糖尿病，永久性新生儿，1； PNDM1

婴儿期永久性糖尿病；PDMI

有证据表明永久性新生儿糖尿病 1（PNDM1）是由染色体 7p13 上的葡萄糖激酶基因（GCK; 138079）纯合突变引起的。

▼ 描述

永久性新生儿糖尿病-1（PNDM1）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重高血糖，出生后不久就需要胰岛素治疗。这种疾病是由于葡萄糖激酶完全缺乏所致。还观察到完全没有基础胰岛素释放（Njolstad 等，2001）。

PNDM 不同于暂时性新生儿糖尿病（TNDM；参见 601410）和儿童期发病的 I 型自身免疫性糖尿病（IDDM；222100）。

永久性新生儿糖尿病的遗传异质性

PNDM2（618856）是由染色体 11p15.1 上的 KCNJ11（600937）基因杂合突变引起的。

PNDM3（618857）是由染色体 11p15.1 上的 ABCC8（600509）基因杂合或纯合突变引起的。

PNDM4（618858）是由染色体 11p15.5 上的 INS（176730）基因杂合或纯合突变引起的。

胰腺发育不全可导致胰腺外分泌缺陷以及永久性新生儿糖尿病，可能是由 PDX1 基因突变引起的（600733）。与小脑发育不全（609069）相关的胰腺发育不全可由 PTF1A 基因（607194）突变引起。与先天性心脏缺陷（600001）相关的胰腺发育不全可能是由 GATA6 基因（601656）突变引起的。

▼ 临床特征

尼约斯塔德等人（2001）描述了 2 名患有永久性新生儿糖尿病且葡萄糖激酶完全缺乏的患者。第一位患者是一名挪威女孩，是表亲父母的孩子，因胎儿生长不良，在妊娠36周时剖腹产。除了小于胎龄外，她还患有完全性逆位。出生第一天，她的血糖浓度为145毫克/分升（8.1毫摩尔/升），第2天为300毫克/分升（17毫摩尔/升），此时开始胰岛素治疗。血糖控制很难实现，但没有酮症。基础和胰高血糖素刺激的血清 C 肽浓度多次几乎检测不到。5岁时患上癫痫症，可能是由于新生儿脑脓肿，随后她出现了轻微的学习和行为困难。15 岁时，她对胰高血糖素的血糖反应正常。她的姐姐在 7 岁时患上了典型的 1 型糖尿病。她的父母都有葡萄糖不耐症。第二名患者是一名意大利女孩，她出生时就有高血糖和明显的生长迟缓，从出生起就接受胰岛素治疗。出生时基础血清 C 肽浓度较低，随着年龄的增长进一步下降，并且不会因胰高血糖素的反应而增加。

尼约斯塔德等人（2003）描述了另外 3 例与葡萄糖激酶相关的永久性新生儿糖尿病。所有患者均患有宫内生长迟缓（出生体重低于 1,900 克），并且从出生起就接受胰岛素治疗的糖尿病。所有母亲都被诊断患有妊娠糖尿病，后来又被诊断为空腹高血糖或通过饮食治疗的糖尿病。1号家庭的父亲患有轻度糖尿病，通过饮食治疗，2号家庭的父亲在对受影响的儿子进行调查时发现患有糖尿病。作者得出的结论是，葡萄糖激酶缺乏症可能被视为隐性遗传的先天性代谢错误，杂合子携带者具有轻度表型（参见 MODY2, 125851），而与 PNDM1 相关的纯合子携带者具有特别严重的表型。

▼ 遗传

Njolstad 等人报道的 PNDM1 在家族中的遗传模式（2001）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理

图尔卡赫拉曼等人（2008）评估了一名 4 岁土耳其男孩对磺酰脲类药物治疗的临床反应，该男孩的 GCK 基因存在导致 PNDM1 的纯合 T168A 突变。口服格列本脲在 3 个月的时间内被证明是有益的，可使基础胰岛素分泌和刺激胰岛素分泌增加 12 倍。减少胰岛素剂量（0.85 至 0.60 U/kg/天）后，糖化血红蛋白水平从 9.4% 降至 8.1%。在格列本脲治疗期间，平均空腹血糖（FBG）与开始用药前的 FBG 相比有所下降（治疗时为 189 mg/dl +/- 92，治疗前为 227 mg/dl +/- 97；p 小于 0.05）。然而，餐后血糖没有显着变化（治疗组为 184 mg/dl +/- 97 vs 192 mg/dl +/- 96；p = 0.79）。作者提出，磺酰脲类治疗可改善基础胰岛素分泌，但随着餐后血糖水平升高，代谢产生的 ATP 不足以持续进行胰岛素颗粒对接和胞吐作用，这种情况与 PNDM2 患者形成鲜明对比（618856）由 KCNJ11 基因（600937）突变引起。图尔卡赫拉曼等人（2008）的结论是，具有引起较轻表型的 GCK 突变的患者可能比具有引起较严重表型的突变的患者对磺酰脲类药物的反应更好。这种情况与 KCNJ11 基因突变（600937）引起的 PNDM2 患者（618856）形成鲜明对比。图尔卡赫拉曼等人（2008）的结论是，具有引起较轻表型的 GCK 突变的患者可能比具有引起较严重表型的突变的患者对磺酰脲类药物的反应更好。这种情况与 KCNJ11 基因突变（600937）引起的 PNDM2 患者（618856）形成鲜明对比。图尔卡赫拉曼等人（2008）的结论是，具有引起较轻表型的 GCK 突变的患者可能比具有引起较严重表型的突变的患者对磺酰脲类药物的反应更好。

▼ 分子遗传学

Njolstad 等人（2001）描述了 2 例葡萄糖激酶完全缺乏导致永久性新生儿糖尿病的患者。两名患者均完全没有基础胰岛素释放，且 GCK 基因均存在纯合错义突变（138079.0010 和 138079.0011）。

格洛因等人（2002）得出的结论是，葡萄糖激酶完全缺乏并不是永久性新生儿糖尿病的常见原因。