NFS1 半胱氨酸脱硫酶 1；NFS1

固氮基因 1
固氮细菌 S，同源物；NIFS
半胱氨酸脱硫酶
ISCS

HGNC 批准的基因符号：NFS1

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:35,668,052-35,699,352（来自 NCBI）

▼ 描述

铁硫（Fe-S）簇是呼吸链复合物以及众多线粒体和胞质酶中发现的辅基。Fe-S 簇的组装需要半胱氨酸脱硫酶，例如 NFS1，以及支架蛋白、铁供体和分子伴侣（Li et al., 2006）。

▼ 克隆和表达

利用与细菌 NifS 的序列同源性，Land 和 Rouault（1998）克隆了 NifS 的人类同源物，NifS 是一种半胱氨酸脱硫酶，被提议在铁硫簇中提供无机硫。在人类细胞中，定位于线粒体或细胞质和细胞核的不同形式的 NIFS 是通过在可选的框内 AUG 处起始从单个转录物合成的，并且起始位点选择根据培养基或细胞质的 pH 值而变化。因此，这种形式的翻译调控允许 NIFS 蛋白快速重新分配到细胞的不同区室中，以响应代谢状态的变化。

▼ Mapping

Gross（2018）根据 NFS1 序列（GenBank AF097025）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 NFS1 基因对应到染色体 20q11.22。

▼ 基因功能

Li 等人（2006）在酵母中过表达人 ISCS 的胞质同工型，并表明它是一种活性半胱氨酸脱硫酶，可将半胱氨酸转化为丙氨酸并共价结合过硫化物中的硫。胞浆 ISCS 在体外与过表达的人胞浆 ISCU（611911）同二聚化并形成复合物。当与铁调节蛋白 1（IRP1 或 ACO1；100880）、半胱氨酸和铁一起孵育时，ISCS 和 ISCU 的胞质亚型促进了 IRP1 上 4Fe-4S 簇的有效形成。

Alvarez 等人使用基于 RNA 干扰的功能丧失筛查（2017）表明环境氧气水平是体外模型系统和体内肿瘤之间差异重要性的主要驱动因素。阿尔瓦雷斯等人（2017）发现，当大多数组织的氧浓度高于 3% 至 8% 时，癌细胞依赖于高水平的铁硫簇生物合成酶 NFS1。尽管 NFS1 受到抑制，但乳腺或皮下肿瘤仍会生长，而转移性或原发性肺部肿瘤则不会生长。与早期肺肿瘤在高氧环境中生存的作用一致，NFS1 位于肺腺癌中存在的基因组扩增区域，并且在分化良好的腺癌中表达最高。阿尔瓦雷斯等人（2017）表明，与其他形式的氧化损伤相比，NFS1 活性对于在暴露于氧气时维持多种细胞必需蛋白中存在的铁硫辅因子特别重要。此外，铁硫簇维持不足会强烈激活铁饥饿反应，并与谷胱甘肽生物合成的抑制相结合，引发铁死亡（一种非凋亡形式的细胞死亡）。NFS1 的抑制与半胱氨酸转运的抑制协同作用，在体外引发铁死亡并减缓肿瘤生长。阿尔瓦雷斯等人（2017）得出的结论是，肺腺癌选择表达一种途径，该途径赋予对高氧张力的抵抗力，并保护细胞免于因氧化损伤而发生铁死亡。铁硫簇维持不足会强烈激活铁饥饿反应，并与谷胱甘肽生物合成的抑制相结合，引发铁死亡（一种非凋亡形式的细胞死亡）。NFS1 的抑制与半胱氨酸转运的抑制协同作用，在体外引发铁死亡并减缓肿瘤生长。阿尔瓦雷斯等人（2017）得出的结论是，肺腺癌选择表达一种途径，该途径赋予对高氧张力的抵抗力，并保护细胞免于因氧化损伤而发生铁死亡。铁硫簇维持不足会强烈激活铁饥饿反应，并与谷胱甘肽生物合成的抑制相结合，引发铁死亡（一种非凋亡形式的细胞死亡）。NFS1 的抑制与半胱氨酸转运的抑制协同作用，在体外引发铁死亡并减缓肿瘤生长。阿尔瓦雷斯等人（2017）得出的结论是，肺腺癌选择表达一种途径，该途径赋予对高氧张力的抵抗力，并保护细胞免于因氧化损伤而发生铁死亡。

Biederbick 等人使用 RNAi（2006）耗尽 HeLa 细胞中 NFS1 的表达，导致线粒体形态异常、生长迟缓以及线粒体和细胞质铁硫簇蛋白活性降低。这些异常通过引入鼠 Nfs1 得到纠正。当将缺乏线粒体靶向前序列的小鼠 Nfs1 引入 NFS1 耗尽的 HeLa 细胞时，这些异常并未完全纠正，并且截短的小鼠 Nfs1 错误定位到细胞核和细胞质。比德比克等人（2006）得出结论，线粒体定位的 NFS1 是线粒体和细胞质铁硫蛋白成熟所必需的。

▼ 分子遗传学

Farhan 等人在来自旧秩序门诺派近亲血缘家族的 3 名同胞中发现了 COXPD52（2014）鉴定了 NFS1 基因中的纯合错义突变（R72Q; 603485.0001）。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞中的 NFS1 转录物和蛋白质水平降低。在 2 名同胞的患者肝脏和肌肉组织中发现呼吸链复合物 II 和 III 酶功能缺陷。

Hershkovitz 等人在来自阿拉伯基督教近亲家庭的 3 名兄弟姐妹中发现了 COXPD52（2021）鉴定了 NFS1 基因中 R72Q 突变的纯合性。单倍型分析未能显示该家族与 Farhan 等人报道的旧秩序门诺派家族之间共享的单倍型（2014），表明发生 2 个孤立突变事件的可能性。分子模型表明 R72Q 突变可能阻碍 NFS1-ISD11（613311）复合物的形成。

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：.

0001 组合氧化磷酸化缺陷 52
NFS1、ARG72GLN
Farhan 等人在来自旧秩序门诺派近亲家族的 3 名同胞中发现了联合氧化磷酸化缺陷 52（COXPD52；619386）（2014）鉴定了 NFS1 基因中 c.215G-A 转换（c.215G-A, NM_021100.4）的纯合性，导致在涉及 Fe 的高度保守残基处进行 arg72 至 gln（R72Q）取代-S集群装配机械。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该突变在 40 个旧秩序门诺派对照中不存在，并且在 3,033 个种族不同的对照中的 1 个中被鉴定为杂合状态。患者成纤维细胞中的 NFS1 转录物和蛋白质水平降低。在 2 名同胞的患者肝脏和肌肉组织中发现呼吸链复合物 II 和 III 酶功能缺陷。

Hershkovitz 等人在来自阿拉伯基督教近亲家庭的 3 名兄弟姐妹中发现了 COXPD52（2021）鉴定了 NFS1 基因中 R72Q 突变的纯合性。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该突变在 gnomAD 数据库中的次要等位基因频率为 0.00006，在 ESP 6500 数据库中为 0.0002，在 RGC 数据库中为 0.000081（包括一个纯合个体）。单倍型分析未能显示该家族与 Farhan 等人报道的旧秩序门诺派家族之间共享的单倍型（2014），表明发生 2 个孤立突变事件的可能性。分子模型表明 R72Q 突变可能阻碍 NFS1-ISD11（613311）复合物的形成。