BIETTI 结晶性角膜视网膜营养不良； BCD

BIETTI 晶体营养不良
BIETTI 绦带视网膜变性伴边缘角膜营养不良

有证据表明 Bietti 结晶性角膜视网膜营养不良（BCD）是由染色体 4q35 上 CYP4V2 基因（608614）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Bietti 结晶性角膜视网膜营养不良是一种常染色体隐性遗传性视网膜营养不良，其特征是视网膜后极出现大量微小的闪亮黄白色晶体，与视网膜色素上皮（RPE）萎缩、色素团块和脉络膜硬化有关。大多数病例在角巩膜缘处有类似的晶体。该疾病是进行性的；大多数患者在二十岁至四十岁之间出现视力下降、夜盲症和旁中央暗点。患者随后出现周边视野丧失和明显的视力障碍，通常在五六岁的时候发展为法定失明。在一系列诊断为非综合征性色素性视网膜炎（RP；参见 268000）的欧洲患者中，BCD 约占所有非综合征型 RP 的 3%，占非综合征型常染色体隐性遗传 RP 的 10%。组织病理学显示晚期全脉络膜视网膜萎缩，在脉络膜成纤维细胞、角膜角膜细胞、结膜和皮肤成纤维细胞以及循环淋巴细胞中可见晶体和复杂的脂质包涵体，表明 BCD 可能是由脂质代谢的系统异常引起的（Li 等人总结）等，2004）。

▼ 临床特征

结晶性视网膜病变是一种视网膜变性，其特征是眼底视网膜内散布无数闪闪发光的点，伴有视网膜变性、脉络膜血管硬化、进行性夜盲症和视野缩小。Hu（1983）研究了25个家族的35名患者（18名男性，17名女性），并确立了常染色体隐性遗传。平均发病年龄为29.3岁。

Bietti（1937, 1937）首次在 3 名患者中报告了这种疾病，其中 2 名是兄弟。眼底与白斑点状视网膜炎相似。Bietti（1937）在他的病例中注意到了结晶角膜沉积物，Welch（1977）描述了相关的“边缘角膜营养不良”。Bietti营养不良是一个有用的名称，因为角膜和眼底都受累。Bagolini 和 Ioli-Spada（1968）重新审视了 Bietti（1937）最初描述的两兄弟。两人的中心视力均明显下降，视野缩小。角膜营养不良没有变化，但角膜视网膜变性进展，尽管结晶沉积物的数量有所减少。视盘略显苍白，视网膜血管变窄。Hu（1983）没有观察到角膜变化。

哈里森等人（1987）描述了第一个英国案例。威尔逊等人（1989）描述了3名患者，其中包括2名兄弟。角膜活检标本显示，角膜和结膜成纤维细胞中存在类似胆固醇或胆固醇酯的晶体以及复杂的脂质包涵体。循环淋巴细胞中也存在类似的内含物，表明Bietti结晶性角膜视网膜营养不良可能是一种全身性脂质代谢异常。

林等人（2005）研究了 11 名无关的 BCD 患者，包括 1 名中国人、2 名中东人和 8 名日本人，他们都携带 CYP4V2 基因双等位基因突变（参见分子遗传学）。七名患者报告患有夜盲症。视力范围从正常到严重下降。裂隙灯检查发现 8 名患者的角膜周边有结晶沉积物。Goldmann 动态视野显示患者存在中央、旁中央或环形暗点。所有患者都具有特征性的大量小视网膜结晶沉积物，集中在后极。后极部视网膜色素上皮有不同程度萎缩，脉络膜毛细血管变细；这些异常有时会延伸至中周。全视野视网膜电图（ERG）显示不同程度的视锥细胞和视杆细胞功能，从正常到严重降低，即使在携带相同突变的患者中也是如此。林等人（2005）表明环境或其他遗传因素可能会影响视网膜疾病的进程。

王等人（2012）对一个 4 代中国家庭的 22 名成员进行了检查，其中 4 名姐妹患有先天性白内障、高度近视和薄角膜，以及与视网膜色素变性一致的视网膜检查结果。4 姐妹均从 10 岁左右起就患有高度近视，到 60 岁时视力逐渐下降至仅有光感。眼底镜检查和荧光素血管造影显示周围色素沉着、视网膜脉络膜萎缩和视网膜血管衰减，光学相干断层扫描（OCT）显示视网膜萎缩。视网膜电图显示没有可检测到的视锥细胞或视杆细胞反应。裂隙灯检查可见晶状体点状混浊，患者的角膜比未患病的家庭成员更薄。此外，B超检查显示后巩膜葡萄肿，提示高度近视。王等人（2012）表示他们没有在这些患者中观察到结晶沉积物。

▼ 诊断

马塔夫西等人（2004）对 214 名被诊断患有色素性视网膜炎或相关脉络膜视网膜疾病的连续指标患者进行了检查，发现非综合征型常染色体隐性 RP 患者中 BCD 患病率估计为 10%（31 名患者中的 3 名）。作者指出，BCD 是 RP 的一种罕见且诊断不足的形式，并指出特征性边缘结晶性角膜病变由小于 15 微米的屈光上皮下角膜缘沉积物组成，即使是经验丰富的眼科医生也很容易被忽视。在他们的一系列患者中，含有晶体的外周淋巴细胞的百分比往往随着年龄的增长而增加，Mataftsi 等人（2004）建议这可以作为晚期病例 BCD 的诊断标准，

▼ 群体遗传学

尽管世界大部分地区都有 BCD 患者的报道，但这种疾病似乎在东亚最为常见，尤其是在中国和日本人群中。Hu（1983）根据其一系列 BCD 患者中第一代表亲父母的频率，估计 BCD 基因在中国的频率为 0.005。他指出，西方报道的21例病例中，有3例（Grizzard等，1978；Welch，1977）是东方血统的患者。

▼ 生化特征

许多研究结果表明BCD 中存在系统性脂质代谢异常（Lee et al., 1998）。BCD 患者的培养细胞中甘油三酯和胆固醇储存水平异常高，而 BCD 中标记脂肪酸前体的代谢降低。李等人（1998）表明 BCD 患者的淋巴细胞缺乏 2 脂肪酸结合活性。

▼ 测绘

在一项针对 10 个 BCD 家庭的研究中，Jiao 等人（2000）报告了该疾病与染色体 4q35-qter 的连锁（最大 lod = 5.31，D4S2299 θ = 0）。使用单倍型和连锁分析，Li 等人（2004）将 BCD 基因座的关键区域细化为着丝粒两侧为 D4S2924 的 4q35.1 区域。

▼ 分子遗传学

在 25 名不相关的 BCD 患者中，Li 等人研究了 23 名患者（2004）鉴定了CYP4V2基因中的13个突变（参见例如608614.0001-608614.0006）。

林等人（2005）在11名不相关的BCD患者中筛选了CYP4V2基因，其中包括1名中国人、2名中东人和8名日本人，并在他们所有人中鉴定出纯合或复合杂合突变（参见例如608614.0006-608614.0008）。

Wang等人在4名患有先天性白内障、高度近视、薄角膜和视网膜检查结果与RP一致的中国姐妹中，她们的8个与常染色体隐性RP相关的基因突变呈阴性（2012）进行了外显子组测序，并鉴定了 CYP4V2 基因（608614.0005-608614.0006）中 2 个突变的复合杂合性，这些突变与家族中的疾病完全分离。先前已在 BCD 患者的纯合性或复合杂合性中鉴定出这两种突变。

傅等人（2013）对 31 个诊断为常染色体隐性遗传 RP 的无亲缘关系的中国家庭进行了 163 个视网膜疾病基因突变的筛查，并在 2 个先证者中鉴定了 CYP4V2 基因突变的复合杂合性（参见 608614.0005-608614.0006 和 608614.0009）。1名先证者因双眼有致密白内障而无法复查；然而，对另一个家庭中受影响的个体的重新评估显示，先证者的妹妹身上有淡黄色闪亮的晶体，尽管先证者身上没有观察到任何晶体。傅等人（2013）指出，根据他们的经验，随着患者年龄的增长和疾病的进展，BCD 中看到的晶体可能会消失；因此，他们在临床上重新诊断了后一个家族的 BCD 患者。