神经母细胞瘤，易感性，7； NBLST7

细胞遗传学定位：11p15 基因组坐标（GRCh38）：11:1-22,000,000

有关神经母细胞瘤的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NBLST1（256700）。

▼ 测绘

为了确定神经母细胞瘤的遗传危险因素，Wang 等人（2011） 对来自 4 个病例系列的 2,251 名欧洲血统患者和 6,097 名对照受试者进行了全基因组关联研究。 王等人（2011） 报道了 11p15.4 与 LMO1（186921） 显着相关（rs110419，组合 p = 5.2 x 10（-16），比值比（OR） 风险等位基因 = 1.34，95% CI 1.25-1.44）。 该信号在患有该疾病最具侵袭性的患者亚组中丰富。 LMO1 编码富含半胱氨酸的转录调节因子，其旁系同源物 LMO2（180385）、LMO3（180386） 和 LMO4（603129） 均与癌症有关。 与此同时，王等人（2011） 分析了 701 个原发性肿瘤的全基因组 DNA 拷贝数变化，发现 LMO1 基因座因重复事件而出现 12.4% 的异常，并且该事件与更晚期的疾病（p 小于 0.0001）和生存（p = 0.041）。 种系 SNP 风险等位基因和体细胞拷贝数增加与神经母细胞瘤细胞系和原发性肿瘤中 LMO1 表达增加相关，这与肿瘤发生中功能获得的作用一致。 短发夹RNA介导的LMO1缺失抑制了高LMO1表达的神经母细胞瘤细胞的生长，而在低LMO1表达的神经母细胞瘤细胞中强制表达LMO1则增强了增殖。 王等人（2011） 得出的结论是，他们的研究表明，LMO1 位点的常见多态性与神经母细胞瘤的易感性密切相关，但也可能影响该位点进一步体细胞改变的可能性，从而导致恶性进展。

▼ 分子遗传学

奥尔德里奇等人（2015） 研究了 LMO1 位点的因果 DNA 变异及其导致神经母细胞瘤肿瘤发生的机制。 作者首先估算了 LMO1 基因座上所有可能的基因型，然后将高度相关的 SNP 对应到染色质可及性、进化保守性和转录因子结合位点的区域。 作者表明，SNP rs2168101G-T（186921.0001） 是相关性最高的变体（组合 p = 7.47 x 10（-29），OR 0.65，95% CI 0.60-0.70），并且存在于通过广泛乙酰化定义的超级增强子中。 LMO1 第一个内含子内的组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27）。 与肿瘤形成相关的祖先 G 等位基因位于保守的 GATA 转录因子结合基序中。 奥尔德里奇等人（2015） 表明，新进化的保护性 TATA 等位基因与神经母细胞瘤原发性肿瘤中总 LMO1 表达降低（p = 0.028） 相关，并消除 GATA3 结合（p 小于 0.0001）。 奥尔德里奇等人（2015） 证明了等位基因不平衡有利于该 SNP 杂合的肿瘤中的含 G 链，RNA 测序和报告基因检测均证明了这一点。 作者得出结论，他们的发现表明，LMO1 第一个内含子中超级增强子元件内最近进化的多态性通过差异 GATA 转录因子结合和顺式 LMO1 表达的直接调节影响神经母细胞瘤易感性，这导致肿瘤细胞的致癌依赖性 。