DICER 1, 核糖核酸酶 III; DICER1

DICER，果蝇，同源物，个带有核糖核酸酶基序的，1
DCR1
解旋酶；HERNA
解旋酶-MOI
K12H4.8-LIKE
KIAA0928

HGNC 批准的基因符号：DICER1

细胞遗传学位置：14q32.13 基因组坐标（GRCh38）：14:95,086,228-95,158,010（来自 NCBI）

▼ 描述

DICER1 基因是核糖核酸酶 III（RNaseIII）家族的成员，参与 microRNA（miRNA）的生成，从而在转录后水平调节基因表达（Rio Frio 等人总结，2011）。DICER1 拥有一个 RNA 解旋酶基序，其氨基末端含有 DEXH 框，羧基末端含有 RNA 基序 DICER，也称为解旋酶-MOI，是 RNA 干扰和小颞叶 RNA（stRNA）途径产生活性小RNA 所必需的。抑制基因表达的 RNA 成分（Matsuda 等，2000）。

证据还表明 DICER1 可能充当单倍体不足的肿瘤抑制基因（Bahubeshi 等人，2010；Rio Frio 等人，2011）。

▼ 克隆和表达

为了鉴定与 5-脂氧合酶（ALOX5; 152390）相互作用的蛋白质，Provost 等人（1999）使用酵母 2-杂交方法筛选人肺 cDNA 文库。一个 2.1 kb 的克隆包含人类蛋白质的部分 cDNA，与假设的来自秀丽隐杆线虫的解旋酶 K12H4.8 具有高度同源性。对预测的氨基酸序列的分析揭示了 RNase III 基序和双链 RNA（dsRNA）结合域的存在，表明核来源的蛋白质。线虫 K12H4.8 和人类同源物在 275 个氨基酸上具有 58% 的同一性。

松田等人（2000）分离出一个全长 cDNA，编码一个他们称之为 HERNA 的基因，即“带有 RNase 基序的解旋酶”。HERNA cDNA 由 7,037 个碱基对组成，并具有编码 1,924 个氨基酸的预测开放解读码组。松田等人（2000）还认识到与秀丽隐杆线虫 K12H4.8 的同源性。通过循环限制 RT-PCR 在脑、心脏、肺、肝脏、胰腺、肾脏和胎盘中检测到 HERNA 表达，但在骨骼肌中未检测到，这表明 HERNA 可能以不同水平普遍表达。

▼ 测绘

松田等人的地图（2000）使用基于 PCR 的单染色体体细胞杂交作图将 HERNA 基因定位到人类 14 号染色体。辐射杂交作图小组的分析将定位细化到 14q31。

▼ 生化特征

晶体结构

麦克雷等人（2006）确定了DICER的晶体结构。在完整的 DICER 酶中，PAZ 结构域（一种结合 dsRNA 末端的模块）通过平坦的带正电表面与 2 个催化 RNase III 结构域分开。PAZ 和 RNase III 结构域之间的 65 埃距离与 RNA 25 个碱基对跨越的长度相匹配。因此，麦克雷等人（2006）得出结论，Dicer 本身是一个分子标尺，可以识别 dsRNA 并从螺旋末端切割指定的距离。

▼ 基因功能

21 核苷酸小颞叶 RNA（stRNA） let7（605386）调节线虫以及可能其他双侧动物的发育时间。胡特瓦格纳等人（2001）提出的体内和体外证据表明，在果蝇中，发育调节的前体 RNA 被类似 RNA 干扰的机制裂解，产生成熟的 let7 stRNA。在培养的人类细胞中，有针对性地破坏编码酶 DICER 的 mRNA，该酶在 RNA 干扰途径中发挥作用，导致 LET7 前体的积累。因此，Hutvagner 等人（2001）得出结论，RNA 干扰和 stRNA 途径是交叉的。这两种途径都需要 RNA 加工酶 DICER 来产生抑制基因表达的活性小 RNA 成分。

在粟酒裂殖酵母中，Volpe 等人（2002）删除了 argonaute（AGO1 或 EIF2C1；606228）、DICER 和 RNA 依赖性 RNA 聚合酶基因同源物，它们编码负责 RNA 干扰的部分机制。缺失导致着丝粒异染色质重复序列的互补转录物异常积累。这伴随着着丝粒整合转基因的去抑制转录、组蛋白 H3（见 602810）赖氨酸 9 甲基化的丧失以及着丝粒功能的损伤。沃尔普等人（2002）提出，着丝粒重复序列产生的双链 RNA 通过 RNA 干扰作用于异染色质的形成和维持。

DICER 包含 2 个与细菌双链 RNA（dsRNA）特异性核酸内切酶 RNase III 相关的结构域，该酶作为同二聚体发挥作用。Blaszczyk 等人基于 Aquifex aeolicus RNase III 的 X 射线结构（2001）提出了酶与 dsRNA 相互作用及其在 2 个复合催化中心裂解的模型。张等人（2004）在与催化有关的人类 DICER 和大肠杆菌 RNase III 残基中产生突变，并研究了它们对 RNA 加工的影响。他们确定这两种酶只有 1 个处理中心，其中包含 2 个 RNA 切割位点，并生成具有 2 核苷酸 3 引物突出端的产物。张等人（2004）提出 DICER 通过其 2 个 RNase III 结构域的分子内二聚化发挥作用，并辅以侧翼 RNA 结合结构域 PAZ 和 dsRBD。

托马里等人（2004）表明，在果蝇中，小干扰 RNA（siRNA）双链体上 DICER2/R2D2 蛋白异二聚体的方向决定了哪条 siRNA 链与核心 RNA 诱导沉默复合物（RISC）蛋白 Argonaute-2（AGO2，或EIF2C2；606229）。R2D2 结合具有最大双链特征的 siRNA 末端，从而使异二聚体在 siRNA 双链体上定向。强 R2D2 结合需要 siRNA 链上有 5-磷酸基，该链被排除在 RISC 之外。因此，Tomari 等人（2004）得出的结论是，R2D2 既是 siRNA 热力学不对称性的蛋白质传感器，也是真正的 siRNA 进入 RNAi 途径的许可因素。

不稳定 mRNA 的 3 素 UTR 中富含 AU 的元件（ARE）决定了它们的降解。Jing 等人在果蝇 S2 细胞中使用基于 RNA 干扰的筛选（2005）发现 Dicer-1、Ago1 和 Ago2 这些参与 microRNA（miRNA）加工和功能的成分是含有肿瘤坏死因子-α（TNF; 191160） ARE 的 mRNA 快速衰减所必需的。在 HeLa 细胞中证实了含有 ARE 的 mRNA（ARE-RNA）的不稳定性需要 Dicer。静等人（2005）表明 miRNA16（miR16）是一种人类 miRNA，含有与 ARE 序列互补的 UAAAUAUU 序列，是 ARE-RNA 周转所必需的。miR16 在 ARE-RNA 衰变中的作用是序列特异性的，并且需要 ARE 结合蛋白 tristetraprolin（TTP 或 ZFP36；190700）。TTP不直接结合miR16，但通过与 Ago/EIF2C 家族成员的关联相互作用，与 miR16 复合并协助 ARE 的靶向。静等人（2005）得出结论，ARE 的 miRNA 靶向似乎是 ARE 介导的 mRNA 降解的一个重要步骤。

陈德里马达等人（2005）证明 TRBP（605053）含有 3 个双链 RNA 结合结构域，是含有 Dicer 的复合物的组成部分。含 TRBP 复合物的生化分析揭示了 Dicer-TRBP 与 AGO2（RISC 催化引擎）的关联。使用带有 Flag 标记的 AGO2 细胞系分离三元复合物后，证实了 Dicer-TRBP 和 AGO2 的物理关联。体外重构测定表明，TRBP 是 AGO2 募集至 Dicer 结合的小干扰 RNA（siRNA）所必需的。TRBP 的敲低会导致 Dicer 不稳定，从而导致 miRNA 生物发生的丧失。最后，通过外源引入 siRNA 消除 Dicer-TRBP 复合物，减少了 RISC 介导的报告基因沉默。陈德里马达等人。

哈特菲尔德等人（2005）报道了 miRNA 途径对于正确控制果蝇生殖干细胞（GSC）分裂的必要性。对 GSC 突变体 dicer-1（dcr-1）（miRNA 生物发生所必需的双链 RNaseIII）的分析表明，种系包囊生成率显着降低。这些 dcr-1 突变 GSC 表现出正常的特性，但在细胞周期控制方面存在缺陷。Hatfield 等人根据细胞标记和遗传相互作用（2005）得出结论，dcr-1 突变型 GSC 在 G1 到 S 的转变中被延迟，这依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 Dacapo，这表明干细胞需要 miRNA 来绕过正常的 G1/S 检查点。

Maniataki 和 Mourelatos（2005）发现，人类中由 pre-miRNA 驱动的 RISC 组装与果蝇中 siRNA 组装的 RISC 在事件顺序、能量需求和最终 RISC 产品方面有所不同。在人类细胞中，DICER 在遇到 pre-miRNA 之前就与 AGO2 相关联。预先形成的包含 AGO2/DICER 的复合物从 pre-miRNA 而不是从 siRNA 双链体组装 RISC，并且该过程孤立于添加的 ATP 或 GTP。最终的 RISC 产品是一种由 AGO2 和 miRNA 组成的核糖核蛋白，可以从 DICER 中释放。

格雷戈里等人（2005）对来自人胚胎肾细胞的大约 500-kD RISC 复合物进行免疫沉淀，发现它们含有 DICER、TRBP 和 AGO2。RISC 复合体使用 pre-miRNA 发夹和双链 siRNA 切割靶标 RNA，但使用 pre-miRNA DICER 底物时其活性提高了近 10 倍。RISC 将 siRNA 的引导链与过客链区分开来，并专门掺入引导链。miRNA 加工、RISC 组装或多轮 AGO2 介导的靶 RNA 切割不需要 ATP。

吉拉尔德斯等人（2006）发现缺乏母体和合子 Dicer 活性的斑马鱼胚胎不能产生成熟的 miRNA。这些突变体在原肠胚形成和大脑形态发生过程中表现出缺陷，通过注射属于 miR430 家族（与人类 miR302A, 614596 同源）的加工 miRNA 可以挽救这些缺陷。吉拉尔德斯等人（2006）使用微阵列方法和体内靶标验证来确定 miR430 调节斑马鱼受精卵和胚胎中的数百个靶标 mRNA 分子。大多数靶标是母体表达的 mRNA，它们在 miR430 缺失的情况下积累。吉拉尔德斯等人（2006）还表明 miR430 加速了靶 mRNA 的去腺苷化。他们得出的结论是，miR430 在早期胚胎发生过程中促进母体 mRNA 的脱腺苷化和清除。

谭等人（2008）表明，假基因的一个子集在小鼠卵母细胞中产生内源性小干扰 RNA（endo-siRNA）。这些内切 siRNA 通常由双链 RNA 加工而成，双链 RNA 是通过蛋白质编码基因的剪接转录物与同源假基因的反义转录物杂交形成的。反向重复假基因也可以直接产生丰富的小RNA。第二类内切 siRNA 可以与 Piwi 相互作用的 RNA 一起作用，强制抑制可移动遗传元件。Dicer（一种小 RNA 生产中不可或缺的蛋白质）的丢失会增加内切 siRNA 靶标的表达，从而证明其调节活性。谭等人（2008）得出的结论是，他们的发现表明假基因通过 RNA 干扰途径调节基因表达的功能，并且可能部分地，

Watanabe 等人使用小鼠卵母细胞（2008）证明内源 siRNA 源自天然存在的双链 RNA（dsRNA），并且在基因表达调节中发挥作用。Watanabe 等人通过深度测序（2008）在生长的卵母细胞中鉴定了大量大约 25 至 27 核苷酸的 Piwi 相互作用 RNA（piRNA）和大约 21 核苷酸的 siRNA，它们对应于 mRNA 或反转录转座子。piRNA 与 Mili（610310）结合，并在逆转录转座子的调节中发挥作用。siRNA 专门定位到逆转录转座子或其他基因组区域，这些区域产生能够形成双链 RNA 结构的转录物。反向重复结构、双向转录和来自不同位点的反义转录物是双链RNA的来源。siRNA 的一些前体转录物源自表达的假基因，这表明假基因的作用之一是通过 RNAi 调节起始源 mRNA 的水平。渡边等人（2008）表明，Dicer 或 Ago2（606229）的缺失导致 siRNA 水平降低，反转录转座子和与 siRNA 互补的蛋白质编码转录物水平增加。因此，渡边等人（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA。表明假基因的作用之一是通过 RNAi 调节创始源 mRNA 的水平。渡边等人（2008）表明，Dicer 或 Ago2（606229）的缺失导致 siRNA 水平降低，反转录转座子和与 siRNA 互补的蛋白质编码转录物水平增加。因此，渡边等人（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA。表明假基因的作用之一是通过 RNAi 调节创始源 mRNA 的水平。渡边等人（2008）表明，Dicer 或 Ago2（606229）的缺失导致 siRNA 水平降低，反转录转座子和与 siRNA 互补的蛋白质编码转录物水平增加。因此，渡边等人（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA（2008）表明，Dicer 或 Ago2（606229）的缺失导致 siRNA 水平降低，反转录转座子和与 siRNA 互补的蛋白质编码转录物水平增加。因此，渡边等人（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA（2008）表明，Dicer 或 Ago2（606229）的缺失导致 siRNA 水平降低，反转录转座子和与 siRNA 互补的蛋白质编码转录物水平增加。因此，渡边等人（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA（2008）得出结论，RNA 干扰（RNAi）途径调节小鼠卵母细胞中的蛋白质编码转录本和反转录转座子。他们还得出结论，他们的结果揭示了内源性 siRNA 在哺乳动物卵母细胞中的作用，并表明缺乏 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）活性的生物体可以从天然存在的双链 RNA 中产生功能性内源 siRNA。

吉尔迪亚尔等人（2008）孤立鉴定了与黑腹果蝇体细胞中的转座子和异染色质序列相对应的 21 核苷酸内切 siRNA。吉尔迪亚尔等人（2008）还检测到与 mRNA 互补的内切 siRNA；这些 siRNA 不成比例地对应到预计在体内形成双链 RNA 的重叠 mRNA 的互补区域。体细胞内切 siRNA 的正常积累需要生成 siRNA 的核糖核酸酶 Dicer2 和 RNA 干扰效应蛋白 Ago2。吉尔迪亚尔等人（2008）提出，果蝇 RNAi 途径产生的内切 siRNA 会沉默体细胞中自私的遗传元件，就像种系中与 Piwi 相互作用的 RNA 所做的那样。

川村等人（2008）表明在培养的果蝇S2细胞中，AGO2与长度为20-22个核苷酸的内源性小RNA相关，他们将其统称为内源性短干扰RNA（esiRNA）。EsiRNA 可分为 2 组：一组主要对应于逆转录转座子的子集，另一组来自茎环结构。EsiRNA 以 Dicer-2 依赖性方式从独特的基因组位点产生，在 3 引物末端进行修饰，并且可以指导 AGO2 切割靶 RNA。Dicer-2 突变导致逆转录转座子转录本增加。川村等人（2008）得出的结论是，他们的发现共同表明，不同类型的小 RNA 和 Argonautes 被用来抑制果蝇种系和体细胞中的逆转录转座子。

捷克等人（2008）孤立地表明果蝇在性腺和体细胞组织中产生内源性小干扰RNA。这些 RNA 的生产需要 Dicer-2，但其中一部分优先依赖于 Loquacious（TARBP2；605053），而不是典型的 Dicer-2 伙伴 R2D2。EsiRNA 源自会聚转录单位和以组织特异性方式构建的基因组位点。它们主要加入 AGO2，并且作为一类具有针对蛋白质编码基因和移动元件的能力。捷克等人（2008）得出的结论是，这些观察结果扩展了果蝇中小 RNA 的范围，添加了一类基于已知的生物发生机制和功能作用模糊了区别的类别。

冈村等人（2008）报道，源自长发夹 RNA 基因（hpRNA）的 siRNA 程序可以抑制内源靶转录物的 Slicer 复合物。果蝇 hpRNA 途径是一种混合机制，将典型的 RNA 干扰因子 Dicer-2、Hen1（C1ORF59; 612178）和 AGO2 与典型的 microRNA 因子 Loquacious 结合起来，生成大约 21 个核苷酸的 siRNA。冈村等人（2008）的结论是，这些新的调节 RNA 揭示了小 RNA 分类中意想不到的复杂性，并为果蝇中内源 RNA 干扰的生物学用途打开了一扇窗。

梅里特等人（2008）在 111 个浸润性上皮性卵巢癌（167000）样本中，分别观察到 60% 和 51% 的 DICER1 和 DROSHA（RNASEN; 608828） mRNA 和蛋白表达降低。低 DICER1 表达与晚期肿瘤分期显着相关（p = 0.007），低 DROSHA 表达与次优手术细胞减灭术显着相关（p = 0.02）。具有高 DICER1 表达和高 DROSHA 表达的癌症样本与中位生存期增加相关。统计分析表明，低 DICER1 表达与生存率降低相关。尽管在这两个基因中都发现了罕见的错义变异，但存在或不存在与表达水平无关。功能分析表明，在 DICER1 表达低的细胞中，shRNA（而非 siRNA）的基因沉默可能会受到损害。这些发现表明，调节基因表达的 RNA 干扰机制的一个组成部分与卵巢癌的发病机制有关。梅里特等人（2009）指出，2008 年研究中使用的 111 个样本中有 109 个具有浆液性组织学特征，其中 93 个为高级别肿瘤，16 个为低级别肿瘤。

通过多重序列比对，Forman 等人（2008）在多个基因（包括 DICER）的编码区内鉴定出高度保守的 LET7 结合序列。人胚肾 293 细胞的共转染实验表明，LET7 下调仅包含 DICER 编码序列的表达载体，该序列包含 3 个 LET7 结合位点。这些 LET7 结合位点的同义突变允许 DICER 表达。对人结直肠癌细胞系的实验表明，DICER 对 LET7 pre-miRNA 的加工是通过负反馈环中的编码序列下调 DICER 所需的。

中川等人（2010）报道，线虫 Dcr1 基因（编码对小 RNA 加工很重要的 Dicer 核糖核酸酶）失活会损害细胞凋亡并阻止细胞凋亡染色体断裂。DCr1 被 Ced3（601763）半胱天冬酶裂解，生成具有脱氧核糖核酸酶活性的 C 端片段，在染色体上产生 3 素羟基 DNA 断裂，促进细胞凋亡。因此，半胱天冬酶介导的凋亡 DNA 降解激活是保守的。中川等人（2010）得出结论，除了处理小 RNA 之外，Dcr1 在细胞凋亡过程中还具有片段化染色体 DNA 的功能，并经历蛋白酶介导的从核糖核酸酶到脱氧核糖核酸酶的转化。

Raaijmakers 等人（2010）证明，在小鼠骨祖细胞中而非成熟成骨细胞中删除 Dicer1 会破坏造血的完整性。导致骨髓增生异常，并出现急性髓性白血病，这种白血病在具有完整 Dicer1 的同时获得了多种遗传异常。检查骨祖细胞中因 Dicer1 缺失而改变的基因表达，结果显示 Sbds（607444）的表达减少，该基因在 Shwachman-Bodian-Diamond 综合征（260400）（一种人类骨髓衰竭和白血病易感病症）中发生突变。小鼠骨祖细胞中 Sbds 的缺失会导致骨髓功能障碍并伴有骨髓增生异常。因此，Raaijmakers 等人（2010）得出的结论是，基质细胞特定间充质亚群的扰动会扰乱分化、增殖、和异源细胞凋亡，并破坏组织稳态。此外，Raaijmakers 等人（2010）得出结论，原发性基质功能障碍可导致继发性肿瘤疾病，支持生态位诱导肿瘤发生的概念。

在小鼠中，Ago2（EIF2C2；606229）是其生存所必需的，只有该 Argonaute 家族成员保留了催化能力。为了研究保存 Argonaute 酶活性的进化压力，Cheloufi 等人（2010）设计了一只具有催化失活 Ago2 等位基因的小鼠。纯合突变体出生后不久就因明显贫血而死亡。对 microRNA 及其潜在靶标的检查发现 miR451（612071）缺失，miR451 是一种对红细胞生成很重要的小 RNA。虽然这种 microRNA 是由 Drosha 加工的，但其成熟并不需要 Dicer。相反，pre-miRNA 被加载到 Ago 中，并被 Ago 催化中心切割，生成中间的 3-prime 末端，然后进一步修剪。切洛菲等人。

苏等人（2010）表明TAp63（603273）抑制肿瘤发生和转移，并协调调节Dicer和miR130b（613682）抑制转移。缺乏 TAp63 的转移性小鼠和人类肿瘤表达 Dicer 的水平非常低，Su 等人（2010）发现 Dicer 和 miR130b 表达的调节显着影响缺乏 TAp63 的细胞的转移潜力。TAp63 结合并反式激活 Dicer 启动子，证明 TAp63 对 Dicer 进行直接转录调节。苏等人（2010）得出的结论是，他们的数据通过 Dicer 和 miR130b 的协调转录调节，为 TAp63 在肿瘤和转移抑制中的作用提供了新的理解，并且可能对 miRNA 调节的许多过程产生影响。

帕克等人（2011）报道人类 DICER 不仅锚定 microRNA 的 3-prime 末端，还锚定 5-prime 末端，切割位点主要由距 5-prime 末端的距离（约 22 个核苷酸）决定（5-prime 计数）规则）。这种裂解需要 5-prime 末端磷酸基团。此外，帕克等人（2011）在人类 DICER 中发现了一个新的基本基序（5 素口袋），可识别 5 素磷酸化末端。5 素数计数规则和 5 素数锚定残基在 Drosophila Dicer-1 中是保守的，但在 Giardia Dicer 中则不然。5 素口袋中的突变会降低加工效率并改变体外切割位点。一致地，当 Dicer-null 胚胎干细胞补充 5-prime-pocket 突变体时，体内 miRNA 的生物发生受到干扰。因此，帕克等人。

弗兰西亚等人（2012）在人类、小鼠和斑马鱼中证明，DICER 和 DROSHA（608828），但不是 RNAi 途径的下游元件，对于在外源 DNA 损伤和癌基因诱导的基因毒性应激时激活 DNA 损伤反应（DDR）是必需的，通过 DDR 病灶形成和检查点测定进行研究。DDR 灶对 RNase A 处理敏感，需要 DICER 和 DROSHA 依赖性 RNA 产品来恢复 RNase-A 处理细胞中的 DDR 灶。Francia 等人通过 RNA 深度测序和单个可诱导 DNA 双链断裂时 DDR 激活的研究（2012）证明 DDR 灶的形成需要位点特异性 DICER 和 DROSHA 依赖性小 RNA，称为 DDRNA，其以 MRE11-RAD50-NBS1 复合物（参见 602667）依赖性方式发挥作用。DDRNA,

金子等人（2011）表明，患有地理萎缩的人类视网膜色素上皮（RPE）中的 DICER1 减少（参见 603075），并且 DICER1 的有条件消融（而不是其他 7 种 microRNA 加工酶）会诱导小鼠的 RPE 变性。DICER1 敲除诱导人 RPE 细胞中 Alu RNA 的积累以及小鼠 RPE 中 Alu 样 B1 和 B2 RNA 的积累。患有地图样萎缩的人类 RPE 中 Alu RNA 增加，这种致病性 RNA 诱导人类 RPE 细胞毒性和小鼠 RPE 变性。尽管整体 miRNA 下调，但靶向 Alu/B1/B2 RNA 的反义寡核苷酸可阻止 DICER1 耗尽引起的 RPE 变性。DICER1 降解 Alu RNA，这种消化的 Alu RNA 不能诱导小鼠 RPE 变性。金子等人。

Tarallo 等人使用小鼠和人类 RPE 细胞以及缺乏各种基因的小鼠（2012）表明 DICER1 缺陷或 Alu RNA 暴露激活 NLRP3（606416）炎性体，通过 RPE 中的 IL18（600953）触发 Toll 样受体孤立的 MYD88（602170）信号传导。抑制炎症体成分、MYD88 或 IL18 可防止 DICER1 缺失或 Alu RNA 暴露引起的 RPE 变性。由于人类地理萎缩中的 RPE 含有升高的 NLRP3、PYCARD（606838）和 IL18，Tarallo 等人（2012）建议针对这一途径来预防和/或治疗地理萎缩。

李等人（2013）表明，Nodamura 病毒（一种蚊子遗传的 RNA 病毒）对仓鼠细胞和乳鼠的感染需要通过其 B2 蛋白来抑制 RNA 干扰。B2 表达或其抑制活性的丧失会导致病毒 siRNA 的大量产生，并在小鼠中快速清除突变病毒。然而，野田村病毒毒力感染过程中检测到的病毒小 RNA 不具备典型 siRNA 的特性。美拉德等人（2013）证明，感染脑心肌炎病毒或野田村病毒的未分化小鼠细胞会积累大约 22 核苷酸的 RNA，具有 siRNA 的所有特征。这些源自病毒双链 RNA（dsRNA）复制中间体，并入 Ago2（606229），在 Dicer 敲除细胞中被消除，并在细胞分化时丰度减少。此外，从基因上消除野田村病毒编码的RNAi抑制因子（在真正的感染过程中拮抗Dicer）可以减少野田村病毒的积累，这在RNAi缺陷的小鼠细胞中得到了挽救。美拉德等人（2013）得出结论，抗病毒 RNA 干扰在哺乳动物细胞中发挥作用。李等人（2013）的结论是，他们的发现和 Maillard 等人的发现（2013）表明，将 dsRNA 病毒复制中间体依赖 Dicer 加工成连续的 siRNA，是哺乳动物对 2 种不同正链 RNA 病毒感染的保守免疫反应。它在 RNAi 缺陷的小鼠细胞中被拯救。美拉德等人（2013）得出结论，抗病毒 RNA 干扰在哺乳动物细胞中发挥作用。李等人（2013）的结论是，他们的发现和 Maillard 等人的发现（2013）表明，将 dsRNA 病毒复制中间体依赖 Dicer 加工成连续的 siRNA，是哺乳动物对 2 种不同正链 RNA 病毒感染的保守免疫反应。它在 RNAi 缺陷的小鼠细胞中被拯救。美拉德等人（2013）得出结论，抗病毒 RNA 干扰在哺乳动物细胞中发挥作用。李等人（2013）的结论是，他们的发现和 Maillard 等人的发现（2013）表明，将 dsRNA 病毒复制中间体依赖 Dicer 加工成连续的 siRNA，是哺乳动物对 2 种不同正链 RNA 病毒感染的保守免疫反应。

在小鼠中，迪亚斯等人（2014）表明β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）介导伏隔核中的促弹性和抗焦虑作用，由 D2 型中型多棘神经元介导。Dias 等人使用全基因组 β-连环蛋白富集图谱（2014）将 Dicer1 确定为介导弹性的 β-连环蛋白靶基因。在慢性应激背景下从伏核中切除 β-连环蛋白后的小 RNA 分析揭示了与恢复力相关的 β-连环蛋白依赖性 microRNA 调节。迪亚斯等人（2014）得出的结论是，这些发现确立了 β-连环蛋白作为行为弹性发展的关键调节因子，激活了包括 DICER1 和下游 microRNA 的网络。作者表示，这一证据为开发新的治疗靶点以促进抗压能力奠定了基础。

▼ 癌症中的分子遗传学

拷贝数变异

通过检查 283 个已知 miRNA 基因中的 DNA 拷贝数，Zhang 等人（2006）在 227 份人类卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤样本中发现了高比例的拷贝数异常。miRNA 拷贝数的变化与 miRNA 表达相关。他们还发现这些癌症中 DICER1、AGO2（606229）和其他 miRNA 相关基因的拷贝数异常频率很高。张等人（2006）得出结论，miRNA 及其调控基因的拷贝数改变在癌症中非常普遍，并且可能部分解释了在几种肿瘤类型中报道的频繁的 miRNA 基因失调。

胸膜肺母细胞瘤

希尔等人（2009）证明DICER1基因中有10个功能丧失和1个错义突变（参见例如606241.0001-606241.0005），导致胸膜肺母细胞瘤（PPB；601200）。在肿瘤患者中，7 例中有 6 例的恶性区域内野生型等位基因缺失。

巴胡贝什等人（2010）报道了 2 个不相关的囊性肾瘤家族，伴有或不伴有 PPB，与每个家族中 DICER1 基因的不同杂合突变相关（参见例如 606241.0006）。研究结果将囊性肾瘤添加到 PPB 表型谱中。在肿瘤组织中未观察到 DICER1 基因座杂合性丢失。在 50 名肾母细胞瘤儿童中未发现种系 DICER1 突变。

宫颈胚胎性横纹肌肉瘤

福克斯等人（2011）指出，全球范围内 42 名先证者中报告了 DICER1 的 40 种不同的杂合种系突变，这些先证者在儿童或年轻时患有胸膜肺母细胞瘤（PPB）、囊性肾瘤（CN）、卵巢性索间质瘤或多结节性甲状腺肿。福克斯等人（2011）报道了另外 7 个家系的 DICER1 突变，表现为宫颈胚胎性横纹肌肉瘤（CERMS，4 例）、原始神经外胚层肿瘤（CPNET，1 例）、肾母细胞瘤（3 例）、肺隔离症（1 例）和幼年性肠息肉（1例）。1个家系中1名突变携带者存在复杂的心脏缺陷，包括大动脉转位、二尖瓣肺动脉瓣、房间隔缺损、小动脉导管未闭等，另外1个家系中1名突变携带者存在肺隔离症。对几名患者的肿瘤组织的检查没有显示 DICER1 杂合性的丧失，这表明肿瘤的形成必须需要一些不同的第二事件。然而，研究结果表明，种系 DICER1 突变是多种肿瘤类型发展的条件环境。

多结节性甲状腺肿 1，伴或不伴支持间质细胞肿瘤

Rio Frio 等人在患有常染色体显性多结节性甲状腺肿（伴或不伴支持-间质细胞瘤（MNG1；138800））的 5 个不相关家族的受影响成员中（2011）鉴定了DICER1基因中的5种不同的杂合突变（参见例如606241.0007-606241.0010）。其中四个家族此前曾被 O'Brien 和 Wilansky（1981）、Niedziela（2008）、Bignell 等人报道过（1997）和德鲁克等人（1997）。对几个家族的两种类型肿瘤的研究表明 DICER1 基因座杂合性没有丢失。甲状腺肿组织显示出混合的免疫染色结果，一些组织没有显示 DICER1 蛋白染色，而其他组织显示出清晰的细胞质染色。对患者淋巴母细胞的 RNA 研究显示，与对照相比，miRNA 受到干扰，表明基因表达模式失调。尤其，

松果体母细胞瘤

萨巴吉安等人（2012）报道了一名由于 DICER1 种系移码突变而患有高度侵袭性松果体母细胞瘤的患者。该肿瘤杂合性丧失，并且 DICER1 野生型等位基因功能丧失。有趣的是，肿瘤在没有任何 DICER1 活性的情况下也有可能存活。

肾母细胞瘤

拉赫贾等人（2014）报告了 44 个肾母细胞瘤的全外显子组测序（参见 WT1, 194070），鉴定了 microRNA（miRNA）处理酶 DROSHA（608828）和 DICER1 中的错义突变，以及 MYCN（164840）、SMARCA4（ 603254）和 ARID1A（603024）。对肿瘤 miRNA 表达、体外加工测定和人类细胞基因组编辑的检查表明，DICER1 和 DROSHA 突变通过不同的机制影响 miRNA 加工。DICER1 RNase IIIB 突变优先损害来自前 miRNA 发夹 5 素臂的 miRNA 的加工，而 DROSHA RNase IIIB 突变通过显性失活机制全面抑制 miRNA 生物发生。DROSHA 和 DICER1 突变都会损害肿瘤抑制 miRNA 的表达，包括 LET7 家族（参见 605386），它们是 MYCN、LIN28（参见 611043）和其他肾母细胞瘤癌基因的重要调节因子。拉赫贾等人（2014）得出的结论是，这些结果提供了对人类癌症中 miRNA 生物发生成分突变重新编程 miRNA 表达的机制的见解，并表明这些缺陷定义了肾母细胞瘤的一个独特亚类。

帕尔库利克特等人（2016）在来自 2 个不相关的患有家族性肾母细胞瘤家族的受影响成员中，发现了 DICER1 基因中的 2 种不同的杂合种系突变。1 个家族中的 11 个人携带杂合 G803R 突变，该突变经全基因组测序鉴定并经桑格测序证实。这个家庭中有四人患有肾母细胞瘤，在 38 至 57 个月大时被诊断出。1 名患者的肿瘤组织显示 G803R 突变纯合性和 DICER1 基因座杂合性缺失。这个家族中的一些人具有所谓的 DICER1 综合征的表型，包括甲状腺、肺和肾囊肿。来自第二个肾母细胞瘤家族的先证者携带杂合移码突变（Arg800fsTer5），通过对 47 个家族的 DICER1 基因直接测序来鉴定。第二个家庭没有提供肿瘤样本。外显率似乎不完全。

发光综合症

Klein 等人在 2 名患有发育迟缓、过度生长、双侧囊性肺病变和肾母细胞瘤（GLOW; 618272）的无关患者中进行了研究（2014）检测到 DICER1 基因中存在 2 个错义突变（606241.0013 和 606241.0014），存在于嵌合状态。在血液、肿瘤和未受影响的肾脏样本中，患者 1 中突变 DICER DNA 的组织丰度为 21% 至 37%，患者 2 中为 28% 至 47%。

▼ 动物模型

MicroRNA 在植物、线虫和果蝇的发育中发挥着核心作用。这些 miRNA 由 Dicer1 酶产生，该酶从真菌到脊椎动物都是保守的。为了研究它在脊椎动物发育中的作用，Wienholds 等人（2003）克隆了斑马鱼dicer1直向同源物并应用了一种目标选择基因失活的方法。他们在纯合的dicer1突变体中观察到由母体Dicer1产生的miRNA水平的初始积累，但几天后miRNA积累停止。这导致第 10 天左右发育停滞。结果表明，产生 miRNA 的 Dicer1 对于脊椎动物发育至关重要。

伯恩斯坦等人（2003）破坏了小鼠的 Dicer1 基因。Dicer1 的缺失导致发育早期死亡，Dicer1 缺失的胚胎干细胞被耗尽。再加上无法产生可行的 Dicer1 缺失胚胎干（ES）细胞，这表明 Dicer 以及暗示的 RNAi 机制在小鼠早期发育过程中维持干细胞群方面发挥着作用。

Kanellopoulou 等人通过条件基因靶向（2005）破坏了小鼠 ES 细胞中的 Dicer1 基因。尽管在 RNA 干扰和 microRNA 生成方面完全有缺陷，但 Dicer-null ES 细胞仍能存活。然而，突变的ES细胞在体外和体内的分化方面都表现出严重的缺陷。着丝粒重复序列的表观遗传沉默和同源小 dsRNA 的表达显着减少。在敲除细胞中重新表达 Dicer 可以挽救这些表型。卡内洛普卢等人（2005）得出结论，Dicer 参与多种基本生物过程，从干细胞分化到着丝粒异染色质结构的维持和着丝粒沉默。

易等人（2006）从皮肤中克隆了 100 多种 miRNA，并表明表皮和毛囊差异表达离散的 miRNA 家族。为了探索这一发现的功能意义，他们有条件地靶向胚胎皮肤前体中的 Dicer1 基因消融。在miRNA表达丧失后的第一周内，细胞命运规范和分化没有明显受损，并且在滤泡间表皮中，细胞凋亡没有明显增加。然而值得注意的是，发育中的毛胚是外翻而不是内陷，从而扰乱了表皮组织。因此，易等人（2006）描述了皮肤中 miRNA 的特征（迄今为止其存在尚未得到重视），并证明了它们在这一重要器官内上皮组织形态发生中的差异表达和重要性。

穆尔乔等人（2005）发现 T 细胞谱系中小鼠 Dcr1 基因的条件性缺失会导致 T 细胞发育受损、辅助 T 细胞（Th）细胞分化和细胞因子产生异常。胸腺中 Dcr1 的缺失会导致 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞发育严重受阻，并减少 CD4（186940）阳性 T 细胞数量。CD4 阳性细胞在 miRNA 加工中存在缺陷，并且在刺激后增殖不良并且凋亡增加。Dcr1 缺陷的 Th 细胞优先表达 Ifng（147570），这是 Th1 谱系辅助细胞的特征。缺乏 Dcr1 的 Th2 细胞无法沉默 Ifng 表达。穆尔乔等人（2005）提出RNAi途径可能参与Th细胞谱系定型过程中相关基因的表观遗传沉默。

王等人（2006）证明 RNA 干扰途径可以保护成年果蝇免受两种进化上不同的病毒的感染。他们的工作还描述了病毒免疫的分子框架，其中感染过程中产生的病毒双链RNA充当病原体触发器，而果蝇Dicer-2和Argonaute-2（606228）分别充当宿主传感器和效应器。王等人（2006）得出的结论是，他们的发现建立了果蝇模型，用于研究动物对病毒的先天免疫。

果蝇有 2 个 Dicer 基因：控制 miRNA 产生的 Dcr1 和控制 siRNA 产生的 Dcr2。加利亚娜-阿努克斯等人（2006）发现 Dcr2 发生功能丧失突变的果蝇更容易受到 3 个不同家族的 RNA 病毒的影响。病毒蛋白 B2 是双链 RNA 加工的有效抑制剂，是感染和杀死果蝇所必需的。加利亚娜-阿努克斯等人（2006）得出结论，RNA 干扰机制对于控制果蝇病毒复制很重要。

默奇森等人（2007）报道，小鼠卵母细胞中 Dicer 的定向破坏导致减数分裂 I 停滞，并伴有多个纺锤体紊乱和严重的染色体大会缺陷。

为了评估 miRNA 在心脏发育中的作用，Zhao 等人（2007）删除了小鼠心脏中的Dicer。突变小鼠在第 12.5 天时表现出胚胎致死性，揭示了 miRNA 功能在心脏发育中的重要作用。

大冢等人使用基因陷阱方法（2007）获得了 Dicer1 功能缺陷的小鼠，但由于 Dicer1 表达低效，它们没有经历胚胎致死。对这些小鼠腹膜巨噬细胞中病毒生长的分析表明，它们对水泡性口炎病毒（VSV）和单纯疱疹 1 病毒易感，但对其他测试的病毒不敏感。对 VSV 的易感性既不是由于 VSV 细胞进入增加，也不是由于 I 型干扰素（例如 IFNA；147660）产生或 IFN 反应的缺陷。对转染含有 VSV 序列的质粒的小鼠巨噬细胞系的报告基因分析表明，在细胞系和腹膜巨噬细胞中表达的 miR24（参见 609705）和 miR93（612984）靶向编码病毒 RNA-的 VSV 基因。分别是依赖聚合酶和聚合酶辅因子。进一步分析表明，miR24 和 miR93 抑制小鼠巨噬细胞中的 VSV 增殖。缺乏 miR24 和 miR93 靶位点的 VSV 在野生型小鼠中比野生型 VSV 更具致病性。大冢等人（2007）得出结论，由于 Dicer1 缺陷导致 miR24 和 miR93 产生受损，导致对 VSV 的易感性增加。

奎利亚尔等人（2008）通过靶向消除有丝分裂后多巴胺感受神经元中的 Dicer1 基因，创建了转基因小鼠，发现小鼠出现共济失调、前肢和后肢紧握、寿命缩短，并在 10 至 12 周龄之间死亡。尸检显示大脑体积缩小，纹状体中 miRNA 减少，纹状体神经元变小。纹状体显示星形胶质细胞增生，但没有神经变性或神经元损失。

小林等人（2008）发现小鼠软骨中 Dicer1 的定向删除导致软骨细胞增殖池逐渐减少，导致严重的骨骼生长缺陷和过早死亡。Dicer1缺失的生长板中软骨细胞增殖的减少是由软骨细胞增殖减少和加速分化为有丝分裂后肥大软骨细胞引起的。

科拉洛夫等人（2008）有条件地删除小鼠早期 B 细胞祖细胞中的 Dicer，并观察到原 B 细胞向前 B 细胞转变的阻断。基因表达谱分析在 Dicer -/- pro-B 细胞（例如 Bim（BCL2L11; 603827））中上调的基因的 3-prime UTR 中鉴定出 miR17-92（参见 609416）特征。Bim 的消融或 Bcl2（151430）的转基因表达部分挽救了 B 细胞发育。Dicer 缺陷对发育性 V（D）J 重组程序没有可检测到的影响，但它确实通过增加 N 序列插入和改变 IgH 链可变区中 Dh 元件的使用来增加 Ig-kappa 可变区的多样性，从而影响抗体多样化。

陈等人（2008）培育了心脏特异性敲除 Dicer 的小鼠，并观察到快速进行性扩张型心肌病（CMD；参见 115200）、心力衰竭和产后致死率。Dicer 突变小鼠表现出心肌收缩蛋白的错误表达和严重的肌节紊乱。功能分析表明 Dicer 突变心脏的心率显着降低，缩短分数降低。还发现，在终末期 CMD 衰竭的人类心脏中，Dicer 表达降低，并且在插入左心室辅助装置以改善心脏功能后，在这些心脏中观察到 Dicer 表达显着增加。陈等人（2008）得出结论，DICER 和 miRNA 在正常心脏功能和病理条件下具有关键作用。

弗里德曼等人（2009）在小鼠内耳感觉上皮毛细胞和非感觉支持细胞从祖细胞正常分化后，有条件地删除了它们中的 Dicer。从最初正常发育的感觉上皮中去除切丁酶会导致机械感觉毛细胞异常生长和随后的退化，从而导致耳聋。

Dugas 等人使用条件删除方法（2010）产生了少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中缺乏 Dicer 的小鼠。这些小鼠出现了与髓鞘形成缺陷相关的颤抖表型。微阵列分析确定 Mir219（参见 MIR219-1；611500）、Mir138（参见 MIR138-1；613394）和 Mir338（614059）是少突胶质细胞分化过程中诱导程度最高的 miRNA。

赵等人孤立地（2010）创造了少突胶质细胞系细胞中缺乏 Dicer 的小鼠。突变小鼠以孟德尔比率获得，但由于髓鞘缺陷而出现严重震颤和共济失调，并在出生后第 3 周左右死亡。微阵列分析显示 Dicer 敲除和 Olig1（606385）敲除少突胶质细胞中 Mir219 和 Mir338 的表达显着降低。

赫伯特等人（2010）表明，成年小鼠前脑中 Dicer 的缺失伴随着混合的神经退行性表型。尽管在海马体中观察到神经元损失，但皮层中的细胞收缩占主导地位。神经元变性与内源性 tau（157140）在与神经原纤维病理学相关的几个表位处的过度磷酸化同时发生。对参与 tau 磷酸化的酶进行转录组分析，确定 ERK1（MAPK3；601795）是体内负责此事件的候选激酶之一。此外，属于 miR15（609703）家族的 miRNA 是小鼠神经元细胞中 ERK1 表达的有效调节因子，并在体内与 ERK1/2 共表达。最后，miR15a 在阿尔茨海默病（104300）大脑中特异性下调。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 胸膜肺母细胞瘤
DICER1、LEU1583ARG
在一个有 3 人患有胸膜肺母细胞瘤（PPB; 601200）或肺囊肿的家庭中，Hill 等人（2009）鉴定了 DICER1 基因外显子 23 中核苷酸 4930 处的杂合 T 至 G 颠换，导致密码子 1583（L1583R）处的 leu 至 arg 取代。该突变影响了进化上保守的氨基酸。非极性到极性的变化不是以前报道的序列变异，也没有在 360 个无癌症对照中检测到。

.0002 胸膜肺母细胞瘤
DICER1，GLU493TER
在一个有 3 名受影响个体的家庭中，1 名患有胸膜肺母细胞瘤（PPB; 601200），1 名患有肺囊肿，1 名患有囊性肾瘤，Hill 等人（2009）鉴定了 DICER1 外显子 9 中核苷酸 1689 处的杂合 G-to-T 颠换，导致密码子 493（E493X）处发生 glu-to-ter 取代。这种突变与肿瘤相关上皮细胞中突变 RNA 数量的减少和 DICER1 染色的丧失有关。

.0003 胸膜肺母细胞瘤
DICER1，ARG934TER
在患有胸膜肺母细胞瘤（PPB；601200）的家族中，Hill 等人（2009）在 DICER1 外显子 18 的核苷酸 3012 处鉴定出杂合的 C 到 T 转变，导致密码子 934（R934X）处的 arg 到 ter 取代。通过免疫组织化学鉴定肿瘤相关上皮细胞中 DICER1 染色的缺失。

.0004 胸膜肺母细胞瘤
DICER1，1-BP INS，2574A
在一个有 2 名受影响个体的家庭中，1 名患有胸膜肺母细胞瘤（PPB；601200），另一名患有肺囊肿，Hill 等人（2009）鉴定了由于在 DICER1 基因外显子 15 的位置 2574 插入腺嘌呤而导致的杂合移码突变，导致从密码子 788（T788Nfs）开始移码。含有这种突变的细胞系中突变体 RNA 的量减少了。

.0005 胸膜肺母细胞瘤
DICER1，ARG534TER
在患有胸膜肺母细胞瘤（PPB；601200）的家族中，Hill 等人（2009）在 DICER1 基因外显子 10 的核苷酸 1812 处鉴定出杂合的 C 到 T 转换，导致密码子 534（R534X）处的 arg 到 ter 取代。这种突变与肿瘤相关上皮细胞中 DICER1 染色的缺失有关。

.0006 胸膜肺母细胞
瘤甲状腺肿，多结节 1，有或没有支持间质细胞肿瘤，包括
DICER1、SER1826TER
在一名患有胸膜肺母细胞瘤（PPB; 601200）和囊性肾瘤的女孩中，Bahubeshi 等人（2010）在 DICER1 基因的外显子 25 中发现了一个杂合的 5477C-A 颠换，导致了 ser1826 到 ter（S1826X）的取代，从而排除了双链 RNA 结合结构域。患者于 5 岁时死亡。她的兄弟也携带这种突变，患有囊性肾瘤，没有 PPB，并且在 5 岁时还活着。在患有甲状腺肿的母亲（MNG1；138800）和先证者的两个未受影响的姐妹中也发现了突变的杂合性。还有另外 2 名母系亲属患有甲状腺肿，但未进行 DNA 分析。在来自兄弟的囊性肾瘤组织中，DICER1 基因座的杂合性没有丢失，但肾小管中蛋白质的免疫染色减少。

.0007 甲状腺肿，多结节 1，伴或不伴支持睾丸间质细胞瘤
DICER1、4-BP DEL、871AAAG 患有
多结节性甲状腺肿、伴或不伴支持睾丸间质细胞肿瘤的 4 名家庭成员（MNG1；138800），Rio Frio 等人（2011）在 DICER1 基因中发现了一个杂合的 4-bp 缺失（871delAAAG），导致移码和过早终止。由于无义介导的 mRNA 衰减，无法检测到突变 mRNA。该家族最初由 O'Brien 和 Wilansky（1981）报道。女性先证者在 16 岁时患有多结节性甲状腺肿，在 18 岁时患有卵巢支持-间质细胞瘤；另外 3 名携带该突变的家庭成员仅患有多结节性甲状腺肿。卵巢肿瘤的研究表明 DICER1 基因座的杂合性没有丢失。

.0008 甲状腺肿，多结节 1，有或没有支持睾丸细胞肿瘤
DICER1，2457C-G
Rio Frio 等人在患有多结节性甲状腺肿（伴有或不伴有支持间质细胞瘤（MNG1；138800））的 3 名受影响家庭成员中（2011）鉴定了 DICER1 基因外显子 16 中的杂合 2457C-G 颠换，导致从头剪接位点和外显子 16 前 21 bp 的框内缺失（2437_2457del21）。突变转录物生成预测的 DICER1 蛋白，缺少氨基酸 ile813 至 tyr819，从而导致 PAZ 结构发生改变。Niedziela（2008）此前曾报道过该家庭。先证者在 9 岁时患上多结节性甲状腺肿，在 14 岁时患上卵巢支持间质细胞瘤。另外两名家庭成员分别在 12 岁和 17 岁时才患上多结节性甲状腺肿。肿瘤组织中 DICER1 基因座没有杂合性丢失，

.0009 甲状腺肿，多结节 1，无支持-间质细胞肿瘤
DICER，SER839PHE
Bignell 等人报告，在一个加拿大大家族中，患有多结节性甲状腺肿，无支持-间质细胞肿瘤（MNG1；138800）（1997），里奥·弗里奥等人（2011）鉴定了 DICER1 基因中的杂合 2916C-T 转变，导致高度保守残基中的 ser839 到 phe（S839F）取代，并预计会破坏 PAZ 结构域中的 α 螺旋。在 455 个对照中未发现该突变。在所有 20 名受影响的个体中都发现了这种突变，而在 10 名未受影响的家庭成员中则没有发现这种突变。在分析的肿瘤组织中，DICER1 基因座没有杂合性丢失。

.0010 甲状腺肿，多结节 1，无睾丸间质细胞肿瘤
DICER1，IVS17AS，GT，-1
加拿大一个患有多结节性甲状腺肿（MNG1；138800）的大家族最初由 Druker 等人报道（1997），里奥·弗里奥等人（2011）鉴定了 DICER1 基因内含子 17 中的杂合性 G 到 T 颠换，影响剪接位点并导致外显子 18 的框内删除，从而消除了部分 PAZ 结构域。在 430 名对照中未发现该突变。

.0011 横纹肌肉瘤，胚胎，2
DICER1，2-BP DEL，3097CT
在先证者患有宫颈胚胎横纹肌肉瘤（CERMS；参见 180295）和多结节性甲状腺肿（参见 138800）的家庭中，Foulkes 等人（2011）在 DICER1 基因的外显子 21 中发现了一个杂合突变，即 2 个碱基对缺失（c.3907_3908delCT），导致移码和提前终止（Leu1303ValfsTer4）。家族中的其他突变携带者患有多结节性甲状腺肿、肺囊肿、食管错构瘤性息肉和/或甲状腺结节。

.0012 横纹肌肉瘤，胚胎，2
DICER1，6-BP DEL/1-BP INS，NT3611
在一个有 2 名成员患有宫颈胚胎横纹肌肉瘤的家庭中（CERMS；参见 180295），Foulkes 等人（2011）在 DICER1 基因（c.3611_3616delACTACAinsT）的外显子 21 中发现了一个杂合插入缺失突变，该突变导致移码和提前终止（Tyr1204LeufsTer29）。先证者除 CERMS 外，还患有肺囊肿和多结节性甲状腺肿；家族中的其他突变携带者患有支持间质细胞瘤、多结节性甲状腺肿和多形性肉瘤。

.0013 辉光综合症
切丁机1，ASP1713VAL
Klein 等人在一名患有全面发育迟缓、肺囊肿、过度生长和肾母细胞瘤（GLOW; 618272）的男孩中（2014）在 DICER1 基因的核苷酸 5138 处鉴定出杂合的 A 到 T 颠换，导致密码子 1713（D1713V）处的天冬氨酸被缬氨酸取代。天冬氨酸-1713 在进化过程中高度保守，该患者的突变与作者鉴定的第二名患者（606241.0014）的突变相差 13 bp，后者发生在 DICER1 RNase IIIb 结构域功能所必需的已知金属结合位点。该突变是通过外周单核血细胞 DNA 的全外显子组测序鉴定的。该突变作为合子后事件发生，因为它在父母双方中均不存在，并且在不同组织中以不同的丰度存在。克莱因等人（2014）指出 EVS 数据库和 UCLA 临床基因组数据集中不存在该变异。Hamosh（2018）指出，gnomAD 数据库中不存在该变体（2018 年 12 月 30 日）。

.0014 GLOW 综合征
DICER1，ASP1709TYR
在一名患有整体发育迟缓、肺囊肿、过度生长和肾母细胞瘤（GLOW; 618272）的男孩中，Klein 等人（2014）在 DICER1 基因的核苷酸 5125 处鉴定出杂合的 G 到 T 颠换，导致密码子 1709（D1709Y）处天冬氨酸到酪氨酸的取代。1709位的天冬氨酸高度保守，作为金属结合位点的一部分，对于从成熟的pre-microRNA中切割5-prime microRNA至关重要，也是癌症中体细胞突变的热点。Hamosh（2018）指出，gnomAD 数据库中不存在该变体（2018 年 12 月 30 日）。