皮肤僵硬综合症； SSKS
有证据表明皮肤僵硬综合征（SSKS） 是由染色体 15q21 上的 FBN1 基因（134797） 杂合突变引起的。
▼ 描述
皮肤僵硬综合症的特点是皮肤坚硬、厚实，通常遍布全身，限制关节活动并导致屈曲挛缩。其他偶尔的发现包括脂肪营养不良和肌肉无力（Loeys 等，2010）。
已经描述了具有类似皮肤僵硬表型的患者；参见，例如，家族性进行性硬皮病（181750）、对称性脂肪增多症（151800）和先天性筋膜营养不良（228020）。
▼ 临床特征
Esterly 和 McKusick（1971） 描述了一种疾病，其特征是全身皮肤增厚、硬化，关节活动受限并伴有屈曲挛缩。他们报告的一名患者是散发病例，但另一名患者的姐姐和母亲都受到了影响。韧带发育不良性侏儒症（272450） 和巴拉那硬皮综合征（260530） 与该综合征有相似之处，但显然是不同的隐性实体。辛格等人（1977） 报道了一个至少有 4 代人遗传且有父子参与的家庭。
Pichler（1968） 描述了一位父亲、女儿和儿子患有手指和脚趾弯曲畸形、其他几个关节和脊柱活动受限、皮肤出现硬皮病样变化以及其他稍微不发达的肌肉的一致性普遍增加。疑似肌硬化症无法通过活检确诊。受影响儿子的外表相当表明患有假性Hurler多营养不良症（252600），但没有描述角膜变化，并且似乎可能是常染色体显性遗传。
史蒂文森等人（1984）描述了一个亲属，其中许多成员从成年开始就皮肤僵硬。对称性脂肪增多症的存在向作者表明，这就是条目 151800 中描述的疾病。
洛伊斯等人（2010） 研究了 4 个具有高外显率的常染色体显性遗传性皮肤僵硬综合征的家庭，其中一个家庭的 5 代人中有 10 人受影响。所有受影响的个体从出生时起就表现出弥漫性厚而硬的皮肤，并出现关节挛缩。先前未描述的皮肤僵硬综合征的其他临床特征包括主要影响远端指间关节的皮肤结节、身材相对矮小和弥漫性卡压性神经病，由于局部压迫而导致神经损伤和功能障碍。所有患者均未出现马凡综合征的骨骼、眼部或心血管症状（MFS；154700）。然而，Loeys 等人（2010） 还检查了一名具有“混合”表型的 14 岁男孩，他患有晶状体脱位，这是马凡综合征、青光眼、视网膜脱离、皮肤紧绷伴弥漫性关节挛缩的主要表现。这个男孩是兄弟三胞胎中的一个，比他未受影响的兄弟要矮得多，并且没有表现出 MFS 的任何骨骼或心血管表现。
▼ 发病机制
洛伊斯等人（2010） 对皮肤僵硬综合征患者和对照组的真皮成纤维细胞进行脉冲追踪分析，发现 fibrillin-1 的分泌量相同（FBN1; 134797）；然而，对患者皮肤活检的共聚焦免疫荧光分析显示，相对于年龄和性别匹配的对照样本，真皮中原纤维蛋白-1和弹性蛋白的沉积增加。患者真皮-表皮交界处的微原纤维束外观粗短，而没有像对照组那样深入到真皮下方。此外，在患者中紧邻表皮处观察到弹性蛋白的真皮沉积，该区域显示在对照中弹性蛋白相对排斥。皮肤活检的三色染色显示，相对于对照样本，患者真皮乳头层中胶原蛋白沉积增加的较宽区域。洛伊斯等人（2010） 表明僵硬皮肤综合征的致病事件改变了微纤维沉积物的数量和结构，并且异常允许原纤维蛋白-1 和弹性蛋白在真皮-表皮交界处的结合。
▼ 分子遗传学
Loeys 等人（2010） 对来自 4 个不相关的皮肤僵硬综合征家族先证者的 FBN1 基因（134797） 进行了测序，并在每个家族中鉴定出杂合错义突变，全部位于该基因的外显子 37 内（分别参见 134797.0050-134797.0053）。另一名具有晶状体异位的皮肤僵硬综合征“混合”表型的患者被发现为 FBN1（134797.0054） 外显子 38 错义突变的杂合子。在 400 多个种族匹配的对照中没有发现任何突变。
▼ 命名法
Loeys 等人（2010） 使用符号 SSS 表示僵硬的皮肤符号；此处使用的符号是 SSKS，因为 SSS 是病窦综合症的公认符号（请参阅 606467）。
▼ 动物模型
格伯等人（2013） 生成了 2 个针对 Fbn1 的皮肤僵硬综合征小鼠模型，其中一个含有 W1572C 突变，相当于人类 W1570C（134797.0050 和 134797.0051），另一个含有 D1545E 突变，消除了介导细胞所需的 RGD 基序-通过与细胞表面整合素结合的基质相互作用。格伯等人（2013） 表明，携带这些突变的小鼠品系再现了侵袭性皮肤纤维化，这种纤维化可通过整合素调节疗法预防，并通过促纤维化细胞因子转化生长因子-β（TGFB; 190180） 的拮抗作用逆转。突变小鼠的皮肤出现促炎性免疫细胞浸润，包括浆细胞样树突状细胞、T辅助细胞和浆细胞，以及自身抗体的产生。这些发现通过整合素调节疗法或 TGFB 拮抗作用得以正常化。格伯等人（2013） 得出的结论是，结果表明细胞-基质相互作用的改变足以启动和维持炎症和促纤维化程序，并突出了系统性硬化症的新治疗策略（181750）。
