵双生和383个同卵双生同性双胞胎进行了研究（2005年）分析了医生诊断为哮喘和BMI的自我报告（参见606641），该报告使用自我报告的身高和体重计算得出，并发现哮喘与BMI之间有很强的关联性（p小于0.001）。哮喘（53％）和肥胖症（77％）的遗传率很高，表明每种疾病的遗传影响加在一起。共有变量方差的最佳拟合模型表明，肥胖的遗传因素中有8％与哮喘共有。

▼ 发病机理
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Xiang等（2007）报道气道上皮细胞中存在一种兴奋性而不是抑制性的GABA能系统。GABA-A受体（见137160）和GABA合成酶谷氨酸脱羧酶均在肺上皮细胞中表达。GABA-A受体的激活使这些细胞去极化。谷氨酸脱羧酶GAD65（138275）和GAD67（605363）的表达。当小鼠被致敏然后用卵清蛋白刺激后，气道上皮细胞顶膜的胞质溶胶和GABA-A受体显着增加，这是一种诱发过敏性哮喘反应的方法。同样，哮喘患者在吸入过敏原后，其气道上皮细胞中的GAD65 / 67和GABA-A受体增加。经鼻内施用选择性GABA-A受体抑制剂可抑制小鼠卵白蛋白或白介素13（147683）诱导的杯状细胞增生和粘液过度产生。Xiang等（2007年）得出结论，气道上皮GABA能系统在哮喘中具有重要作用。

保护素是由omega-3脂肪酸产生的天然化学介质，可抵抗白细胞活化以促进炎症消退。Levy等（2007年）发现保护素D1（PD1）是由人哮喘体内的二十二碳六烯酸形成的，并在小鼠过敏性气道炎症中表现出反调节作用。在健康人的呼出气冷凝物中检测到PD1和17S-羟基二十二碳六烯酸，但在哮喘加重者的呼出气冷凝物中检测到PD1水平显着降低。PD1也存在于对照小鼠和用气敏原致敏并激发的小鼠的肺提取物中。在空气变应原攻击前施用PD1减少了嗜酸性粒细胞和T细胞向小鼠气道的募集，还减少了气道粘液和促炎性介质，包括Il13（147683），半胱氨酰白三烯和Pgd2（请参见176803））。空气变应原攻击后用PD1治疗显着加快了气道炎症的缓解。Levy等（2007年）得出结论，内源性PD1在过敏性气道炎症中是关键的反调节信号，他们认为PD1途径可能为哮喘提供新的治疗方法。

▼ 测绘
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Lympany等（1992年）无法证明D11S97与特应性或支气管高反应性乙酰甲胆碱之间存在显着联系。Amelung等（1992年）无法找到特应性或支气管高反应性与11q或6p上的标记之间的联系。

Postma等（1995年）研究了从荷兰的一个同质人群中选出的84个哮喘先证者的303个孩子和孙子。测量通气功能，支气管对组胺的反应性和血清总IgE（147180），并评估最后两个变量之间的关联。通过同胞对方法，他们测试了支气管高反应性与5q31-q33上的遗传标记之间的关联，该遗传标记先前显示与调节血清总IgE水平的遗传位点相关（147061）。Postma等（1995）研究发现总IgE水平在成对的同胞中与支气管高反应性高度相关，这表明这些特征是一致的。但是，整个组中支气管高反应性与血清IgE水平无关。对同胞对的分析显示支气管高反应性与5q染色体上的几个遗传标记（包括D5S436）相关。结果被解释为表明支配支气管高反应性的基因位于调节5q血清IgE水平的主要基因座附近。

Holgate（1997）在关于哮喘遗传学的会议上作了报告，全面回顾了哮喘和特应性疾病的遗传研究状况，包括候选基因和染色体区域的目录以及随机基因组搜索的结果。

在合作研究对哮喘的遗传学（1997） ，由51次调查在3个中心进行，包括在140个家庭有2个或更多哮喘SIBS全基因组搜索，从3个种族群体。据报道与6个新区域有联系的证据：非洲裔美国人中5p15（P = 0.0008）和17p11.1-q11.2（P = 0.0015）。高加索人为11p15（P = 0.0089），19q13（P = 0.0013）；西班牙裔的2q33（P = 0.0005）和21q21（P = 0.0040）。在以前据报道与哮喘相关表型有关的5个区域中也检测到有关联的证据：白种人中的5q23-q31、6p23-p21.3、12q14-q24.2、13q21.3-qter和14q11.2-q13和西班牙裔的12q14-q24.2。参见Nicolaides等（1997）和白介素9（IL9; 146931）讨论IL9作为哮喘的候选基因。

一项涉及哮喘遗传学的第二阶段合作研究（Xu等人，2001年）涉及3个美国人群中的266个家庭，发现证据表明其与多个染色体区域的哮喘表型相关。他们找到了最有力的证据，证明欧洲人口中6p21，非裔美国人11qq和西班牙裔人口1p32有关联。条件分析和受影响的同胞对2位点分析都为在5q31、8p23、12q22和15q13连锁提供了进一步的证据。在其他全基因组筛选和连锁或关联研究中已经观察到了其中几个区域。

跟进徐等人的发现。黄等人（2001年）在非裔美国人家庭中将哮喘与11q的联系联系起来，而在白人家庭中则没有（2003）进行了精细的映射分析，以缩小关键的联系区域。对51个多重家族的多点分析产生了明显的连锁证据，在标记D11S1337（图位置68.6 cM）处的非参数连锁评分峰值为4.38。此外，在所有91个家庭中进行的基于家庭的关联和遗传不平衡测试显示，该地区若干个体标记物之间存在连锁和不平衡的重要证据。估计的易感性基因座估计在图谱位置70.8 cM。

建立者种群为绘制遗传特征提供了许多优势，特别是可能具有遗传异质性的复杂特征。为了鉴定影响哮喘和哮喘相关表型的基因，Ober等（1998）在Hutterites（欧洲血统的宗教分离者）中进行了全基因组筛选。根据标准化方案评估了361个个体的主要样本和292个个体的复制样本的哮喘表型。使用292个常染色体标记和3个XY假常染色体标记进行了全基因组筛选。他们使用半参数似然比卡方检验和遗传/不平衡检验，在10个区域中鉴定出12个标记，这些标记显示可能与哮喘或相关表型相关（似然比P小于0.01）。在4个区域（5q23-q31、12q15-q24.1、19q13和21q21）中的标记在主要样本和复制样本中均显示出可能的连锁，并且在其他样本中也显示出与哮喘表型的连锁。此外，区域3p24中有2个相邻标记。2-p22在哈特派人中首次显示出可能的联系。结果表明，即使在孤立基因组数量相对较少的创始人人群中，许多位点的易感性等位基因也可能影响哮喘的表型，这些易感性等位基因很可能是人群中常见的多态性。Ober等（2000）对一个单一的15代谱系的成员693个Hutterites中的哮喘和特应性易感基因座进行了进一步的全基因组筛查，样本量几乎是他们先前研究的两倍。功率的提高导致在18个染色体区域中鉴定出23个基因座，显示出连锁的证据，该证据通常比该人群先前报道的连锁重要10倍。此外，在本报告中首次在哈特人中发现了与11个染色体区域中的基因座的联系。

使用定量分数作为他们的表型变量，威尔金森等（1998）提供了证据表明哮喘与12号染色体区域有关。

Holroyd等人确定了连锁映射的另一个区域（1998）。研究人员检查了长臂XY假常染色体区域与哮喘，血清IgE和支气管高反应性的联系。在57个白种人家庭中，多点非参数分析为DXYS154与支气管高反应性（P = 0.000057）或哮喘（P = 0.00065）之间的联系提供了证据。该基因组区域约320 kb长，并包含白介素9受体基因（IL9R；300007）。这些结果表明，控制哮喘和支气管高反应性的基因可能位于该区域，而IL9R是候选基因。

已经发现了许多遗传上复杂的条件造成的数量性状基因座（QTL），但很少发现致病基因。这主要是由于QTL的大小较大以及所研究条件的特定基因型和定量表型之间的微妙联系。转基因小鼠已成功用于分析疑似有助于定量性状的良好表征的基因。尽管这种方法对于一次检查一个基因很有效，但对于调查包含许多通常与QTL相关的基因的大基因组区间可能不切实际。为了筛选出对应到人染色体5q31的导致哮喘QTL的基因（Marsh等，1994；Noguchi等，1997）（1999年）根据一项研究表明，改变基因剂量经常会影响通常受该基因影响的定量表型，这项研究对一组大插入5q31转基因进行了表征。筛选了这组人类YAC转基因，它们在5q31的1-Mb间隔中遗传，其中包含6个细胞因子基因和17个部分表征的基因，针对几种哮喘相关表型的定量变化进行了筛选。IgE对抗原处理的反应发生变化的多个孤立转基因品系共有一个180kb的区域，其中包含5个基因，包括编码白介素4（IL4; 147780）和白介素13（IL13; 147683）的基因。），导致B细胞发生IgE类转换。对这些小鼠和转基因小鼠Il4和Il13的小鼠的进一步分析表明，Il4和Il13表达的适度变化会影响体内与哮喘相关的表型。大插入转基因的这种功能筛选使Symula等人成为可能（1999）确定在体内影响QTL表型的基因。

Yokouchi等（2000）用398个标记对47个日本家庭（197个成员）进行了全基因组连锁搜索，这些家庭有2个以上对螨敏感的特应性哮喘（65个受影响的同胞对）。在5q31-q33染色体上的IL12B基因（161561）附近观察到与最高lod得分4.8连锁的重要证据。另外，在lod得分为2.7的4p35和lod得分为2.4的13q11上获得了暗示性证据。其他可能的连锁区域包括6p22-p21.3，lod 2.1； 6p22-p21.3。12q21-q23，lod 1.9；和13q14.1-q14.3，lod 2.0。这项研究中建议的许多连锁基因座处于或接近全基因组哮喘人群的全基因组研究所建议的连锁基因座。

Lonjou等（2000年）提出了哮喘遗传学联盟对哮喘易感性位置克隆的回顾性合作的初步分析。多个样本与1,037个家庭的证据相结合，在5q的细胞因子区域支持了导致哮喘易感性的基因座，IL4基因附近的最高lod得分为2.61，但没有特应性的证据。

Palmer等（2001）结合来自6277名受试者的11个数据集来研究证据，证明跨越5q31-q33染色体上细胞因子簇的35个标记与“哮喘”二分法和总血清IgE水平相关。在5％的水平上，结果没有提供任何明显的证据表明在5q31-q33区域中存在易感哮喘或特应性的基因座；然而，有一些微弱的证据（P = 0.077）与哮喘的影响有关。作者认为5q31-q33中的基因座对哮喘易感性或总血清IgE水平至多具有中等程度的影响，可能无法在所有人群中检测到或存在，并且即使使用来自2,400-2,600的组合连锁证据也很难检测到完整的同胞对。

徐等（2001年）对533个中国哮喘家族中的哮喘患者进行了全基因组定量特征位点（QTL）筛选。他们研究了9种与哮喘有关的表型。该研究表明，这些表型之一，气道对乙酰甲胆碱的反应性和2p25-p24染色体上的D2S1780之间存在显着联系（P小于0.00002），并为6个其他可能的QTL提供了提示性证据（P小于0.002）。

Dizier等（2001年）使用157个常染色体微卫星标记，从EGEA研究（哮喘的遗传学和环境的流行病学研究）中调查了107个法国家庭，其中至少有2个哮喘同胞。三角检验统计量（TTS）应用于38个哮喘同胞对的发病年龄不同，这表明位于染色体7q（距离pter 109 cM）的区域具有连锁性和遗传异质性，这已通过预先抽样的样本检验（PST）进行了确认。这一发现提示一个与哮喘有关的遗传因素，但根据发病年龄不同，相对基因型风险不同，以4岁为临界点。Dizier等（2001年）有人提出7q上的基因可能是修饰基因，特别是与哮喘发病年龄有关，或者是与哮喘相关的易感基因，在疾病等位基因纯合子中，哮喘发病年龄较早，杂合子发病年龄较早。

Hakonarson等人使用175个冰岛大家庭，其中包括596例哮喘患者（2002年）使用976个微卫星标记进行了全基因组扫描。通过将冰岛国立大学医院的哮喘患者名单与整个冰岛国家的家谱数据库进行交叉匹配来识别这些家庭。他们检测到哮喘与14q24染色体相关，等位基因共享lod得分为2.66。在他们将位点内的标记物密度增加至平均每0.2 cM 1个微卫星后，lod得分升至4.00。Hakonarson等（2002）指定此基因座AS1（ASRT1; 607277），并且得出结论，它代表哮喘的主要易感基因。

叶子等（2002年）调查了来自西澳大利亚州的80个家庭（172对同胞对），这些家庭被选为包括3个或更多同胞，其中特应性成员和非特应性成员都包括在内。键入了47个横跨7号染色体且平均间隔2.6 cM的微卫星标记。多点关联到支气管对吗啉的反应（剂量反应斜率）是双峰的，并着落在着丝粒处。重要的短臂簇包括34 cM，长臂簇为13.6 cM。与外周血嗜酸性粒细胞的连锁关系与剂量-反应斜率的连锁关系密切反映，表明该基因座影响两种表型。对父本和母本等位基因连锁的单独测试表明，短臂上的连锁大部分来自男性减数分裂事件，而母本来源的等位基因仅在染色体长臂上显示出明显的连锁关系。父母亲等位基因特异的转录（印记）和子宫内机制中的一些未知的拟议的父母亲效应机制。

安德森等（2002年）在染色体13q14处D13S273微卫星标记周围1.5 Mb区域构建了一个BAC / PAC重叠群物理图谱，该区域先前与哮喘和特应性基因组筛选有关。172个同胞对中的总血清IgE浓度（其中12％的儿童患有哮喘）与重叠群上的微卫星标记之间的关联测试检测到与D13S273的200 kb之内的新型微卫星标记高度相关。经过多次测试校正后，关联仍显着（P小于0.005）。D13S273附近的毗连微卫星显示较弱的关联，表明特异基因位于D13S1307-D13S272区域内。

Raby等（2003年）使用第12号染色体上的32个微卫星标记对55个核心家庭进行基因分型，至少有2个哮喘同胞（212个个体），三个孤立且不同的基因座显示出证据提示存在这种联系：68 cM时哮喘（精确P值= 0.05），气道反应性（PC20）为147 cM（P = 0.01），肺功能指数（FEV1和BDPR）为134 cM（P = 0.05和P分别小于0.01）。没有观察到与特应性相关的表型的联系。

墨菲等（2009）发现，BMI（BMIQ15之间;显著的关联612967）在PRKCA基因（和SNP 176960）染色体17q23.2-q25.1涉及415亲子三重奏最初确定对哮喘的感情状态8个扩展哥斯达黎加家庭（见611064和Celedon等人（2007）以及在457个白种人家庭中，有493个后代被诊断患有哮喘。对PRKCA SNP与哮喘患病状态之间关联的测试确定了一个显着相关的SNP，即rs11079657（组合校正后的p = 2.6 x 10（-5））。

Sleiman等（2010年）对793名欧洲祖先患有哮喘的北美儿童和917名欧洲祖先患有儿童期哮喘的孤立队列进行了全基因组关联研究，并在先前报道的17q21号染色体基因座上观察到哮喘与SNP之间存在关联（ASRT6; 611403）以及1q31.3 上以540-kb间隔的其他8个SNP。与哮喘最密切相关的SNP是rs2786098，在孤立系列中重复出现（组合p = 9.3 x 10（-11））。1q31号染色体上8个SNP中每一个的替代等位基因与1,667名北美非洲裔儿童的哮喘密切相关（所有样本的比较，p = 1.6 x 10（-13））。Sleiman等（2010年）注意的是，所有相关联的SNP的对应到单个连锁不平衡块跨越DENND1B基因（613292）和CRB1基因（的3'端604210）。

▼ 分子遗传学
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Palmer等人在澳大利亚的232个白种人核心家庭的样本中进行了研究（2000年）研究了总和特定血清IgE水平，血液嗜酸性粒细胞计数，1秒内的强制呼气量（FEV1），强制肺活量（FVC）和气道反应性的变异的遗传和环境因素。除FVC水平外，所有特征均与存在医师诊断的哮喘密切相关。该研究还表明存在与哮喘相关的病理生理特征的重要遗传决定因素。作者提出，总的和特定的血清IgE水平，血液嗜酸性粒细胞计数以及对吸入激动剂的气道反应性是进行哮喘遗传易感性分子研究的合适表型。几乎没有证据表明共有的遗传决定因素会影响这些性状，即它们似乎是遗传上不同的性状。

在20世纪后半叶，哮喘和过敏性疾病的急剧增加部分归因于在此期间根除了许多儿童期感染，广泛使用抗生素以及总体上“更清洁”的生活方式。流行病学研究进一步支持了这种所谓的卫生假说，这些研究表明，在婴儿期就读日托的儿童和同胞较大的儿童患哮喘的可能性较小，这可能是由于这些儿童接触感染的机会增加了。这些研究和其他研究表明，在生命早期接触“细菌”可能会促进免疫系统的发展，这种免疫系统相对于T辅助细胞（Th1）和Th2细胞因子产生细胞是适当平衡的。Hoffjan等（2005年）研究了出生后前6个月的日托暴露与45个候选基因座上72种多态性的基因型之间的相互作用，以及它们对生命第一年中细胞因子反应谱和特应性表型发展的影响。他们发现与“日托”有6种相互作用（在3个基因座中有4个多态性），对早期生命的免疫表型有影响，P值小于0.001。这项研究发现了重要的基因-环境相互作用，影响了免疫系统的早期模式和随后的哮喘发作，并强调了在基因分析中考虑环境危险因素的重要性。

Millstein等（2006年）开发了一种有效的测试策略，称为“聚焦相互作用测试框架”（FITF），以鉴定参与上位相互作用的易感基因，该基因可用于候选基因的病例对照研究。在一项来自儿童健康研究的哮喘病例对照数据中，FITF确定了NQO1基因（125860），髓过氧化物酶基因（MPO; 606989）和过氧化氢酶基因（CAT; 115500），3个基因之间的显着多位点效应氧化应激途径中涉及的那些。在主要由非裔美国人和亚裔美国人儿童组成的孤立数据集中，这3个基因还显示出与哮喘状态的显着相关性（P = 0.0008）。

与KCNS3在2p24染色体上的关联

使用基于Xu等人的连锁发现的位置候选基因方法（2001），Hao等（2005年）分析了228名具有严重气道高反应性的个体和444名对照的KCNS3基因（603888）中的3个SNP，这些均来自Xu等人使用的同一人群（2001）。在单SNP分析中，rs1031771 G等位基因（OR，1.42； p = 0.006）和rs1031772 T等位基因（OR，1.40； p = 0.018）与气道高反应性的风险显着相关。单倍型分析也检测到显着相关性（p = 0.006）。郝等（2005年） 提示位于KCNS3下游3个主要区域的SNP在气道高反应性病因中起重要作用。

与HNMT在2q22染色体上的关联

有关易感性与HNMT基因多态性的可能关联的讨论，请参见605238。

与MUC7在染色体4q13-q21上的关联

Kirkbride等（2001）研究了MUC7基因的可变数目串联重复序列（VNTR）（158375.0001）一系列患有和不伴有哮喘的北欧特应性个体。在特应性哮喘患者中，MUC7 * 5等位基因比特应性非哮喘患者少见。所有特应性个体与所有非特应性个体的比较没有差异，而所有哮喘个体和所有非哮喘性个体的比较表明，哮喘组的MUC7 * 5频率降低。特应性哮喘患者中MUC7 * 5等位基因的频率显着降低是因为等位基因与细菌之间的不同相互作用之间可能存在关联，因为糖基化结构域至少或部分地负责细菌结合，从而导致细菌将从上皮表面清除。

卢梭等（2006年）跟进他们先前的报道，即MUC7 * 5等位基因在哮喘患者中的流行较少，表明对呼吸功能具有保护作用。他们鉴定了MUC7基因的其他SNP，并使用这些新鉴定的SNP对先前由Kirkbride等人研究的队列和对照进行了单倍型分析（2001）。在每个基因座之间单倍型多样性低且关联性强，哮喘患者中携带MUC7 * 5的单倍型的频率低于对照组。通过对MRC 1946年美国全国健康与发展调查的纵向出生队列进行基因型和单倍型分析，Rousseau等人可获得其发育，环境和呼吸健康数据（2006年） 结果表明，携带MUC7 * 5的单倍型与53岁时1秒内的较大呼气量（FEV1），与年龄有关的FEV1下降减少和气喘发生率降低有关。

与IL13结合在5q31染色体上

霍华德等（2001）报道IL13基因的-1112C-T启动子变体（147683.0001），他们称为-1111C-T，对支气管高反应性和哮喘易感性有显着贡献，但对总血清IgE水平没有贡献。

Heinzmann等（2000）确定IL13（147683.0002）的R130Q变体，他们称为R110Q，与英国和日本的病例对照人群的哮喘相关（峰值比值比（OR）= 2.31，95％置信区间，1.33-4.00） ）; 该变体还预测了普通日本儿童人群的哮喘病和较高的血清IL13水平。

与IL12B在5q31-q33染色体上的关联

有关哮喘易感性与IL12B基因变异之间可能联系的讨论，请参阅161561。

与SCGB3A2在5q31-q34染色体上的关联

Niimi等。等（2002）在UGRP1基因的启动子区域（606531.0001）中鉴定出-112G-A多态性。在日本受试者中，具有-112A等位基因（杂合或纯合形式）的人患哮喘的可能性是具有野生型等位基因（G / G）的人的4.1倍。在对照个体中，A等位基因的频率为10％；在84名哮喘患者中，这一比例为22％。

与ADRB2在5q32-q34染色体上的关联

有关哮喘易感性与ADBR2基因变异之间可能联系的讨论，请参见109690。

与HLA-G在6p21染色体上的关联

Nicolae等（2005）指出，哮喘和相关表型与6p21的联系已在7个基因组筛选中被报道，这使其成为基因组中复制最多的区域。但是，由于许多影响较小的基因可能会增加风险，因此很难确定哮喘易感基因座。Nicolae等（2005年）提供了来自4个孤立样本（芝加哥家庭，芝加哥三重奏以及Hutterite和荷兰家庭）的证据，以支持HLA-G（142871）作为6p21时HLA地区新的哮喘和支气管高反应性易感基因。他们推测，该基因可能会导致罹患与此区域相关的其他炎症性疾病。

与PLA2G7在染色体6p21.2上的关联

Kruse等（2000年）在白人人群中发现了与特应性和哮喘相关的PLA2G7变异体：thr198等位基因（I198T; 601690.0002）与特应性人群的总IgE（147050）浓度高度相关，与哮喘人群的哮喘高度相关。并且发现变体val379等位基因（A379V; 601690.0003）与特应性人群的特异性致敏作用和哮喘人群的哮喘高度相关。

与TNFA在染色体6p21.3上的关联

Witte等（2002年）评估了236例和275名非哮喘对照中TNF基因的-308G-A启动子多态性（191160.0004）与哮喘风险之间的关系。Logistic回归分析表明，具有1或2个-308A等位基因拷贝会增加哮喘的风险（比值= 1.58），当将情况限制在患有急性哮喘的患者中时，其程度会增加（比值= 1.86，P = 0.04）或将受试者进一步限制为具有哮喘家族史和欧洲血统的受试者（优势比= 3.16，P = 0.04）。在LTA基因的第一个内含子中观察到G-to-A NcoI多态性的关联较弱（153440（校正后的优势比= 1.41），并且对这两个基因的分析表明，只有TNF -308A等位基因会增加哮喘的风险。

Shin等（2004年）对550名韩国哮喘患者和171个对照进行了基因分型，其中TNFA的5个SNP和LTA的2个SNP。可以在TNF基因簇中构建六种常见的单倍型。TNFA -308G-A多态性与哮喘风险显着相关（p = 0.0004）。哮喘患者中含-308A等位基因的基因型的频率（9.8％）比正常对照组的频率（22.9％）低得多。在异位状态的不同亚组中，这种多态性对哮喘的保护作用也很明显（非异位受试者中p = 0.05，异位受试者p = 0.003）。TNF基因簇中最常见的单倍型TNF-ht1-GGTCCGG与哮喘患者，尤其是非特应性患者的总血清IgE水平（147050）相关（p = 0.004）。

青木等（2006年）在两个孤立的日本人群中未发现TNF -308G-A多态性与儿童特应性哮喘之间存在显着相关性。然而，对总共2477名哮喘患者和3217名对照个体的荟萃分析显示-308G-A多态性与哮喘显着相关。固定或随机效应的综合优势比为1.46（分别为p = 0.0000001和p = 0.00014）。

与HLA-DRB1在染色体6p21.3上的关联

Moffatt等人 从澳大利亚乡村小镇巴瑟尔顿（Busselton）的230个家庭的1,004个人中选取了一个人口样本（2001）研究了哮喘的基本特征与HLA-DRB1基因座之间的关联（142857）。他们发现与哮喘的分类表型或血液嗜酸性粒细胞计数和支气管高反应性的定量特征无关。作者检测到HLA-DRB1等位基因与总血清IgE浓度和针对单个抗原的IgE滴度之间有很强的联系。结果表明，HLA-DRB1等位基因不能解释哮喘与6号染色体主要组织相容性复杂区域连锁的现象。

Moffatt等（2010年）对10365名经医生诊断的哮喘患者和16110名未受影响的人进行了全基因组关联研究，所有这些人均符合血统。只有HLA-DRB1显示出全基因组水平与总血清IgE浓度有显着关联（P = 8.3 x 10（-15）），与IgE水平高度相关的基因座与哮喘无关。Moffatt等（2010）指出，总血清IgE Ievels的升高在哮喘的发展中起较小的作用。

与NOD1在染色体7p15-p14上的关联

Hysi等（2005）等人发现在NOD1基因（605980）的内含子9起点附近有一个插入缺失多态性（ND1 + 32656），约占2个家族的总血清IgE变异的7％。在一项对600名哮喘儿童和1,194名超正常对照的孤立研究中，插入等位基因与高IgE水平以及哮喘相关。Hysi等（2005）假设特定细菌产品的细胞内识别可能会影响儿童哮喘的存在。

与CCL24在染色体7q11.23上的关联

的嗜伊红素基因家族（CLL11，601156 ; CCL24，602495 ;和CCL26，604697）募集并激活CCR3（601268）荷瘤细胞如嗜酸性粒细胞，肥大细胞和Th2淋巴细胞，在过敏性疾病中起主要作用。Shin等（2003年）在3个嗜酸细胞活化趋化因子基因座中的17个多态性上对721名成员的哮喘人群进行基因分型 统计分析显示，哮喘患者中CCL24 + 1265A-GG *等位基因的频率显着低于正常健康对照组（0.14比0.23，P = 0.002），并且包含CCL24 + 1265A-GG *等位基因的基因型分布也很正常。哮喘患者的发病率要低得多（26.3比40.8％，P = 0.003）。此外，CCL11中非同义的SNP，Thr + 123Ala显示与血清总IgE水平显着相关（P = 0.002至0.02）。CCL11 + 123Ala对Thr对总血清IgE的影响以基因剂量依赖性的方式出现。作者认为哮喘的发展可能与CCL24 + 1265A-G多态性有关，对高IgE产生的敏感性可能归因于CCL11 + 123Ala对Thr的多态性。

与GPR44在11q12染色体上的关联

CRTH2基因（GPR44; 604837）编码前列腺素D2的受体（PGD2;参见176803），位于非裔美国人家庭的11q号染色体哮喘连锁高峰区域内。黄等（2004）对哮喘和常见的1544G / C和1651G / A（rs545659）CRTH2的3个主要非翻译区中的SNP。作者报告了1651G等位基因连锁的重要证据（P = 0.003）。单倍型分析产生了GG单倍型连锁不平衡的其他证据（P小于0.001）。在2个孤立人群中进行的基于人群的病例对照分析表明，在非裔美国人人群（P = 0.004）和中国儿童（P小于0.001）中，GG单倍型与哮喘显着相关。在中国儿童中，接近致命的哮喘患者中1651G等位基因的频率显着高于轻度至中度哮喘患者（P = 0.001）和正常对照组（P小于0.001）。转录脉冲实验表明，与未遗传的CA单倍型相比，GG单倍型赋予报告基因mRNA稳定水平更高，

与SCGB1A1在11q12.3-q13染色体上的关联

参见192020.0001，以讨论SCGB1A1基因对哮喘变异的易感性之间的可能联系。

与STAT6在12q13染色体上的关联

Duetsch等（2002）在STAT6基因中鉴定出13个单核苷酸多态性（601512）），并测试了他们在108个高加索同胞对中与哮喘和相关特征（总血清IgE水平，嗜酸性粒细胞计数以及支气管激发后剂量反应曲线的斜率）的联系/关联性。外显子1中的SNP和GT重复均未显示与哮喘的连锁/关联。发现内含子18中的SNP与总IgE水平增加之间存在显着关联（P = 0.0070），GT重复多态性的等位基因A4与嗜酸性粒细胞计数增加之间存在显着关联（P = 0.0010）。作者得出的结论是，人STAT6基因不是导致哮喘的发病机制，而是更可能参与了嗜酸性粒细胞的发展和总IgE水平的改变。

使用免疫细胞化学，Christodoulopoulos等（2001）测量了特应性和非特应性哮喘患者及对照组的支气管活检样本中STAT6的表达，发现特应性和非特应性哮喘患者的STAT6免疫反应性细胞多于对照组（p分别为0.0001和0.05 ， 分别）。作者观察到非特应性哮喘与特应性哮喘相比，表达STAT6蛋白的细胞更少（p小于0.0001），并得出结论，由于STAT6表达降低，IL4R信号降低可能是非特应性哮喘的特征。

在对214名英国白人受试者的病例对照研究中，Gao等人（2004）证明了STAT6基因外显子1中具有13-GT重复序列的等位基因与哮喘显着相关（OR，1.52; 95％CI，1.02-2.28; p = 0.027），而16-GT等位基因与哮喘呈负相关（p = 0.018）。此外，与具有16-GT等位基因的个体相比，具有13-GT等位基因的个体具有更高的IgE水平（p = 0.004）。在Jurkat，HMC-1和BEAS-2B细胞系中，不同等位基因的瞬时转染试验显示，与16-GT等位基因相比，13-GT等位基因的转录活性明显更高。高等（2004年） 得出结论，他们的发现表明STAT6基因的GT重复多态性有助于特应性哮喘和总血清IgE水平的敏感性，并且GT重复序列长度的变化影响启动子活性的调节。

与PHF11在13q14染色体上的关联

张等（2003年）使用血清IgE浓度作为定量特征来绘制13q14地区特应性和哮喘的易感基因。他们将定量性状基因座（QTL）定位在全面的单核苷酸多态性（SNP）图中。他们发现了与IgE水平的重复关联，这归因于PHF11基因中的几个等位基因（607796）。他们还发现这些变异与严重的临床哮喘有关。

与IL4R在16p12.1-p11染色体上的关联

IL-13或IL-4与IL4受体（IL4R ; 147781）的结合诱导了Th2淋巴细胞极化的初始反应。IL13和IL4均由Th2细胞产生，并能够在过敏原暴露后诱导B细胞的同种型转换，从而产生IgE。这些细胞因子还共享一个共同的受体成分，即IL4R-α（IL4RA）。霍华德等（2002年）调查了通过哮喘先证者确定的荷兰家庭中5种IL4RA单核苷酸多态性。通过将先证者及其配偶视为无关样品，他们观察到特应性和哮喘相关表型与几种IL4RA多态性，包括S503P（147781.0003）和总血清IgE水平（P = 0.0007）。检测到IL4RA中的S503P与IL13中的-1112C-T启动子变异（147683.0001）之间存在显着的基因-基因相互作用，先前显示与支气管高反应性相关。与具有非风险基因型的个体相比，具有两种基因的风险基因型的个体患哮喘的风险高将近5倍。这些数据表明，IL4RA的变异导致总血清IgE水平升高，并且IL4RA和IL13之间的相互作用显着增加了个体对哮喘的易感性。

与CCL11在染色体17q21.1-q21.2上的关联

Batra等（2007）分析了CCL11基因的3个多态性和位于该基因上游10.9 kb 的六核苷酸（GAAGGA）n重复序列（601156.0002）在235例哮喘患者和239个年龄，性别和种族匹配的对照组中以及230个来自印度北部的哮喘。作者发现六核苷酸重复序列与哮喘高度相关（p = 3 x 10（-6））。

与ADAM33在20p13染色体上的关联

Van Eerdewegh等（2002年）对460个白种人家庭进行了全基因组扫描，并确定了20p13染色体上与哮喘（lod = 2.94）和支气管高反应性（lod = 3.93）相关的基因座。通过病例对照，遗传不平衡和单倍型分析，对23个基因中135个多态性的调查确定了ADAM33基因（607114）与哮喘显着相关（P = 0.04-0.000003）。

5q34号染色体上哮喘严重程度的特定性别修饰词

Seibold等 在2个孤立的非裔美国人哮喘患者组中，总共199例男性和310例女性（2008） KCNMB1基因的基因型变体（603951），发现外显子4中的818C-T变体导致arg140-to-trp（R140W）替代，与FEV1的临床显着下降有关（-13％ ），但在男性而非女性哮喘患者中（合并p = 0.0003）。R140W突变通道的膜片钳电生理研究表明，通道开口显着减少。R140W变体在非洲裔美国哮喘患者中的等位基因频率为5.9％，但在96名波多黎各人，96名墨西哥人，86名白种人和7名亚洲哮喘患者中未发现。Seibold等（2008年） 据估计，患有哮喘的非洲裔美国男性中，有10％携带818T等位基因，并有更大的气道阻塞和哮喘发病率增加的潜在风险。

▼ 动物模型
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De Sanctis等（1995）发现源自A / J和C57BL / 6J的F1小鼠表现出类似于A / J小鼠哮喘样表型的表型。由于气道对MCh的反应性不是作为一个单独的位点分离的，因此他们使用Wright（1978）的方法来估计分离指数或负责调节气道反应性的基因座数目。该方法假设所有基因座均对所述表型的表达具有相同的贡献。

Gleich和Kita（1997）回顾了鼠模型研究对人类支气管哮喘的见解。

De Sanctis等（1995年）显示与小鼠染色体2和15上的2个基因座Bhr1和Bhr2显着连锁。第三个基因座Bhr3定位于小鼠第17号染色​​体。总体上，这3个基因座约占气道反应性遗传变异的26％。在A / J和C57BL / 6J小鼠之间。这些基因座中的每一个都定位在与哮喘的病理生物学有关的候选基因座附近。候选基因包括小鼠第2号染色体上的白介素-1-β（147720）的小鼠对应物；白介素2B受体（146710）和血小板衍生生长因子B链（190040）位于小鼠的15号染色体; 和肿瘤坏死因子-α（TNFA ; 191160）等位于小鼠17号染色​​体上的基因

Humbles等（2000年）表明，在小鼠过敏性气道疾病模型中，C3a受体（C3AR1; 605246）的基因缺失可防止过敏原激发后出现的肺生理变化。此外，人类哮喘患者在肺内变应原沉积后产生了显着水平的配体C3a，而不是盐水。Humbles等（2000）提出，除了获得性免疫反应，先天免疫系统和补体（特别是C3a）参与哮喘的发病机理。

松冈等（2000）产生了缺乏前列腺素D 2受体（DP；604687）的小鼠。卵清蛋白诱导的纯合突变体DP-/-小鼠的敏化和气溶胶激发诱导了IgE血清浓度的升高，类似于接受这种哮喘模型的野生型小鼠。然而，与野生型动物相比，卵清蛋白激发的DP-/-小鼠肺中TH2细胞因子的浓度和淋巴细胞积累的程度大大降低。而且，DP-/-小鼠仅表现出少量的嗜酸性粒细胞浸润，而没有发展出气道高反应性。因此，前列腺素D2起肥大细胞源性介质的作用，引发哮喘反应。

Karp等人使用肺部基因表达的微阵列分析和基于SNP的基因分型（2000）确定了小鼠染色体2上的C5（120900）是哮喘小鼠模型中变应原诱导的气道高反应性的易感位点。回交和SNP分析表明，A / J和AKR / J小鼠的C5基因缺失2 bp导致C5缺乏，与气道高反应性相关，而C5充足的毒株则没有发展成哮喘。先前的研究表明，向易感小鼠施用IL12（161560）使其对哮喘诱导具有抵抗力（Gavett等，1995）。C5R1的封锁（113995）在人单核细胞引起标记IL12生产的，剂量依赖性的抑制，以及TNF-α分泌和IFNG（抑制147570 IL10的）介导的抑制（124092）的生产，虽然对IL10产生大体上没有影响。这些结果表明，C5缺乏导致抗炎表型。Karp等（2000）指出，以前的全基因组筛选已发现哮喘易感性与C5（Ober等，1998 ; Wjst等，1999）和C5R1（哮喘遗传学合作研究，1997 ; Ober等）相关的证据（1998）染色体区域。

TH2型细胞因子由在5q23-q35上发现的基因编码，该基因与小鼠11号染色体上的区域同源（2001）生成了称为HBA小鼠的同基因小鼠，其中包含从DBA / 2小鼠继承的11号染色体片段，在高响应者BALB / c背景下具有较低的TH2响应。与BALB / c小鼠相比，HBA小鼠产生的IL4，IL13和IL10明显更少，并且抗原诱导的气道高反应性（AHR）更低。McIntire等（2001年）有人提出在小鼠11号染色体上存在T细胞和气道表型调节子（Tapr）位点。通过简单的序列长度多态性和回交分析，他们将Tapr的定位范围缩小到了IL4细胞因子簇着落点大于5 cM的区域。Tapr基因座在大鼠肾脏损伤分子1基因（Kim1）的同源物中与标记不重组。通过同源性的同源性和数据库分析，作者将Tapr基因座与人类5q33.2染色体相联系。通过EST数据库分析，McIntire等（2001年）确定甲型肝炎病毒（HAV）细胞受体1（HAVCR1; 606518）是大鼠Kim1的人类同源物。通过基于大鼠Kim1序列的引物对激活的小鼠脾细胞进行PCR，McIntire等人（2001年）获得了编码小鼠Tim1（T细胞，免疫球蛋白结构域，粘蛋白结构域蛋白-1）和Tim2的cDNA。推导的305个氨基酸的Tim1和Tim2蛋白分别与HAVCR1相同，分别为42％和32％。第三种Tim蛋白Tim3（606652）编码281个氨基酸的蛋白。BALB / c和HBA Tim序列的比较揭示了Tim1和Tim3中的多态性，但在Tim2中未发现多态性。与HBA小鼠相比，Balb / c小鼠中Tim1多态性与更高TH2反应的发生有关。McIntire等（2001）提出HAV与人类Tim1的相互作用可能会减少TH2的分化并降低患哮喘的可能性。可变的TIM1等位基因可以预防严重的HAV疾病，同时保持对哮喘的敏感性。

使用天然杀伤性T（NKT）细胞缺陷小鼠，Akbari等人（2003年）表明，在没有V-α-14i NKT细胞的情况下，变应原诱导的气道反应过度是哮喘的主要特征。NKT细胞缺陷小鼠未能发展出气道高反应性并不是由于这些小鼠无法产生2型T辅助（Th2）反应，因为在非粘膜部位皮下免疫的NKT细胞缺陷小鼠会产生正常的Th2偏倚。回应。产生IL4（147780）和IL13（147683）的四聚体纯化NKT细胞的过继转移可以逆转气道高反应性的失败。），但不含NKT细胞不变T细胞受体的Ja281-/-小鼠，或通过对Cd1d缺陷型小鼠施用重组IL13而直接影响气道平滑肌细胞。因此，肺V-α-14i NKT细胞至关重要地调节哮喘的发展和Th2偏向针对标称外源抗原的呼吸道免疫。

Kwak等（2003）发现气管内施用带有PTEN（601728）cDNA 的PI3K抑制剂或腺病毒可减少哮喘小鼠模型中的支气管炎症和气道高反应性。在过敏原（卵清蛋白）攻击后，Pi3k活性增加，而在过敏原攻击后，Pten蛋白表达和活性下降。免疫反应性Pten定位于对照小鼠细支气管周围的上皮层，但Pten染色在哮喘肺中消失。PI3K抑制剂或腺病毒PTEN的施用可降低支气管肺泡灌洗液中的Il4，Il5（147850）和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（RNASE3; 131398）水平。Kwak等（2003年） 结论认为PTEN可能在哮喘的发病机理中起作用。

Lee等（2004）创造了一种转基因小鼠，他们被称为PHIL，它们特别缺乏嗜酸性粒细胞，但具有完整的造血细胞来源。PHIL小鼠的过敏原攻击表明，嗜酸性粒细胞是肺粘液积聚和哮喘相关的气道高反应性所必需的。Lee等（2004）提出，无嗜酸性粒细胞的小鼠的发展可以明确评估与粒细胞有关的多种人类疾病，包括变应性疾病，寄生虫感染和肿瘤发生。

Humbles等（2004）研究了Yu等人产生的贫嗜酸性粒细胞的小鼠（2002）。他们发现，在完全消融嗜酸性粒细胞谱系的小鼠中，气道高反应性和粘液分泌的增加与野生型小鼠相似，但是嗜酸性粒细胞缺乏的小鼠可显着保护免受支气管周围胶原沉积和气道平滑肌增加的影响。Humbles等（2004年）得出结论，他们的数据表明，嗜酸性粒细胞在很大程度上有助于气道重塑，但对于变应原诱导的肺功能障碍不是必不可少的，并且支持嗜酸性粒细胞靶向治疗在慢性哮喘中的重要作用。

S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）是一种内源性支气管扩张剂，可从哮喘气道中耗竭，表明具有保护作用。Que等（2005）报道，在变应原攻击之后，表现出气道高反应性的野生型小鼠增加了气道中GSNO还原酶（GSNOR；103710）的水平，并且耗尽了肺S-亚硝基硫醇（SNOs）。相反，具有Gsnor基因缺失的小鼠表现出肺SNOs升高，并受到保护，免受气道高反应性影响。Que等（2005年）得出结论，受GSNOR约束的内源性SNO是气道反应性的关键调节剂。

Shum等（2006年）在过敏性气道炎症模型中检查了Fabp4（600434）缺陷型小鼠，发现白细胞，特别是嗜酸性粒细胞向气道的浸润高度依赖于Fabp4的功能。T细胞启动不受Fabp4缺乏的影响，表明Fabp4在肺内局部起作用，对骨髓嵌合体的分析表明非造血细胞（最可能是支气管上皮细胞）是Fabp4在变应性气道炎症中的作用位点。Shum等（2006年）得出结论，FABP4调节过敏性气道炎症，并可能在脂肪酸代谢和哮喘之间提供联系。