尿苷磷酸化酶1； UPP1

HGNC 批准的基因符号：UPP1

细胞遗传学定位：7p12.3 基因组坐标（GRCh38）：7:48,088,704-48,108,736（来自 NCBI）

▼ 说明

两种已知类型的嘧啶核苷磷酸化酶，尿苷磷酸化酶（UP；EC 2.4.2.3）和胸苷磷酸化酶（TP；EC 2.4.2.4），在正磷酸盐存在下，分别催化尿苷和胸苷或脱氧尿苷的可逆磷酸解， 游离碱基和1-磷酸核糖或1-磷酸脱氧核糖。 嘧啶核苷磷酸化酶可以将核糖或脱氧核糖添加到嘧啶碱基上，形成可以掺入RNA或DNA的核苷（Watanabe和Uchida，1995）。

▼ 克隆与表达

Watanabe 和 Uchida（1995） 使用小鼠 cDNA 探针从人结直肠肿瘤细胞系 cDNA 文库中鉴定出人尿苷磷酸化酶 cDNA 克隆。 在COS-7细胞中表达的重组UP以尿苷为底物表现出特异的酶活性； 该活性被竞争性抑制剂抑制。 以 cDNA 作为探针的 Northern 印迹分析表明，在几种肿瘤细胞系中 mRNA 表达水平很高，但在正常细胞系中表达水平非常低。 用维生素 D3 和炎症细胞因子：肿瘤坏死因子-α（191160）、白细胞介素 1-α（147760） 和干扰素-γ（147570） 处理细胞，进一步增强肿瘤细胞中 UP mRNA 的表达。

▼ 测绘

通过对鼠人杂交细胞的研究，丹尼等人（1978） 表明尿苷磷酸化酶基因位于 7 号染色体上。

▼ 动物模型

与人类 UP 不同，鼠 UP 会裂解胸苷和尿苷。 为了敲除小鼠体内的 TP（TYMP; 131222） 活性，Haraguchi 等人（2002） 创建了 Upp1/Tymp 双敲除小鼠。 他们发现双基因敲除小鼠的线粒体 DNA 或肌肉没有发生病理变化，即使这些小鼠被喂食胸苷 7 个月。 然而，他们在 T2 加权 MRI 上发现了大脑中的严重病变，并通过对双基因敲除小鼠大脑的电子显微镜研究发现了轴突水肿。 原口等人（2002） 得出的结论是，抑制 TP 活性会导致血浆中嘧啶水平升高，从而导致轴突肿胀。

DNA 的复制和修复需要平衡的脱氧核苷三磷酸前体池。 洛佩兹等人（2009） 产生了 TP-/- UP-/- 双敲除小鼠，其表现出严重的 TP 缺乏、组织中胸苷和脱氧尿苷增加以及线粒体脱氧胸苷三磷酸升高。 由于核苷酸库失衡，突变小鼠的大脑出现线粒体 DNA 部分缺失、呼吸链复合物缺陷和脑病。 这些发现在很大程度上解释了线粒体神经胃肠道脑病（MNGIE；603041）的发病机制，这是第一种与体细胞 DNA 不稳定相关的遗传性人类核苷代谢疾病。