生长激素受体; GHR

HGNC 批准的基因符号：GHR

细胞遗传学位置：5p13.1-p12 基因组坐标（GRCh38）：5:42,423,439-42,721,878（来自 NCBI）

▼ 描述

具有生物活性的生长激素（GH1; 139250）与其跨膜受体（GHR）结合，后者二聚化以激活细胞内信号转导途径，导致胰岛素样生长因子 I（IGF1; 147440）的合成和分泌。在血浆中，IGF1 与可溶性 IGF1 受体（IGF1R；147370）结合。在靶细胞中，这种复合物激活信号转导途径，导致有丝分裂和合成代谢反应，从而促进生长。

▼ 基因结构

Godowski 等人（1989）报道GHR基因有9个编码受体的外显子和5-prime非翻译区的几个额外的外显子。编码外显子跨度至少为 87 kb。

GHR 由 246 个氨基酸的胞外结构域、单个跨膜结构域和胞质结构域组成。外显子 3 至 7 编码胞外结构域。人类中有 2 种 GHR 同工型，由剪接过程中保留或排除外显子 3 产生：全长同工型和缺少外显子 3（d3GHR）的同工型。因跳过编码外显子而产生的 2 个转录本是由同源重组产生的，它模仿了跳过的外显子侧翼的 2 个逆转录病毒序列之间的选择性剪接（Pantel 等人，2000）。编码 d3GHR 的等位基因是人类特有的。Pantel 等人的研究结果（2003）支持以下假设：d3GHR 同工型是从携带外显子 3 基因组缺失的 GHR 等位基因转录而来，而不是通过选择性剪接；参见 600946.0031。

▼ 基因功能

GHR 的两种亚型在胎盘中表达，其差异在于是否存在外显子 3 编码的序列，这似乎是由于选择性剪接所致。具体来说，观察到 3 种表达模式：仅全长、仅短（缺少外显子 3）或 2 种亚型的大约 1:1 组合。斯托林斯-曼等人（1996）发现当检查不同妊娠阶段的胎盘时，短形式的表达没有变化，这表明剪接不受发育调节。然而，当在给定胎盘的每个组件中检查同种型表达模式时，很明显，外显子 3 的选择性剪接是个体特异性的。令人惊讶的是，这似乎是 GHR 基因多态性的结果。斯托林斯-曼等人（1996）分析了哈特派谱系中全长和短形式的表达，发现结果与 2 个不同等位基因的简单孟德尔遗传一致，其中外显子 3 以“全或无”方式剪接。他们得出的结论是，GHR 转录本中外显子 3 的选择性剪接是一种不寻常的多态性的结果，该多态性显着改变了转录本的剪接，并且产生缺乏外显子 3 的等位基因的纯合性频率相对较高（约 10%），这表明它可能在多基因决定的事件中发挥作用，即在某些情况下可能具有选择性优势。导致从 mRNA 中删除整个外显子而不损害所得蛋白质的结构或功能的遗传多态性是不常见的。斯托林斯-曼等人（1996）指出，外显子 3 编码一段长 22 个氨基酸的胞外结构域，其去除导致外显子 2 和 4 连接处的丙氨酸残基被天冬氨酸取代。外显子 3 的长度不高。在 GHR 中保守，并且密切相关的催乳素受体（176761）中不存在同源物。显示缺失纯合性的胎盘是从生下明显正常儿童的妇女身上获得的。

阿米特等人（1997）研究了一种新的人类 GHR mRNA 种类，它编码一个较小的亚型，称为 GHRtr。该 mRNA 在多种人体组织中表达，并预测截短的 GHR 蛋白缺乏 97.5% 的细胞内结构域。由于 GHR 和 GHRtr 显示出相似的结合亲和力，因此在多种组织中共表达，Amit 等人（1997）假设它们可能相互关联。为了比较 GHRtr 和 GHR 的生物学特性，他们使用了稳定表达每种亚型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系。放射性标记的 GH 与 CHO/GHRtr 细胞的交联产生了表观分子质量约为 100 kD 的主要特异性复合物，表明 GHRtr 约为 80 kD。与CHO/GHR细胞相比，CHO/GHRtr细胞分泌更高量的可溶性GHBP，并且内化GH的能力显着降低。与 CHO/GHR 细胞不同，CHO/GHRtr 细胞不表现出 GH 诱导的受体下调。对细胞 GHR 和可溶性 GHBP 组成型更新的分析表明，CHO/GHR 细胞与放线菌酮一起孵育导致 hGHR 和 GHBP 平行消失。相反，放线菌酮处理 CHO/GHRtr 细胞后，GHRtr 没有显示下降，这表明大部分 GHRtr 和 GHBP 可能源自预先形成的蛋白质。因此，结果表明，与 GHR 不同，GHRtr 固定在细胞膜上：它经历最小程度的内化，不会被 hGH 下调，并且没有组成型周转。GHRtr 确实增加了产生可溶性 GHBP 的能力；由于它未能经历配体诱导的内化，连续、不受干扰的 GHBP 释放到培养基中的来源可能是细胞内存储池。

梅农等人（1997）研究了鼠 GHR L1 转录物启动子中的 42 bp 增强子元件与编码链或 DNA 双链体特异核蛋白的结合。使用突变寡核苷酸的甲基化干扰足迹和电迁移率变化测定，绘制了单链DNA结合蛋白和双链DNA结合蛋白的DNA结合位点，并显示它们是连续的且部分重叠。Southwestern分析表明，分子量为23 kD的蛋白质表现出对增强子元件的编码链特异的结合活性。梅农等人（1997）得出结论，单链和双链 DNA 结合蛋白共同调节小鼠 GHR 基因的表达。

在肝硬化中，存在一种获得性 GH 抵抗状态，定义为循环 GH 水平高而 IGF1 水平低。然而，终末期肝衰竭患者对超生理剂量的 GH 的反应是循环 IGF1 水平增加。沉等人（1998）分析了 17 名终末期肝病患者的肝硬化肝脏中 GHR 的表达。在所有研究的肝硬化肝脏中都鉴定出标记的 GH 的特异性结合，并且肝硬化肝脏和正常肝脏中对 GHR 的结合亲和力相似。每毫克肝膜蛋白的 GH 结合量在正常肝脏和肝硬化肝脏中都有所不同，但在肝硬化肝脏中通常较低。通过 Northern 印迹分析、RT-PCR 和核糖核酸酶保护测定来鉴定肝硬化肝脏中的 GHR 表达。在 Northern 印迹分析中，4 的单个转录本。在正常和肝硬化组织中均鉴定出 8 kb，但 RT-PCR 鉴定出全长 GHR 和 GHR 的截短形式；该结果通过核糖核酸酶保护测定得到证实。作者得出的结论是，肝硬化肝脏中低水平的 GHR 可能导致肝硬化患者获得性 GH 抵抗，并且全长和截短 GHR 表达的减少与肝脏中发现的 GH 结合蛋白水平的降低相一致。肝硬化，因为之前有报道称这种截短的受体会产生大量的 GHBP。他们认为，GH 与肝硬化肝脏结合的证明解释了为什么这些 GH 耐药的患者仍可能对超生理剂量的 GH 产生反应。但 RT-PCR 鉴定了全长 GHR 和 GHR 的截短形式；该结果通过核糖核酸酶保护测定得到证实。作者得出的结论是，肝硬化肝脏中低水平的 GHR 可能导致肝硬化患者获得性 GH 抵抗，并且全长和截短 GHR 表达的减少与肝脏中发现的 GH 结合蛋白水平的降低相一致。肝硬化，因为之前有报道称这种截短的受体会产生大量的 GHBP。他们认为，GH 与肝硬化肝脏结合的证明解释了为什么这些 GH 耐药的患者仍可能对超生理剂量的 GH 产生反应。但 RT-PCR 鉴定了全长 GHR 和 GHR 的截短形式；该结果通过核糖核酸酶保护测定得到证实。作者得出的结论是，肝硬化肝脏中低水平的 GHR 可能导致肝硬化患者获得性 GH 抵抗，并且全长和截短 GHR 表达的减少与肝脏中发现的 GH 结合蛋白水平的降低相一致。肝硬化，因为之前有报道称这种截短的受体会产生大量的 GHBP。他们认为，GH 与肝硬化肝脏结合的证明解释了为什么这些 GH 耐药的患者仍可能对超生理剂量的 GH 产生反应。作者得出的结论是，肝硬化肝脏中低水平的 GHR 可能导致肝硬化患者获得性 GH 抵抗，并且全长和截短 GHR 表达的减少与肝脏中发现的 GH 结合蛋白水平的降低相一致。肝硬化，因为之前有报道称这种截短的受体会产生大量的 GHBP。他们认为，GH 与肝硬化肝脏结合的证明解释了为什么这些 GH 耐药的患者仍可能对超生理剂量的 GH 产生反应。作者得出的结论是，肝硬化肝脏中低水平的 GHR 可能导致肝硬化患者获得性 GH 抵抗，并且全长和截短 GHR 表达的减少与肝脏中发现的 GH 结合蛋白水平的降低相一致。肝硬化，因为之前有报道称这种截短的受体会产生大量的 GHBP。他们认为，GH 与肝硬化肝脏结合的证明解释了为什么这些 GH 耐药的患者仍可能对超生理剂量的 GH 产生反应。

舒托等人（1999）报道了一名严重营养不良的 87 岁男性获得性 GH 耐药性的病例，并得出结论，肝脏中 GHR mRNA 表达减少（可能由营养不良引起）可能是 GH 耐药性的原因。

巴列斯特罗斯等人（2000）开发了针对全长和截短 GHR 的定量 RT-PCR 检测方法，并研究了它们在各种人体组织和细胞系中的表达。在所有研究的组织中都可以轻松检测到全长 GHR 和截短的 GHR（1-279） mRNA，其中肝脏、脂肪、肌肉和肾脏显示出高水平的表达。在一系列人类细胞系中也检测到了这 2 种受体亚型，其中在类淋巴母细胞系 IM9 中表达最强。相反，截短的GHR（1-277） mRNA在肝脏、脂肪、肌肉、肾脏和前列腺中低水平表达，在IM9细胞中表达微量。全长 GHR 是最丰富的异构体，在定量 RT-PCR 中占肝脏、脂肪和肌肉中受体转录本总量的 90% 以上。然而，肝脏的全长受体 mRNA 比脂肪和肌肉多 2 至 4 倍，GHR（1-277） mRNA 多 16 至 40 倍，而 GHR（1-279） mRNA 水平在 3 种组织中相似。组织。GHR（1-279）在肝脏中占不到4%，在脂肪和肌肉中占7%至10%。GHR（1-277）在肝脏中占GHR总转录本的0.5%，在其他2种组织中占不到0.1%。作者得出的结论是，3 种 GHR 亚型的 mRNA 绝对和相对丰度可能具有组织特异性，并且外显子 9 选择性剪接 GHR 变体表达的调节可能为组织水平上 GH 敏感性的调节提供潜在机制。GHR（1-277）在肝脏中占GHR总转录本的0.5%，在其他2种组织中占不到0.1%。作者得出的结论是，3 种 GHR 亚型的 mRNA 绝对和相对丰度可能具有组织特异性，并且外显子 9 选择性剪接 GHR 变体表达的调节可能为组织水平上 GH 敏感性的调节提供潜在机制。GHR（1-277）在肝脏中占GHR总转录本的0.5%，在其他2种组织中占不到0.1%。作者得出的结论是，3 种 GHR 亚型的 mRNA 绝对和相对丰度可能具有组织特异性，并且外显子 9 选择性剪接 GHR 变体表达的调节可能为组织水平上 GH 敏感性的调节提供潜在机制。

梁等人（2000）研究了具有分化表型的人肝癌细胞系（HuH7）中总 GHR、细胞内和细胞表面 GHR 以及受体生物合成和周转的胰岛素调节。胰岛素以浓度依赖性方式上调总 GHR 和细胞内 GHR。它以双相方式增加表面 GHR，峰值响应为 10 nmol/L，并在表面 GHR 表达的同时调节 GH 诱导的 Janus 激酶 2（JAK2；147796）磷酸化。分别通过 RT-PCR 和 Western 分析评估，GHR mRNA 和蛋白质的丰度随着胰岛素治疗而显着增加。胰岛素以浓度依赖性方式抑制表面易位，而内化不受影响。作者得出的结论是，胰岛素以相互的方式调节肝脏 GHR 生物合成和表面易位，表面受体的可用性是不同效应的最终结果。胰岛素的不同作用似乎分别由丝裂原激活蛋白激酶（MAPK；参见 176948）和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见 601232）途径介导。

菲斯克等人（2001）检查了人类脂肪组织和骨骼肌中 GHR 和 GHRtr 的基因表达以及 GH 治疗对此表达的影响。此外，他们研究了循环 GHBP 和身体成分与 GHR 和 GHRtr 基因表达的关系。腹部皮下脂肪组织中GHR的表达没有改变，而GHRtr的表达显着增加。在骨骼肌中，2 种 GH 受体形式的 mRNA 水平表达出现反向变化：GHR 的表达显着增加，而 GHRtr 的 mRNA 水平下降。正如预期的那样，经过 4 个月的 GH 治疗后，身体成分随着体脂量的减少而发生变化。循环 GHBP 水平显着下降。

GH 结合蛋白（GHBP）对应于 GH 受体的胞外结构域，与人血浆中约一半的 GH 复合。它充当储存器或缓冲器，抑制血浆 GH 的振荡，延长 GH 半衰期，并通过与 GHR 竞争 GH 来调节 GH 生物活性。在一篇评论中，阿米特等人（2000）根据物种和组织差异、细胞表面 GHR 更新的调节、GHR 裂解机制或 GHR mRNA 剪接，以及生长激素不足且 GHBP 水平正常或高的患者，讨论了可能对 GHR 和 GHBP 产生不同影响的各个方面。

GH 与 GHR 的结合快速且短暂地激活多种信号转导途径，从而有助于 GH 的生长促进和代谢作用。斯托菲加等人（2000）检查了含有 SH2（Src 同源性-2）结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2（PTPN11; 176876）在 GH 信号传导中的作用。他们证明 SHP2 的 SH2 结构域直接与来自 GH 处理细胞的酪氨酰磷酸化 GHR 结合。大鼠 GHR 的 tyr595-to-phe 突变大大减少了 SHP2 的 SH2 结构域与 GHR 的关联，而 tyr487-to-phe 突变则减少了 SHP2 的 SH2 结构域与 GHR 的关联。斯托菲加等人（2000）得出结论，tyr595 是 GHR 与 SHP2 相互作用的主要位点，并且 GHR 结合的 SHP2 负向调节 GHR/JAK2 和 STAT5B（604260）信号传导。

▼ 生化特征

Brooks等人利用同源荧光共振能量转移（homo-FRET）等手段（2014）测试了GHR是否以非活性状态的二聚体存在。然后，为了定义激活引起的受体运动，Brooks 等人（2014）将 FRET 报告基因附着到细胞膜下方的受体上，并将其运动与受体激活相关联，以细胞增殖增加来衡量。他们还使用 FRET 报告基因监测 JAK2（147796）的运动，并将其与激酶及其假激酶结构域的晶体结构的分子动力学对接相匹配。布鲁克斯等人（2014）发现 GHR 在体内主要以二聚体形式存在，通过跨膜螺旋结合在一起。这些螺旋在基础状态下是平行的，激素的结合将它们转化为左侧交叉状态，从而诱导跨膜下边界处的螺旋分离。这种运动是由近膜序列的接近度增加所触发的，这是细胞外结构域的下部模块在激素结合上锁定在一起的结果。关键结果是 Box1 序列的分离。由于这些序列与 JAK2 FERM 结构域结合，这种分离会导致 1 个 JAK2 的假激酶抑制结构域被去除，从而阻断另一个 JAK2 的激酶结构域，反之亦然。这使得 2 个激酶结构域进入有效的并置状态，触发 JAK2 激活。布鲁克斯等人（2014）通过激酶-伪激酶结构域交换、激活时 JAK2 FRET 信号的变化验证了这一机制，

▼ 测绘

巴顿等人的地图（1989）使用克隆的人类 GHR cDNA 通过 Southern 印迹分析和原位杂交将 GHR 基因座定位到人类染色体 5p13.1-p12 和小鼠染色体 15。

雅顿等人（1989, 1990）证实了 GHR 基因的归属，并进一步表明催乳素受体基因（176761）位于同一区域，并且可能源自共同的前体。

▼ 分子遗传学

拉伦综合症

GHR 基因突变已被证明是 Laron 综合征（262500）的病因，也称为生长激素不敏感综合征（GHIS）（Amselem 等人（1989、1991））。发现的前 4 个突变（600946.0001、600946.0002、600946.0003、600946.0004）导致 GHR 蛋白截短并删除大部分 GH 结合结构域，这与在患者中观察到的血浆 GH 结合蛋白缺乏结合活性一致; 截短的蛋白质中整个跨膜和细胞内结构域也被删除（Amselem 等人，1991）。

伯格等人（1993）研究了来自美国、南美洲、欧洲和非洲的 7 个不相关的受影响个体，并在每个病例中鉴定出可能导致拉伦综合征的突变，包括 2 个无义突变（R43X，600946.0003 和 R217X，600946.0009）、2 个剪接连接突变（189-1G-T，600946.0012 和 71+1G-A，600946.0010），以及 2 个移码突变（46delTT，600946.0011 和 230delTA 或 AT，600946.0013）。此前仅报道过其中一种突变，即 R43X。Berg 等人使用单倍型分析（1993）确定，相对于之前的 2 个 R43X 报告，这种涉及 CpG 二核苷酸热点的突变可能是在他们的案例中作为孤立事件出现的。除了复发性 R43X 之外，他们发现的突变对于来自特定地理区域的患者来说是独特的。当时在拉伦综合征中发现的所有 10 个 GHR 基因突变都涉及受体的细胞外结构域。伍兹等人（1996）报道了两名患有 Laron 综合征的表亲中 GHR 胞内结构域内的第一个纯合点突变，他们的表型仅通过血清中 GH 结合蛋白水平升高来区分；参见 600946.0014。

The IGF1（147440） generation test had been proposed to select patients with growth hormone insensitivity. To assess the reproducibility of the generation test, Jorge et al.（2002） studied a group of 12 prepubertal children with short stature and normal GH secretion in whom defects in the coding region of the GHR gene were ruled out. All patients underwent the test twice. Discordant responses between the first and second test were found in 5 and 6 patients for IGF1 and IGFBP3（146732）, respectively. The authors' findings showed that the IGF1 and IGFBP3 generation test was not reproducible in children that should have responded to GH stimulation. They suggested that, when IGF1 and IGFBP3 levels fail to respond in the generation test, another test should be performed to confirm GH insensitivity.

沃吉克等人（1998）分析了 4 名拉伦综合征患者的 GHR 基因。在每位患者的胞外结构域中均发现了错义突变：D152H（600946.0021）、I153T（600946.0022）、Q154P（600946.0023）和 V155G（600946.0024）。在表达 I153T 和 V155G 突变体的细胞中，放射性同位素标记的人 GH 在细胞表面的结合非常低，而与总膜部分的结合受到的影响要小得多，表明细胞表面表达受损。对表达 Q154P 突变体的细胞进行的结合测定揭示了细胞表面和总颗粒膜部分的严重缺陷。免疫荧光实验证实3个突变体的细胞表面表达发生了改变，共定位研究表明大多数突变体受体保留在内质网中。

卡吉等人（1997）研究了一名患有严重生长迟缓、拉伦综合征临床特征和血清 GHBP 检测不到的女孩。他们确定她是 GHR 突变的复合杂合子：用终止密码子（600946.0016）替换 glu224，以及导致氨基酸 330（600946.0017）提前终止的移码。作者得出的结论是，这两种突变等位基因都不能产生功能性 GHR。

沃克等人（1998）报道了一名患有 Laron 综合征的越南女孩，她从 11.28 岁开始接受重组人 IGF1（147440）治疗 4 年。她的身高标准差（SD）分数从 -6.3 增加到 -4.7，但骨龄没有加速。尽管用黄体生成素释放激素类似物抑制青春期，但孤立的乳房发育仍在进展，但由于生长减速而在 3 年后停止。用连续照片记录了面部粗糙化。测序和体外分析鉴定了先证者 GHR 基因的外显子 6 中 C-A 颠换的纯合性，该基因编码 pro131-to-gln（P131Q; 600946.0019）取代，该取代被证明会破坏 GH 结合。

加斯提尔等人（2000）发现了一个新的缺失，即去除了外显子 5 的一部分和前一个内含子的 1.2 kb，这是一个柬埔寨家庭中生长激素不敏感综合征的原因。缺失是通过 4 个相同核苷酸内的重组而发生的。他们在 3 个东方犹太家庭中发现了先前报道的（Godowski 等，1989）GHR 外显子 3、5 和 6 的不连续缺失。据报道还有其他删除。

生长激素用于增加不缺乏生长激素的矮个子儿童的身高，但其功效因人而异。多斯桑托斯等人（2004）发现 d3GHR 同工型（600946.0031）与生长激素诱导的生长加速作用比全长同工型高 1.7 至 2 倍（p 小于 0.0001）。

奥迪等人（2006）研究了对照人群和矮小胎龄（SGA）人群中 d3GHR 和 flGHR 多态性基因型的频率。他们的数据显示，正常分布的成人身高人群和身材矮小的 SGA 儿童之间 d3GHR 和 flGHR 基因型的频率分布存在显着差异，生物学活性较低的 flGHR/flGHR 基因型在 SGA 患者中的频率几乎是其两倍。奥迪等人（2006）得出结论，d3/fl GHR 多态性可能有助于生长的表型表达。

部分生长激素敏感性

戈达德等人（1995）根据正常生长激素分泌和低血清 GH 结合蛋白浓度，在 14 名特发性身材矮小儿童中，确定了 4 名 GHR 基因杂合突变（600946.0006、600946.0007、600946.0008）。发现患者对生长激素有部分敏感性（GHIP；604271）。

艾林等人（1997）报道了一对患有特发性身材矮小的母女，他们将其描述为一种“新”类型的常染色体显性先天性 GHIS，由 GHR 基因胞质结构域的显性失活突变引起（600946.0015）。两人都没有任何通常与先天性 GHIS 相关的表型证据（中面部发育不全、蓝色巩膜、肘部伸展受限、儿童时期头发稀疏或躯干肥胖）。在外祖父母中未检测到异常，表明先证者的母亲存在新生突变。GHR 基因的信号肽和胞外序列由外显子 2 至 7 编码，跨膜结构域由外显子 8 的大部分编码。胞内序列由外显子 8 的一小部分以及外显子 9 和 10 编码。使用位于外显子8和10的引物进行RT-PCR，产生了大约290和220 bp的2条条带，表明该突变导致了外显子9的缺失，并通过测序证实了这一点。外显子跳跃的预测结果是移码，导致提前终止密码子，因此突变体 GHR 的细胞质序列将减少到只有 7 个氨基酸。GHR 属于细胞因子受体超家族，依赖于 JAK 酪氨酸激酶（参见 147795）来激活 STAT（参见 600555）和其他信号传导途径。JAK2（147796）与 GHR 的关联需要由位于细胞质结构域的外显子 9 编码的保守的富含脯氨酸的序列。突变型和野生型 GHR 与含有 STAT5（601511）结合位点的报告基因的共转染表明突变型 GHR 无法激活 STAT5。更重要的是，截短的受体对 GHR 产生显着的显性负效应。艾林等人（1997）指出配体诱导的 GHR 二聚化对于信号转导至关重要，用两种形式的 GHR 共转染细胞后的免疫沉淀显示野生型和突变型形式异二聚化。特定的细胞质残基对于受体的内化和降解是必需的，并且该过程也依赖于细胞质结构域的泛素化。如果缺乏这些序列，突变受体将在细胞表面积聚，从而增强其显性负效应。还观察到突变等位基因的过度表达，并且似乎有助于显性负效应。大多数先前发现的突变位于 GHR 的细胞外激素结合域中，从而导致血清 GH 结合蛋白（源自该受体区域）减少。Goddard 等人发现的杂合突变（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童。大多数先前发现的突变位于 GHR 的细胞外激素结合域中，从而导致血清 GH 结合蛋白（源自该受体区域）减少。Goddard 等人发现的杂合突变（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童。大多数先前发现的突变位于 GHR 的细胞外激素结合域中，从而导致血清 GH 结合蛋白（源自该受体区域）减少。Goddard 等人发现的杂合突变（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童（1995）作为“特发性”身材矮小和低 GHBP 儿童问题的一个明显促成因素，也位于细胞外域。Ayling 等人的研究的一个重要意义（1997）认为显性 GHR 突变应该在以前被认为没有内分泌病的儿童中寻找，即那些具有家族性身材矮小和 GHBP 正常的儿童。

潘特尔等人（2003）首次报道了一名 GH 不敏感患者的 GHR 外显子 3（W16X）突变，该患者的外显子 4 也携带另一个无义突变（600946.0004）。基因型（正常或突变的 GHRf1 和/或 d3GHR 等位基因的存在）、GHR 表达模式和表型的家族内相关性分析提供了反对外显子 3 的选择性剪接的直接证据。特别是，该外显子被保留到源自 GHRf1-的转录本中。患者及其母亲均存在 W16X 等位基因。作者从这些观察中得出结论，考虑到杂合父母的正常表型，GHRfl 或 d3GHR 的单个拷贝足以正常生长。

可能的关联

霍兰等人（2006）在一项针对 111 名高血压患者和 155 名中风患者的研究中观察到 GH1 基因（139250）中的 4 个核心启动子单倍型与高血压和中风风险增加之间的关联。这种关联对于女性来说比男性更显着。霍兰等人（2006）还观察到女性中风患者的 d3GHR 与高血压之间存在关联。作者推测 GH1 和 GHR 基因变异之间存在与身高相关的复杂相互作用。

体细胞突变

在 14 个稀疏颗粒状人类生长激素细胞腺瘤中的 6 个中（参见 102200），Asa 等人（2007）在由外显子 4 编码的细胞外富含半胱氨酸的免疫球蛋白样环内鉴定出 GHR 基因密码子 49（H49L 或 H49R）的体细胞突变。对突变兔 Ghr 进行的体外功能研究表明，密码子 49 突变损害了受体加工、生长激素的激活和结合。突变体Ghr保留在内质网的细胞质颗粒内，并且突变体Ghr对GH激活细胞内信号传导具有相对抵抗性。因此，突变型 Ghr 对环境 GH 的感知无效，并且缺乏对 GH 产生和生长的负反馈，这表明垂体生长激素腺瘤亚群的另一种发病机制。阿萨等人。

梅尔卡多等人（2008）研究了 GHR 基因型是否通过改变组织对 GH 的敏感性影响肢端肥大症的临床/生化表达（参见 102200）及其治疗后的结果。他们评估了 3 种 GHR 基因型 fl/fl、d3/d3 和 d3/fl 的患病率、基因型之间的关联、基线以及治疗后特征。多元回归分析表明，外显子 3 的纯合或杂合缺失是持久生化活性的最强预测因素。梅尔卡多等人（2008）得出的结论是，GHR 外显子 3 的缺失可能与更病态的肢端肥大症临床和生化情况以及治疗后实现 IGF1 正常化的机会较低有关。

▼ 动物模型

Leung 等（1987）克隆了假定的兔血清GHBP和GHR mRNA，并从cDNA序列推导出相应的氨基酸序列。这些受体由 3 个部分组成：可能结合 GH 的细胞外区域、跨膜区域和细胞质区域。发现兔 GHR 和兔血清 GHBP 的 N 端氨基酸序列相同，表明 GHBP 源自 GHR 的细胞外激素结合区（Spencer 等，1988）。

Greenhalgh 等人使用 GH 缺陷的 Socs2（605117） -/- 小鼠（2005）证明 Socs2 -/- 表型取决于内源 GH 的存在。外源性生长激素治疗会导致体重、身体和骨骼长度以及内脏和组织重量过度增长。外源 GH 给药后肝脏 RNA 提取物的微阵列分析显示，对 GH 的反应增强。保守的 C 端 SOCS框基序对于所有抑制功能都是必需的。人们发现 SOCS2 与 GH 受体上的 2 个磷酸化酪氨酸（密码子 487 和 595）结合，这些氨基酸的突变分析表明这两个氨基酸对于 SOCS2 功能都是必需的。格林哈尔等人（2005）得出结论，SOCS2 是 GH 信号传导的负调节因子。

鲁宾等人（2010）描述了使用大规模并行测序来识别有利等位基因和候选突变的选择性扫描，这些等位基因和候选突变在鸡的驯化及其随后专门化为肉鸡（产肉）和蛋鸡（产蛋）方面发挥着重要作用。鲁宾等人（2010）使用代表 8 个不同家鸡种群以及主要野生祖先红原鸡（Gallus gallus）的基因组 DNA 库，生成了 44.5 倍的鸡基因组覆盖率。鲁宾等人（2010）报告了超过 7,000,000 个 SNP、近 1,300 个缺失以及一些假定的选择性扫描。在所有家养鸡中发现的最引人注目的选择性扫描之一发生在促甲状腺激素受体基因座（TSHR；603372），在脊椎动物繁殖的代谢调节和光周期控制中具有关键作用。在肉鸡中检测到的几个选择性扫描与生长相关的基因重叠，包括生长激素受体（600946）、食欲和代谢调节。鲁宾等人（2010）几乎没有证据表明功能丧失突变的选择在鸡驯化中发挥着重要作用，但他们在编码序列中检测到了 2 个缺失，其中包括 SH3RF2（613377）中的一个缺失，作者认为这些缺失在功能上很重要。

▼ 等位基因变体（33 个选定示例）：.

0001 拉伦综合征
GHR，EX4,6DEL
对 9 名拉伦综合征患者（262500）的 GHR 基因进行表征，结果显示其中 2 名患者的大部分胞外激素结合域被删除（Godowski 等人，1989）。有趣的是，这种删除包括不连续的外显子，表明可能发生了不寻常的重排。

.0002 拉伦综合征
GHR，PHE96SER
通过对地中海拉伦综合征患者（262500）淋巴细胞中 GHR mRNA 转录物的分析，Amselem 等人（1989）证明了胸苷到胞嘧啶的取代，产生丝氨酸代替蛋白质胞外编码域中第 96 位的苯丙氨酸。在7名属于不同人群、无血缘关系的拉伦综合征受试者中未发现该突变；在这些家族中，GHR 标记显示出不同的突变单倍型背景。

杜克斯诺伊等人（1991）通过在真核细胞中表达总人类 GHR cDNA 和突变形式，研究了 phe96 到 Ser 的突变对 GH 结合活性的影响。转染突变体 cDNA 的细胞缺乏结合活性。然而，在溶酶体部分中发现了特异性 GH 结合活性，并且免疫荧光研究在胞质溶胶中定位了突变蛋白。研究结果表明，突变的 GHR 无法遵循正确的细胞内转运途径，并强调了苯丙氨酸残基的潜在重要性，苯丙氨酸残基在属于同一细胞因子受体超家族的 GH、催乳素和促红细胞生成素（133171）受体中是保守的。埃德里等人（1993）通过定点诱变将F96S突变引入编码全长兔GHR以及人和兔GHR的胞外结构域或结合蛋白的cDNA中。所有构建体均在 COS-7 细胞中瞬时表达，并通过蛋白质印迹和免疫荧光研究评估受体的表达。野生型和突变型全长 GHR 具有相同的细胞表面和细胞内分布，并且表达强度相当。相反，所有突变形式完全丧失了结合配体的能力。因此，这种突变不会改变受体蛋白的合成或细胞内途径，而是消除受体或结合蛋白结合GH的能力，从而导致这些患者的极端GH抵抗。所有构建体均在 COS-7 细胞中瞬时表达，并通过蛋白质印迹和免疫荧光研究评估受体的表达。野生型和突变型全长 GHR 具有相同的细胞表面和细胞内分布，并且表达强度相当。相反，所有突变形式完全丧失了结合配体的能力。因此，这种突变不会改变受体蛋白的合成或细胞内途径，而是消除受体或结合蛋白结合GH的能力，从而导致这些患者的极端GH抵抗。所有构建体均在 COS-7 细胞中瞬时表达，并通过蛋白质印迹和免疫荧光研究评估受体的表达。野生型和突变型全长 GHR 具有相同的细胞表面和细胞内分布，并且表达强度相当。相反，所有突变形式完全丧失了结合配体的能力。因此，这种突变不会改变受体蛋白的合成或细胞内途径，而是消除受体或结合蛋白结合GH的能力，从而导致这些患者的极端GH抵抗。野生型和突变型全长 GHR 具有相同的细胞表面和细胞内分布，并且表达强度相当。相反，所有突变形式完全丧失了结合配体的能力。因此，这种突变不会改变受体蛋白的合成或细胞内途径，而是消除受体或结合蛋白结合GH的能力，从而导致这些患者的极端GH抵抗。野生型和突变型全长 GHR 具有相同的细胞表面和细胞内分布，并且表达强度相当。相反，所有突变形式完全丧失了结合配体的能力。因此，这种突变不会改变受体蛋白的合成或细胞内途径，而是消除受体或结合蛋白结合GH的能力，从而导致这些患者的极端GH抵抗。

.0003 拉伦综合症
GHR，ARG43TER
在 2 名近亲结婚出生的地中海拉伦综合症患者（262500）中，Amselem 等人（1990, 1991）在 GHR 基因外显子 4 的第 181 位发现了 C 到 T 的替换，导致 arg43 到 ter 的替换。该突变（CG 至 TG）的性质与 CpG 双联体中 5-甲基胞嘧啶的意外脱氨基一致。该突变与 2 种不同的 GHR DNA 单倍型相关，表明突变反复出现。伯格等人（1993）发现了相同的突变，但从单倍型分析得出的结论是它是孤立出现的。

.0004 LARON 综合征
GHR，CYS38TER
对于一名患有 Laron 综合征的北欧种族患者（262500），Amselem 等人（1990, 1991）在 GHR 基因的外显子 4 中发现了一个点突变，该突变将半胱氨酸（TGC）转变为密码子 38 处的提前终止信号（TGA）。

.0005 拉隆综合征
GHR，E180 剪接突变（rs121909360）
Berg 等人在居住在厄瓜多尔的 37 名 Laron 综合征患者（262500）中（Rosenbloom 等人，1990）（1992）通过使用变性梯度凝胶电泳鉴定了 GHR 基因中的突变。在专性杂合子中，仅外显子 6 显示同源双链体和异源双链体，测序显示密码子 180（谷氨酸）第三个位置处的鸟嘌呤取代腺嘌呤，这不会改变编码的氨基酸。对受影响人的 PCR 扩增细胞 RNA 的外显子 6/外显子 7 剪接点进行测序表明，该取代激活了正常外显子 6/内含子 6 边界上游 24 个核苷酸的隐秘剪接位点。

据报道，52 名厄瓜多尔先证者由于 GHR E180 剪接突变纯合性导致 GHR 缺陷（GHRD）严重缺乏胰岛素样生长因子 I，因此在学校表现优异。克兰兹勒等人（1998）使用一系列智力测试评估了 GHRD 患者的智力能力，这些测试已在跨文化研究中得到验证，旨在最大限度地减少身体尺寸、运动协调性和文化背景的影响。由于所有患者都有相同的 GHR 突变，可以确定携带者状态，因此本研究还调查了未受影响的亲属中 GHR 突变的杂合性是否与智力相关。GHRD患者的智力能力与其亲属无显着差异（P大于0. 05）在智力心理测量测试中的表现与计时测试中社区对照的结果相当。厄瓜多尔患者常见的 GHR 基因突变的纯合性或杂合性与智力无关（P 大于 0.05）。

罗森布鲁姆等人（1998）研究了厄瓜多尔的一个人群，其中 70 名 GHR 缺陷个体的 E180 剪接突变是纯合的。他们发现先证者的 58 名杂合子亲属并不显着低于 37 名纯合子正常亲属（身高标准差（SD）评分 - 1.85 +/- 1.04 与 -1.55 +/- 0.96，P 大于 0.10）。当仅比较那些同时具有纯合正常和携带者的家庭时，33个杂合子和29个正常亲属的身高SD评分也没有显着差异（-1.98+/-1.07 vs -1.77+/-0.91，P大于0.3）。作者得出结论，GHR E180 剪接突变的杂合性对身高没有有意义的影响。

已知 GH 分泌紊乱会损害生理性脂肪抑制并影响瘦素（164160）的分泌，瘦素是区域脂肪积累和全身成分的敏感标记。为了检查不同形式的生长障碍对瘦素产生的影响，Marzullo 等人（2002）测量了 22 名 GHR E180 剪接突变纯合的生长激素不敏感（GHI）患者的瘦素水平，并将结果与 20 名该突变杂合的受试者、17 名特发性生长激素缺乏（GHD）患者和 44 名正常受试者获得的结果进行了比较。与对照组或 GHI 杂合子相比，纯合 GHI 和 GHD 患者的 IGFI（147440）和 IGFBP3（146732）水平显着降低（P 小于 0.0001）。纯合子 GHI 患者的循环瘦素水平显着高于正常对照，也显着高于杂合子 GHI 受试者和 GHD 患者（P 小于 0.01）。当瘦素针对体重指数进行标准化时，得到了类似的结果。作者得出的结论是，长期患有纯合 GHI 的患者瘦素水平升高，这可能反映了这种疾病典型的身体成分和代谢异常。

.0006 生长激素不敏感、部分
GHR、GLU44LYS
在一名具有部分生长激素敏感性和身材矮小（GHIP; 604271）的儿童中，Goddard 等人发现，该儿童的生长激素分泌正常且 GH 结合蛋白血清浓度较低（1995）发现 GHR 基因外显子 4 位置 184 处 G-to-A 转变的复合杂合性，导致 glu44-to-lys 氨基酸取代，以及外显子 535 位置处 C-to-T 转变6，导致 arg161 至 cys 氨基酸取代（600946.0007）。戈达德等人（1995）指出，孩子比他的杂合父母受到的影响更严重。

.0007 生长激素不敏感，部分
GHR，ARG161CYS
用于讨论 GHR 基因外显子 6 中第 535 位的 C 到 T 转变，导致 arg161 到 cys（R161C）取代，这种取代在复合杂合子中发现Goddard 等人对生长激素部分敏感且身材矮小（GHIP; 604271）的儿童进行了研究，该儿童具有正常的生长激素分泌和低血清浓度的 GH 结合蛋白（1995），参见 600946.0006。

.0008 生长激素不敏感、部分
GHR、GLU224ASP
在一名特发性部分生长激素敏感性和身材矮小（GHIP; 604271）的患者中，Goddard 等人（1995）在 GHR 基因的核苷酸位置 726 处发现了一个突变，引入了天冬氨酸来代替位置 224 的谷氨酸。域识别出该患者的第二个突变。

.0009 拉隆综合症
GHR，ARG217TER
Berg 等人（1993）在一位患有拉伦综合征（262500）的非洲裔美国患者的 GHR 基因中发现了纯合 R217X 突变。

.0010 拉伦综合症
GHR，IVS4DS，GA，+1
Berg 等人在一位患有拉伦综合症（262500）且父母非近亲结婚的西班牙患者中（1993）发现了供体剪接位点突变和由于密码子 46（600946.0011）处 2 bp（TT）缺失而导致的移码突变的复合杂合性。作者将剪接位点突变指定为 71+1 G 至 A。

.0011 LARON 综合征
GHR、2-BP DEL、FS51TER
在 2 名不相关的西班牙 Laron 综合征患者（262500）中，Berg 等人（1993）在一个突变中发现了密码子 46 处 TT 缺失的纯合性，在第二个突变中发现了该突变的复合杂合性。2-bp 缺失导致密码子 46 下游 5 个密码子处出现无义突变。第一个家庭的父母是近亲，但第二个家庭的父母不是近亲。

.0012 拉伦综合症
GHR，IVS6AS，GT，-1
在巴西近亲拉伦综合症病例（262500）中，Berg 等人（1993）在内含子6的剪接受体位点-1处发现了G到T的颠换。作者将该突变命名为189-1G-T。该患者的突变是纯合的。

.0013 LARON 综合征
GHR、2-BP DEL、FS234TER
在一名患有 Laron 综合征（262500）且父母非近亲结婚的南非患者中，Berg 等人（1993）发现 GHR 基因外显子 7 中密码子 230 处 TA 或 AT 缺失的纯合性。

.0014 血清 GH 结合蛋白升高的拉隆综合征
GHR，EX8，GC，-1
伍兹等人（1996）报道了 2 名拉伦综合征（262500）近亲中 GHR 胞内结构域内的第一个纯合点突变，其与经典拉伦综合征患者的区别仅在于血清中存在升高的 GH 结合蛋白。伍兹等人（1996）检测到外显子 8 最后一个核苷酸（外显子 8 的核苷酸 91）的 G-C 颠换；作者将突变位置称为“外显子 5-prime 剪接供体位点的 -1 位置” 8'）。该突变预计会导致第 274 位氨基酸（R274T）处的精氨酸被苏氨酸取代；对 1 名患者的 RT-PCR 产物进行直接测序表明，GHR mRNA 中的外显子 8 被跳过，导致外显子 7 剪接到外显子 9 中。GHR mRNA 中外显子 8（编码跨膜结构域）的跳过也导致外显子 9（编码胞内结构域的开头）被翻译出框架，下游有 5 个氨基酸的终止密码子。伍兹等人（1996）预测这种突变蛋白不会锚定在细胞膜上，并且可以在循环中作为 GHBP 进行测量，从而解释了严重 GH 抵抗与循环 GHBP 升高相结合的表型。

.0015 生长激素不敏感，部分
GHR，IVS8AS，GC，-1
Ayling 等人对一对生长激素部分不敏感且身材矮小（GHIP; 604271）的母女进行了研究（1997）在 GHR 基因外显子 9 之前的 3-prime 剪接受体位点的 -1 位置鉴定出 G-to-C 颠换。他们证明这种突变具有显性负效应。该突变导致该蛋白的细胞质部分截短，并与正常血清 GH 结合蛋白（GHBP）相关。事实上，之前发现的所有突变都位于 GH 受体的细胞外激素结合域中。他们在这个家庭中的发现表明，应该在以前未被认为患有内分泌疾病的儿童群体中寻找显性 GHR 突变，即那些具有家族性身材矮小且 GHBP 正常的儿童。

.0016 拉隆综合征，血清 GH 结合蛋白
GHR、GLU224TER 无法检测
卡吉等人（1997）报道了一名患有严重生长迟缓和 Laron 综合征临床特征的女孩（262500），其血清胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440）对外源性 GH 给药没有反应。女孩的血清 GHBP 水平检测不到，但她的父母和兄弟身高正常，血清 GHBP 水平正常。分析显示，她是 GHR 突变的复合杂合子。来自她母亲的 GHR 等位基因在外显子 7 中包含 G 到 T 的颠换，导致 glu224 到 ter 的替换；来自她父亲的等位基因（也在她兄弟身上发现）包含移码，导致残基 330（600946.0017）过早终止。作者得出的结论是，这两个突变等位基因都不能编码功能性 GHR，

.0017 具有无法检测到的血清 GH 结合蛋白
GHR、1-BP DEL、FS330TER 的拉伦
综合征通过 PCR 和直接测序，Kaji 等人（1997）在一名患有严重生长迟缓、Laron 综合征（262500）且血清 GHBP 检测不到的女孩中发现了复合杂合 GHR 突变。从她母亲遗传的等位基因包含 glu224-to-ter 取代（600946.0016）。来自她父亲的等位基因在外显子 10 的第 981 位包含 C 缺失，导致移码，产生 20 个新氨基酸（310 至 329）、密码子 330 处提前终止以及胞内结构域 C 末端部分的缺失的 GHR。对她父亲的淋巴细胞进行 RT-PCR 显示，仅表达野生型 GHR mRNA。

.0018 拉隆综合征伴血清 GH 结合蛋白升高
GHR，IVS9DS，GA，+1
饭田等人（1998）在两名患有 Laron 综合征的日本同胞（262500）及其母亲的 GHR 基因内含子 9 的供体剪接位点上发现了杂合点突变，其血清 GHBP 水平较高。对外周白细胞 mRNA 的分析显示，外显子 9 从 1 个 GHR 等位基因（而非另一个）中完全跳过，并且在外显子 10 中出现过早终止密码子。翻译的 GHR 蛋白被截短，删除了 98% 的胞内结构域，包括方框 1 和方框 2，分别对 GH 信号转导和 GHR 内化至关重要。结果表明，缺乏胞内结构域的截短 GHR 在生理上以微量存在，充当 GH 信号传导的负调节因子，并具有增加的产生 GHBP 的能力。

饭田等人（1999）在体外表征了 IVS9 +1 G-to-A 突变对 COS-7 和 CHO 细胞的影响。Scatchard 分析表明，与野生型全长 GHR 相比，突变型 GHR 对 GH 的亲和力高出约 1.5 倍，结合位点数量高出两倍。表达突变受体的细胞培养基中的GHBP水平比正常表达GHR的细胞高约3倍。当与正常 GHR 共转染时，突变 GHR 发挥显性负效应。作者得出结论，这些数据解释了患者的临床特征，尽管 IVS9 +1 G-to-A 突变存在杂合性，但患者仍表现出高血清 GHBP 水平和身材矮小。

.0019 具有无法检测到的血清 GH 结合蛋白
GHR、PRO131GLN 的
拉伦综合征在一名患有拉伦综合征（262500）的越南女孩中，Walker 等人（1998）鉴定了 GHR 基因外显子 6 中 C 至 A 颠换的纯合性，编码 pro131 至 gln（P131Q）取代。突变体和正常GHR均在COS-1细胞中瞬时表达；转染突变体的细胞不结合 GH。通过对 GHR 晶体结构的检查，作者提出 P131Q 突变破坏了 GHR 胞外域之间的域间连接，引起构象变化，从而破坏 GH 结合位点。

.0020 生长激素不敏感，部分
GHR，VAL144ILE
桑切斯等人（1998）分析了 17 名生长激素部分不敏感且身材矮小的受试者的 GHR 基因（GHIP; 604271）。在 1 名受试者（身高，-1.8 SD）中发现了外显子 6 中的新杂合突变（c.484G-A），导致胞外结构域中 val144 替换为 ile。他的母亲和 1 个兄弟也发现了这种突变，两人身材都显着矮小（身高分别为 -2.5 SD 和 -2.3 SD）。受影响的家庭成员的 GHR 基因（c.168A-G）外显子 6 也存在多态性；作者指出，这种多态性在其他身材矮小和 GHR 基因杂合突变的受试者中也有报道。该家庭受影响的成员均没有任何生长激素不敏感综合征（拉伦综合征）的特征。

.0021 拉伦综合征
GHR，ASP152HIS
在一名拉伦综合征（262500）患者中，Wojcik 等人（1998）检测到 GHR 基因中的纯合 G 到 C 颠换，导致密码子 152（D152H）处的组氨酸取代天冬酰胺。

.0022 LARON 综合征
GHR、ILE153THR
在一名 Laron 综合征（262500）患者中，Wojcik 等人（1998）在 GHR 基因中检测到 T 到 C 的转变，导致密码子 153（I153T）处的异亮氨酸被苏氨酸取代。该突变以杂合状态被发现。

.0023 拉伦综合征
GHR，GLN154PRO
在一名拉伦综合征（262500）患者中，Wojcik 等人（1998）在 GHR 基因中检测到纯合的 A 到 C 的颠换，导致 gln154 到 pro 的取代（Q154P）。

.0024 拉伦综合征
GHR，VAL155GLY
在一名拉伦综合征（262500）患者中，Wojcik 等人（1998）检测到 GHR 基因中的纯合 T 至 G 颠换，导致 val155 至甘氨酸（V155G）氨基酸取代。

.0025 拉隆综合症
GHR，IVS6AS，AG，-1
梅瑟里尔等人（2001）研究了一个高度近亲的巴基斯坦亲属，其中 4 名男性（2 对同胞）具有非典型生长激素不敏感（262500）。所有 4 名患者身材均明显矮小，面部外观正常。他们的 IGF1 水平较低，生长激素结合蛋白水平可检测到。通过对 GHR 基因周围的几个多态性标记进行纯合性作图，Metherell 等人（2001）在所有 4 名患者中发现了在其未受影响的同胞中不存在的纯合区域。他们在 GHR 中发现了一个新的点突变，该突变导致内含子假外显子的激活，从而在大多数 GHR 转录物中的外显子 6 和 7 之间包含额外的 108 个核苷酸。该突变是位于假外显子 5-prime 末端的受体剪接位点 -1 位置处的 A 到 G 的变化。在体外剪接条件下，该突变导致包含突变型假外显子，而野生型假外显子被跳过。假外显子的存在导致在已知参与同二聚化的受体区域中包含额外的 36 个氨基酸，这对于信号转导至关重要。

大卫等人（2007）研究了具有这种突变的其他 GHI 患者的临床和遗传特征。一名患者来自 Metherell 等人先前报道的大家庭（2001）。她的面部特征正常，IGF1 水平处于该年龄的正常低值范围内。6 名无关患者，其中 4 名具有典型的拉伦综合征面部特征，身高范围为 -3.3 至 -6.0 SD，IGF1 水平从正常到检测不到。他们假设生化和临床表型的显着差异可能是由假外显子剪接效率的变化引起的。由于 GHR 基因中的假外显子的激活可以导致多种 GHI 表型，David 等人（2007）主张在所有编码外显子没有突变的 GHI 患者中筛查是否存在这种突变。

.0026 拉隆综合症
GHR，22-BP DEL
Milward 等人对一名患有生长激素不敏感综合征（262500）的 53 岁女性和她 57 岁的兄弟进行了研究（2004）在 GHR 基因的外显子 10 中发现了一个纯合的 22-bp 缺失。预测该突变会导致移码，从位置 424 到 449 引入新的密码子，然后在密码子 450 处提前终止。预测的蛋白质将缺少大部分胞内结构域。在截短的蛋白质中，含有 Box1 和 Box2 的近膜区域（对于 JAK2（147796）和 STAT3（102582）的激活至关重要）将是完整的，但该蛋白质将缺少对于 STAT5（601511）激活至关重要的 C 端酪氨酸残基。在表达截短蛋白的细胞中未检测到 STAT5 活性，这与其缺乏 STAT5 结合位点一致。

.0027 拉隆综合症
GHR，TRP16TER
Pantel 等人在一名患有典型拉伦综合征（262500）的患者中，他的父母是无关且表型正常的德国父母（2003）鉴定了 GHR cys38-to-ter 突变（600946.0004）的复合杂合性和外显子 3 中新的 G-to-A 转变，该转变由密码子 16（W16X）处的提前终止信号取代了色氨酸。父亲携带 C38X 杂合突变，而母亲似乎是 W16X 突变纯合。旨在在基因组水平上寻找外显子 3 是否存在的多重 PCR 实验显示，患者和他的父亲携带纯合全长异构体（GHRfl/GHRfl），而患者的母亲则携带外显子 3 缺失（600946.0031）。杂合状态（GHRfl/GHRd3）。潘特尔等人。

.0028 高胆固醇血症，家族性，GHR 修饰因子
，LEU526ILE
通过对 1,135 名患有家族性高胆固醇血症的美国白种人家族（143890）进行分子研究，Takada 等人（2003）发现 GHR 基因中的一个 SNP，导致 leu526 到 ile（L526I）的取代，影响了受影响家庭成员的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇血浆水平，而 LDLR 基因突变导致高胆固醇血症。 IVS14+1G-A；606945.0063）。在 leu/leu 纯合子中观察到血浆 HDL 水平最低，在 ile/ile 纯合子中观察到最高水平，在 leu/ile 杂合子中观察到中间水平。在 LDLR 突变非携带者中没有观察到这种效应。L526I 取代发生在蛋白质的细胞质结构域中，Takada 等人（2003）推测这可能导致下游信号转导的变化。

.0029 拉伦综合症
GHR，CYS83TER
对于一名具有拉伦综合症特征的 17 岁女性（262500），Tiulpakov 等人（2005）发现了 GHR 基因突变的复合杂合性。一种突变是外显子 5 中第 346 位的 C 到 A 颠换，导致半胱氨酸 83（C83X）过早终止。另一个突变是 1 bp 缺失（600946.0030）。

.0030 拉隆综合症
GHR，1-BP DEL，1776G
Tiulpakov 等人描述了 Laron 综合征（262500）患者 GHR 基因的突变之一（2005）是外显子 10 中第 1776 位鸟嘌呤核苷酸的缺失。另一个是提前终止突变（600946.0029）。预计 1776del 突变会导致 GHR 截短为 581 个氨基酸，并具有残基 560 至 581 的无义序列。与重组人 GH 孵育后，1776del 突变体 GHR 的 STAT5（601511）介导的转录激活也降低约 50%与野生型 GHR 相比，STAT5 tyr694 磷酸化减少。相反，1776del 突变载体对 STAT3（102582）介导的转录激活产生与野生型相似的效果。作者得出结论，经典生长激素不敏感患者中的 GHR 1776del 突变说明了 GHR-STAT5 信号受损但 GHR-STAT3 信号完整的重要机制。这种效应可能是由于突变 GHR 中的 C 端无义序列与 STAT5 对接上游酪氨酸残基的干扰所致。

.0031 对生长激素
GHR、EX3DEL 的反应增加
在人类中，GHR 转录物以 2 种亚型存在，其不同之处在于外显子 3 的保留或排除。 Pantel 等人（2000）证明缺乏外显子 3（d3GHR）的 GHR 同工型是从携带跨越外显子 3 及其侧翼序列的 2.7 kb 缺失的基因转录而来的。这种缺失导致氨基酸残基 7 至 28 的丢失以及胞外受体结构域末端部分的 ala6-to-asp（A6D）取代。d3GHR 等位基因导致对治疗性 GH 的敏感性增加（参见 604271）。

生长激素用于增加不缺乏生长激素的矮个子儿童的身高，但其功效因人而异。多斯桑托斯等人（2004）发现，缺少外显子 3（d3GHR）的 GHR 基因同工型与全长同工型相比，生长激素诱导的生长加速作用高 1.7 至 2 倍（p 小于 0.0001）。在转染实验中，通过 d3GHR 同二聚体或异二聚体的生长激素信号转导比通过全长 GHR 同二聚体的生长激素信号转导高约 30%（p 小于 0.0001）。多斯桑托斯等人（2004）指出，一半的欧洲人在编码 d3GHR 同工型的等位基因方面是杂合子或纯合子，该等位基因在全长同工型中占主导地位。因此，GHR 外显子 3 的多态性在生长激素药物遗传学中很重要。对接受生长激素治疗的所有类别儿童进行的转染剂量反应研究将确定适合其 GHR 基因型的最佳生长激素剂量。这可能有助于从固定剂量治疗转向更加个性化的剂量调整。

简而言之，Carrascosa 等人对非 GH 缺乏的短胎龄（SGA）儿童进行了研究（2006）发现每个 d3/fl-GHR 基因型的自发生长率和对每天 66 微克/千克 GH 治疗的反应相似。卡拉斯科萨等人（2008）假设较高剂量的 GH 将掩盖 d3/fl-GHR 基因型患者反应中较低剂量的差异。他们根据 d3/fl-GHR 基因型评估了短期 SGA 患者对 GH 治疗（每天 32.1 +/- 3.8 微克/千克）的 2 年生长反应。他们发现，在矮小的 SGA 儿童中，对于每个携带 d3/fl-GHR 基因型的 GH 治疗，该剂量的 2 年生长反应相似，正如他们之前的研究中所发生的那样（Carrascosa 等，2006）。Audi 等人在一项针对 219 名身材矮小的 SGA 儿童（其中 60 名已进入青春期）的研究中。

宾德等人（2006）在两组不同的接受 rhGH 治疗的患者（患有特纳综合征的矮个子女孩和出生的 SGA 矮个子）中测试了 d3GHR 多态性的关联。在研究的 3 个 GHR 基因型组中，在 rhGH 治疗开始时，身高、自发身高速度、IGF1 和 IGFBP3 水平没有发现显着差异。在治疗的第一年，携带 1 或 2 个 d3GHR 等位基因的特纳综合征女孩表现出显着较高的身高增长速度（P = 0.019），并显着超过其生长预测（P = 0.007），而她们的 IGF1 和 IGFBP3 增量，体重、身高没有显着差异。出生于 SGA 的矮个子组中 d3GHR 携带者的生长速度明显快于预期（P = 0.023）。然而，与全长 GHR 的携带者相比，高度速度增益并没有显着升高（P = 0.067）。在 rhGH 治疗的第一年，与 d3GHR 相关的平均身高增长在 SGA 中约为 0.75 cm，在特纳综合征中约为 1.5 cm。他们的数据支持这样的理论：d3GHR 基因型对高剂量 rhGH 的反应性增加。这种影响的程度可能取决于身材矮小的主要原因。

豪尔赫等人（2006）对 75 名严重 GHD 患者的数据进行了基因型和回顾性分析。他们发现，与在相同条件下治疗的 GHRfl 等位基因纯合子的患者相比，至少具有 1 个 d3GHR 等位基因的患者在 hGH 治疗后第一年生长反应较高，但具有统计学意义。

Kenth 等人对 368 名健康成年女性进行了一项研究（2007）发现 GHR 外显子 3 基因型与最终成年身高和骨矿物质密度之间没有相关性。

Jensen 等人在一项针对 115 名健康青少年的研究中，将他们分为出生时 SGA 和适合胎龄（有或没有宫内生长受限）的青少年（2007）发现 d3GHR 等位基因与出生后自发生长速度增加有关，但在 SGA 组中与胎儿生长速度降低有关。

施赖纳等人（2007）研究了 GHRd3 亚型与极低出生体重早产儿产后追赶性生长的关系。与 GHRfl 等位基因纯合子的儿童相比，GHRd3 等位基因纯合子或杂合子的儿童表现出显着更高的出生后追赶率。他们的结论是，他们的结果将 GHR 外显子 3 基因型定义为极低出生体重早产儿出生后生长模式的预测因子。那些至少携带一种 GHRd3 等位基因的人更有可能迎头赶上。

Raz 等人对 181 名患有严重孤立性 GH 缺乏症的受试者进行了重组人 GH 治疗（2008）研究了外显子 3 GHR 基因型对治疗产生的初始身高速度（HV）和成年身高的影响。在接受重组人 GH 治疗的头 2 年之后，与具有 GHR fl/fl 基因型的受试者相比，具有 GHR d3/d3 基因型的受试者的 HV SD 评分（SDS）以及身高增加更大。发现 HV SDS 和身高增加均存在 GHR d3 等位基因剂量依赖性效应。然而，根据外显子 3 基因型，最终成年身高和身高 SDS 没有显着差异。

Van der Klaauw 等人在一项对 99 名成人 GH 缺乏患者接受重组人 GH（rhGH）替代疗法的研究中（2008）发现 d3GHR 基因型与短期（1 年）rhGH 替代的 IGF1 和脂质代谢功效差异相关，但与长期（5 年）无关。

.0032 拉隆综合症
GHR, CYS94SER
Fang 等人在来自非近亲奥地利家庭的 2 名患有拉伦综合征的姐妹（262500）中（2007）鉴定了 GHR 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 G 到 C 颠换，导致 cys94 到 Ser（C94S）取代，遗传自父亲；外显子 6 中的 T 至 G 颠换，导致 his150 至 gln（H150Q；600946.0033）的取代，这是从母亲遗传的。体外重构实验表明，虽然每个突变体都可以稳定表达，但 C94S 失去了对 GH 的亲和力，并且既不能激活 STAT5B（604260），也不能响应 GH（1-100 ng/ml）驱动 STAT5B 依赖性基因转录。方等人（2007）得出结论，每个复合杂合突变对 GHI 都有累加贡献。两种突变均位于 GHR 的胞外域。

.0033 LARON 综合征
GHR，HIS150GLN
用于讨论 GHR 基因中的 T 到 G 颠换，导致 his150 到 gln（H150Q）替换，这种替换在 Laron 综合征姐妹的复合杂合状态中发现（262500）方等人（2007），参见 600946.0032。