OPTINEURIN; OPTN

14.7K 相互作用蛋白；FIP2
HYPL
转录因子 IIIA 相互作用蛋白
TFIIIA-INTP
NEMO 相关蛋白；NRP
GLC1E基因

HGNC 批准的基因符号：OPTN

细胞遗传学定位：10p13 基因组坐标（GRCh38）：10:13,100,082-13,138,308（来自 NCBI）

▼ 描述

Optineurin 是一种接头蛋白，可与多种蛋白质相互作用。它参与调节许多细胞功能，包括从高尔基体到质膜的囊泡转移、内吞转移以及导致 NF-kappa-B（参见 164011）激活的信号传导（Vaibhava 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Li et al.（1998）使用腺病毒 E3-14.7K 蛋白筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库，以寻找酵母 2-杂交系统中的相互作用蛋白。他们鉴定出一种具有多个亮氨酸拉链结构域的蛋白质，并将其命名为 FIP2（14.7K 相互作用蛋白）。李等人（1998）在多个人体组织中鉴定了 FIP2 的 3 种主要 mRNA 形式，并发现 TNF-α（191160）处理在 2 种不同的细胞系中以时间依赖性方式诱导转录物的表达。他们得出结论，FIP2 是腺病毒 E3-14.7K 的细胞靶标之一，其影响细胞死亡的机制涉及 TNF 受体（191190）、RIP（603453）或受这 2 个分子中任何一个影响的下游分子。

莫兰德等人（2000）克隆了相同的基因，他们将其称为转录因子 IIIA 相互作用蛋白。大鼠 TF3A-intP 与人类序列具有 85% 的同一性，其中在富含亮氨酸的 36 个氨基酸序列上具有 100% 的同一性。全长 617 个氨基酸的蛋白质的分子量为 70.6 kD，具有许多亮氨酸拉链和其他富含亮氨酸的区域，并且在残基 553-582 处包含潜在的 cys2-his-cys 锌指。

施万伯恩等人（2000）还通过在数据库中搜索与 NEMO（300248）具有强同源性的 cDNA，克隆了 optineurin 基因，他们将其称为 NRP（NEMO 相关蛋白）。他们确定 NRP 是一种 67 kD 的蛋白质，与 NEMO 具有 53% 的氨基酸同一性，并且它存在于一种新型高分子量复合物中，该复合物不包含 IKK 复合物的已知成员。他们证明干扰素和TNF-α可以诱导NRP的从头表达，并且这两种刺激物对NRP表达具有协同作用。他们进一步证明 NRP 与高尔基体相关。

李等人（1998）发现FIP2基因在心脏、大脑、胎盘、肝脏、骨骼肌、肾脏和胰腺中表达。通过 RT-PCR，Rezaie 等人（2002）发现在人小梁网、非色素性睫状上皮、视网膜、大脑、肾上腺皮质、肝脏、胎儿、淋巴细胞和成纤维细胞中进一步表达。Northern 印迹分析揭示了人小梁网和无色素睫状上皮中的主要 2.0-kb 转录本和次要的 3.6-kb 信息，其丰度低 3 至 4 倍。在人类、猕猴、牛、猪、山羊、绵羊、猫和兔子的房水样本中也检测到 Optineurin 表达，表明它是一种分泌蛋白。雷扎伊等人（2002）通过免疫细胞化学表明optineurin定位于高尔基体。

野生等人（2011）报道，577 个氨基酸的人 OPTN 蛋白包含一个 N 端卷曲螺旋结构域，随后是一个 LC3（MAP1LC3A; 601242）相互作用基序（LIR）、另外 2 个卷曲螺旋结构域、一个泛素结合结构域基序（UBAN）和 C 端锌指结构域。

▼ 基因功能

Optineurin 已被证明与亨廷顿蛋白（HTT; 613004）（Faber et al., 1998）、转录因子 IIIA（Moreland et al., 2000）和 RAB8（165040）（Hattula and Peranen, 2000）相互作用。

雷扎伊等人（2002）发现 optineurin 基因在成人发病的原发性开角型青光眼中发生突变（POAG; 137760）。连锁分析表明 POAG 的基因座位于染色体 10p15-p14 上（Sarfarazi 等，1998）。根据 Optineurin 在 10 号染色体上的物理位置及其在视网膜中的表达，Optineurin 是一个合乎逻辑的候选基因。

Vittitow 和 Borras（2002）研究了青光眼损伤对器官培养物中人眼中 OPTN 表达的影响。持续升高的眼压、TNF-α暴露和延长地塞米松治疗均显着上调 OPTN 表达。Vittitow 和 Borras（2002）得出结论，这些结果支持 OPTN 在小梁网中的保护作用。

查拉萨尼等人（2007）探索了 optineurin 及其突变体的功能特征。E50K突变（602432.0001）获得了选择性诱导视网膜神经节细胞细胞死亡的能力。这种细胞死亡是由氧化应激介导的。

帕克等人（2007）研究了 2 个青光眼相关基因 OPTN 和 MYOC 之间的关系（601652）。MYOC 过表达对 OPTN 表达没有影响，但 OPTN 过表达上调人小梁网细胞中的内源 MYOC。在其他眼部和非眼部细胞类型中也观察到这种诱导作用，包括大鼠 PC12 嗜铬细胞瘤细胞。NGF（参见 162030）诱导神经元分化后，PC12 细胞中 Optn 和 Myoc 的内源水平均增加。定位于细胞质的过表达OPTN延长了MYOC mRNA的周转率，但对MYOC启动子活性影响不大。帕克等人（2007）得出结论，OPTN 具有稳定 MYOC mRNA 的作用。

李等人（2008）表明，在患有常染色体显性多囊肾病（ADPKD；参见 173900）的人的囊液中发现的 TNF-α，通过破坏多囊蛋白-2（PKD2；173910）在质膜和初级纤毛上的定位。 TNF-α 诱导的支架蛋白 FIP2。用 TNF-α 处理小鼠胚胎肾器官培养物会导致囊肿形成，并且这种效应在 Pkd2 +/- 肾脏中加剧。TNF-α 还在 Pkd2 +/- 小鼠体内刺激囊肿形成，并且用 TNF-α 抑制剂治疗 Pkd2 +/- 小鼠可防止囊肿形成。

Morton 等人使用酵母 2-杂交筛选（2008）鉴定 TANK（603893）结合激酶-1（TBK1; 604834）作为 optineurin 的结合伴侣；通过 HEK293 细胞中的过表达/免疫沉淀实验以及细胞提取物中内源 OPTN 和 TBK1 的免疫共沉淀证实了这种相互作用。在 optineurin 的残基 1 和 127 之间检测到 TBK1 结合位点；发现残基 78 至 121 与 TANK 的 TBK1 结合域表现出惊人的同源性。OPTN 结合域定位于 TBK1 的残基 601 至 729；TBK1 的残基 1 至 688 不与 TANK 结合，也不与 OPTN 相互作用。E50K OPTN 突变体（602432.0001）已知会导致开角型青光眼（GLC1E; 137760），与 TBK1 的结合显着增强，

野生等人（2011）报道，人 OPTN 的磷酸化促进了泛素包被的胞质肠沙门氏菌的选择性自噬。TBK1（604834）对 ser177 的磷酸化增强了胞质沙门氏菌的 LC3 结合亲和力和自噬清除能力。另一方面，OPTN 的泛素或 LC3 结合突变体或 OPTN 或 TBK1 的沉默会损害沙门氏菌自噬，导致细胞内细菌增殖增加。野生等人（2011）提出自噬受体（例如 OPTN）的磷酸化可能是调节货物选择性自噬的一般机制。

瓦伊巴瓦等人（2012）发现 optineurin 与 TBC1D17（616659）相互作用，TBC1D17 是 RAB8 的 GTP 酶激活蛋白。过表达、敲低和突变分析表明，optineurin 是介导 TBC1D17 和 RAB8 之间相互作用所必需的。E50K optineurin 突变增强了 TBC1D17 对 RAB8 的抑制，导致转铁蛋白受体（TFRC 190010）的内吞再循环缺陷以及 RAB8 招募到内吞再循环小管的能力丧失。

拉扎鲁等人（2015）使用基因组编辑敲除 HeLa 细胞中的 5 个自噬受体，并证明先前与异体自噬相关的 2 个受体 NDP52（604587）和 optineurin 是 PINK1（608309）和 Parkin（602544）介导的线粒体自噬的主要受体。PINK1 将 NDP52 和 optineurin 但不招募 p62（SQSTM1; 601530）至线粒体，以孤立于 Parkin 直接激活线粒体自噬。一旦被招募到线粒体，NDP52 和 optineurin 就会将自噬因子 ULK1（603168）、DFCP1（ZNFN2A1; 605471）和 WIPI1（609224）招募到线粒体附近的焦点，揭示 LC3（MAP1LC3A; 601242）上游这些自噬受体的功能）。拉扎鲁等人（2015）得出的结论是，他们的观察结果支持了一个模型，其中 PINK1 生成的磷酸泛素充当线粒体上的自噬信号，

伊藤等人（2016）发现 OPTN 通过调节其转换来主动抑制受体相互作用激酶 1（RIPK1; 603453）依赖性信号传导。OPTN 的缺失会通过中枢神经系统中坏死性凋亡机制（包括 RIPK1、RIPK3（605817）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL; 615153））的参与而导致进行性髓鞘脱失和轴突变性。此外，RIPK1 和 RIPK3 介导的轴突病理在 SOD1（G93A）（147450.0008）转基因小鼠和人类 ALS 患者的病理样本中常见。因此，RIPK1 和 RIPK3 在介导进行性轴突变性中发挥着关键作用。

▼ 基因结构

Rezaie 等人（2002）报道optineurin基因在5-prime非翻译区包含3个非编码外显子和编码577个氨基酸的蛋白质的13个外显子。5-prime UTR 处的选择性剪接产生至少 3 种不同的亚型，但都具有相同的阅读框。小鼠 Optn 基因编码 584 个氨基酸的蛋白质（67 kD），与人 optineurin 具有 78% 的同一性。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 OPTN 基因定位到 10 号染色体（stSG3281）。

▼ 分子遗传学

原发性开角型青光眼

在成人发病的原发性开角型青光眼（GLC1E; 137760）患者中，Rezaie 等人（2002）鉴定了 OPTN 基因的杂合突变（602432.0001-602432.0004）。其中一种突变（602432.0004）也被发现与正常眼压性青光眼（602432.0004）相关。

由于正常眼压性青光眼（NTG）是日本最常见的青光眼形式，Tang 等人（2003）在 148 名不相关的日本 NTG 患者、165 名 POAG 患者和 196 名无青光眼的不相关对照患者中寻找 OPTN 基因的突变。在这些个体中没有发现致病突变。

船山等人（2004）证明 OPTN 基因与日语中的 POAG 而不是 NTG 相关。他们的统计分析表明，OPTN 多态性和肿瘤坏死因子-α（TNF；191160）基因之间可能存在相互作用，这会增加日本 POAG 患者发生青光眼的风险，并可能增加青光眼进展的风险。

肌萎缩侧索硬化症 12 伴或不伴额颞叶痴呆

丸山等人（2010）在 4 名患有常染色体隐性遗传性肌萎缩侧索硬化症 12（ALS12; 613435）的日本个体中鉴定出 OPTN 基因中的 2 个不同的纯合无效突变，即外显子 5 的缺失（602432.0005）和无义突变（602432.0006）。在超过 6,800 名青光眼患者中未发现这些突变。此外，丸山等人（2010）鉴定了一个错义突变 E478G（602432.0007），作为明显的常染色体显性突变在 2 个家族中分离，具有不完全外显率。在总共 5,000 条日本染色体中没有发现这种突变。在细胞转染测定中，Maruyama 等人（2010）观察到 OPTN 的无义和错义突变消除了对核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）激活的抑制，并且 E478G 突变体 OPTN 具有与野生型 OPTN 或携带突变的 OPTN 不同的细胞质分布，导致波格。一名携带 E478G 突变的患者显示出 OPTN 免疫反应性细胞质内含物。此外，散发性和家族性 ALS 病例中的 TDP43（605078）或 SOD1（147450）阳性包涵体也明显被抗 OPTN 抗体免疫标记。

邓等人（2011）在所有 32 名散发性 ALS 患者和所有 8 名没有 SOD1 基因突变的家族性 ALS 患者的脊髓切片中，观察到前角神经元和神经突中存在 OPTN 免疫反应性绞状包涵体。由于 SOD1 突变而导致的所有 6 名家族性 ALS 患者以及由于 Sod1 突变而导致的 2 个 ALS 小鼠模型的组织中均不存在 OPTN 免疫反应性。研究结果表明OPTN可能在非SOD1 ALS的发病机制中发挥作用，并且SOD1相关的ALS具有独特的疾病发病机制。

Pottier 等人在一名患有额颞叶痴呆（FTD）的已故患者（病例 A）中（2015）鉴定了 OPTN 基因中的复合杂合突变（Q235X 和 A481V）。该患者没有明显的运动神经元疾病特征。这些突变是通过全基因组测序发现的，并根据 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划和外显子组测序计划数据库进行筛选。患者小脑中的 OPTN 蛋白水平显着降低，与功能丧失一致。与对照组相比，TBK1（604834）的水平也有所下降。

Feng 等人在一名患有快速进展型 ALS12 并伴有额颞叶痴呆的中国女性中进行了研究（2019）鉴定了 OPTN 基因中的杂合错义突变（E516Q; 602432.0008）。该突变是通过下一代靶向测序发现并经桑格测序证实的，在ExAC数据库中的出现频率较低（2.5 x 10（-5））。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准，该变异被归类为可能致病。

关联待确认

有关 OPTN 基因变异与佩吉特骨病易感性之间可能关联的讨论，请参阅 167250。

▼ 动物模型

池等人（2010）描述了过度表达野生型或突变 optineurin 的转基因小鼠的表型特征。删除第一个或第二个亮氨酸拉链的突变 E50K（602432.0001）、H486R 和 Optn 用于过表达。16个月后，仅在E50K突变小鼠的视网膜中观察到组织学异常，视网膜周边神经节细胞和连接突触丧失，正常眼压下视神经乳头神经纤维层变薄，并出现大量细胞凋亡以及整个视网膜的退化。E50K 突变的引入破坏了 Optn 和 Rab8 GTPase（RAB8A; 165040）之间的相互作用，Rab8 GTPase 是一种参与调节囊泡从高尔基体到质膜转运的蛋白质。野生型 Optn 和活性 GTP 结合形式的 Rab8 共定位于高尔基体。池等人（2010）得出结论，Optn 序列的改变可以引发小鼠显着的视网膜变性。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 青光眼 1、开角型、E
OPTN、GLU50LYS
在分离常染色体显性成人发病开角型青光眼（GLC1E；137760）的家庭受影响成员中，Rezaie 等人（2002）鉴定了 OPTN 基因中的 458G-A 转变，导致 glu50 到 lys 的取代。在 52 个家族中的 7 个家族中观察到了这种突变，占致病突变的 13.5%，并且在测试的 540 个正常染色体中没有发现这种突变。

雷扎伊等人（2002）指出，38 名携带复发性 E50K 突变的青光眼患者中，有 31 名（81.6%）眼压（IOP）正常，范围为 11 至 21 mm Hg，而其余 7 名患者的 IOP 升高（23 至 26 mm Hg））。

.0002 青光眼 1，开角型，E
OPTN，2-BP INS，691AG
在 46 个分离常染色体显性成人发病的原发性开角型青光眼家族中的 1 个家族（GLC1E；137760），Rezaie 等人（2002）在 OPTN 基因的外显子 6 中发现了一个移码突变，即在核苷酸 691 和 692 之间插入了 AG。这种突变在 2.2% 的研究家族中观察到，而在测试的 200 个正常染色体中没有发现这种突变。

.0003 青光眼 1，开角型，E
OPTN，ARG545GLN
46 个家族中的 1 个家族分离常染色体显性成人发病的原发性开角型青光眼（GLC1E；137760），Rezaie 等人（2002）鉴定了 OPTN 基因外显子 16 中的 1944G-A 转变，导致 arg545 到 glu 取代。在测试的 100 条正常染色体中均未发现这种突变。

.0004 青光眼，正常眼压，青光眼易感性
1，开角，E，包括
OPTN，MET98LYS
在一组 169 名患有常染色体显性成人发病开角青光眼（GLC1E; 137760）的患者中，Rezaie 等人（2002）在 OPTN 基因的外显子 5 中发现了 603T-A 颠换，导致 45 个家族性青光眼患者中的 8 个（17.8%）和 124 个散发性青光眼个体中的 15 个（12.1%）发生了 met98 到 lys 的替换。这些人中的大多数人眼压正常（606657），并且仅筛查了外显子 5 的序列变化。在 422 条正常染色体中的 9 条中也发现了这种突变，高危人群中的总体识别率为 13.6%，而普通人群中的总体识别率为 2.1%，这使得这是一种与风险相关的改变。

.0005 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 12
OPTN，EX5DEL Maruyama
等人的 2 名患有常染色体隐性遗传性肌萎缩侧索硬化症 12（ALS12；613435）的同胞来自日本近亲家庭（2010）鉴定了 OPTN 基因外显子 5 缺失的纯合性。该缺失是由 Alu 介导的重组引起的。

.0006 肌萎缩侧索硬化症 12
OPTN，GLN398TER
Maruyama 等人在一名患有肌萎缩侧索硬化症 12（ALS12；613435）的日本女性中，其父母是近亲结婚（2010）鉴定了 OPTN 基因第 1502 位核苷酸处的 C 到 T 转变的纯合性，导致密码子 398（Q398X）处谷氨酰胺变为无义取代。在另一项分析中，Maruyama 等人（2010）在一个明显散发的病例中发现了这种纯合性突变。根据家族史，这两个家族的先证者并无关联，但发现其 OPTN 基因周围 0.9 Mb 区域具有相同的单倍型，这表明该突变很可能遗传自共同祖先。在 781 名健康的日本志愿者或超过 6,800 名参加青光眼研究的个体中没有检测到这种突变，在这些研究中，该基因的整个编码区都被测序了。

.0007 肌萎缩侧索硬化症 12
OPTN，GLU478GLY
在来自 2 个家族的 4 名肌萎缩侧索硬化症 12（ALS12；613435）个体中，Maruyama 等人（2010）鉴定了 OPTN 基因中的杂合错义突变，即外显子 14 中核苷酸 1743 处的 A 到 G 转变，导致密码子 478（E478G）处谷氨酸取代为甘氨酸。在 1 个家庭中，有 2 名姐妹受到影响，家谱表明该突变导致常染色体显性性状，且外显率不完全。另一个家庭有两个兄弟受到影响。尽管尚不清楚这两个家族是否有关联，但所有受影响的个体都具有 OPTN 基因周围 10 号染色体上 2.3 兆碱基的单倍型。

.0008 肌萎缩侧索硬化症 12 伴额颞叶痴呆
OPTN，GLU516GLN
Feng 等人在一名患有肌萎缩侧索硬化症 12 并伴有额颞叶痴呆（ALS12; 613435）的中国女性中进行了研究（2019）在 OPTN 基因的外显子 14 中鉴定出杂合 c.1546G-C 颠换（c.1546G-C, NM_001008212.2），导致高度保守残基处的 glu516 到 gln（E516Q）取代。该突变是通过下一代靶向测序发现并经桑格测序证实的，在ExAC数据库中的出现频率较低（2.5 x 10（-5））。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准，该变异被归类为可能致病。该患者于 38 岁时出现额颞叶痴呆（FTD），随后出现肌萎缩侧索硬化症（ALS）。她的病程进展迅速，发病 18 个月后死于呼吸衰竭。没有类似疾病的家族史。作者指出，与 OPTN 突变相关的表型谱可能更广泛，包括 FTD。