布罗迪肌病

布罗迪肌病是一种快速抽搐的骨骼肌功能障碍，其特征是运动引起的骨骼肌松弛，僵硬和抽筋受损，主要发生在手臂，腿和眼睑（Odermatt等人，2000年摘要）。

有证据表明Brody肌病是由ATP2A1基因（108730）中的纯合或复合杂合突变引起的，该基因编码快速抽搐的骨骼肌肌浆网Ca（2+）ATPase（ SERCA1），位于16p11号染色体上。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Brody（1969）定义了一种肌肉功能障碍，其特征为无痛性肌肉痉挛和运动引起的肌肉松弛损伤。在正常的肌肉收缩/松弛周期中，Ca（2+）从肌质网释放到细胞质中，在那里与细丝中的肌钙蛋白结合，释放肌节蛋白和肌球蛋白之间相互作用的约束并诱导肌肉收缩。然后，通过Ca（2+）泵将Ca（2+）抽回到肌质网腔中以开始松弛。在他的骨骼肌活检研究中，布罗迪（1969）结果表明，他的患者的肌质网缺乏Ca（2+）摄取和Ca（2 +）-ATPase。因此，他将注意力集中在Ca（2+）泵中的缺陷可能导致疾病的可能性上。肌肉发达的患者经常显示出挛缩后无法放松骨骼肌。从肌浆中去除Ca（2+）的速率降低将导致松弛速率降低。

Benders等（1994）发现了12个报告的案件。他们得出的结论是临床症状和体征不是特异性的。运动引起的肌肉松弛，僵硬和抽筋以及肌肉疼痛的损害已得到描述。这些症状有时在寒冷中加剧，被称为假性肌强直。Benders等（1994年）发现10个病人分布在7个家庭中：2个是兄弟姐妹，另外2个是兄弟，还有2个是母子。Wevers等人先前曾报道过其中一名患者（1992）和Poels等（1993）。对于所有患者，肌电图均排除了肌强直。糖酵解，线粒体和脂质存储性肌病也被适当的研究排除在外。Benders等 4例患者没有出现肌肉松弛受损的情况（1994年）和泰勒等报道的病人（1988）。

张等（1995年）报道了2例布罗迪病患者的临床信息。一个是60岁的男人，他在20年代首次注意到无痛的肌肉抽筋。运动后攀爬最频繁。他曾当过警察。他五十多岁的时候，抽筋变得痛苦。它们主要发生在近端和轴向肌肉中，但偶尔发生在远端肌肉中，尤其是运动后。例如，当反复发射手枪时，他的手指会在触发器上“冻结”。一个兄弟患有类似的疾病。张等报道的另一例患者（1995）是一位45岁的女性，她自十几岁起便抱怨走路导致腿部僵硬。她还抱怨使用双手时“锁住”了手以及下巴“锁住了”的问题。运动后普遍存在难以放松肌肉的问题。她的母亲和她的所有8位同胞都抱怨腿抽筋。两姐妹因严重痉挛性轻瘫而行走严重困难而致残，并已诊断出遗传性痉挛性轻瘫。经检查，患者收缩后难以放松肌肉。在强行闭上眼睛和握紧拳头后，她还表现出释放的困难和缓慢。在上肢或下肢没有表现出痉挛。肌腱反射活跃，但并不过分。

Danon等人研究了家庭中两个姐妹的肌肉活检（1988年）显示中等程度的2型纤维萎缩和过多的内部核。显微免疫细胞化学使用针对纯化的鸡肌浆网腺苷三磷酸酶的单克隆抗体，显示出严重减少了仅限于2型纤维的免疫反应蛋白。肌蛋白的Western印迹明显减少了肌质网的免疫反应Ca（2 +）-ATPase。

Odermatt等（2000）描述了一个布罗迪肌病的瑞士家庭中的两个兄弟。由于无法像他的朋友一样奔跑，该先证者于5岁时首次受到医疗照顾。此后，他意识到肌肉僵硬发生在剧烈或突然的快速运动（例如爬楼梯和跑步）或手部旋转运动期间。僵硬无痛，休息几秒钟后消失。在他20多岁的旅途中，发生了一次无法解释的热疗发作，导致住院48小时，但还描述了几起未知的高温发作。观察到一些小腿痉挛发作，导致吉特曼综合征的诊断（263800）。他的兄弟最早回忆起肌肉功能障碍是因为他无法参加4至5岁的比赛。他的活动范围与同龄人相同，但无法迅速进行，因为他发现快速的运动迫使他停下来。除四肢和脸部肌肉缓慢放松外，两兄弟的神经系统检查均正常。

▼ 遗传
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Karpati等人家庭的父母血缘关系（1986）建议至少一些布罗迪病患者常染色体隐性遗传。

MacLennan（1996）认为布罗迪病很可能是隐性的。他提到了一个有3个受影响同胞和3个正常同胞的土耳其血统书。未受影响的父母和4个同胞显示出16p的单倍型，清楚地表明是隐性遗传。

Danon等人报告的家族中发现了可能的常染色体显性遗传（1988年）：母亲，她的儿子和2个女儿因运动而导致肌肉松弛受损。尽管在临床，肌电和生物化学上与其他病例相似，但遗传方式显然不同。

▼ 临床管理
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Wevers等（1992）和Benders等（1994年）表明，丹特罗通过阻止肌浆网中Ca（2+）的释放来降低肌原纤维Ca（2+）的浓度，可有效治疗Brody病。Benders等人在培养细胞中的研究（1994年）提出了丹特罗林或维拉帕米的有益临床效果。

▼ 生化特征
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据推测，布罗迪病是由ATP2A1基因编码的SERCA1（肌质网Ca（2+）ATPase）缺乏的结果（108730）。通过研究卡尔帕蒂等（1986），Danon等人（1988）和Taylor等（1988）报道了肌肉中Ca（2 +）-ATPase活性的降低。Karpati等人的多克隆和单克隆抗体研究（1986）和Danon等人（1988）显示4名Brody患者的骨骼肌2型（快速抽搐）纤维中Ca（2 +）-ATP酶缺乏。Benders等人使用针对SERCA1的特异性抗体（1994）据估计，在Brody患者和对照肌肉匀浆中，总Ca（2 +）-ATPase的83％是SERCA1。此外，通过免疫反应性和磷酸化测定的总Ca（2 +）-ATPase蛋白和SERCA1蛋白的含量在2个样本群体中相同。Ca（2+）刺激Brody肌肉匀浆中的ATPase活性，但是，降低到正常患者的可比样品中的活性的50％。鉴于Karpati等人的研究。Benders等人（1986年）的研究与SERCA1蛋白和Ca（2 +）-ATPase活性几乎100％的损失相一致（1994）与SERCA1中的突变一致，该突变不影响其表达，但将其V（max）降低至对照值的50％。

▼ 分子遗传学
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MacLennan研究小组（Odermatt等，1996）在2个布罗迪性肌病家族的受影响成员中发现了ATP2A1基因的3个不同突变。一个突变发生在内含子3（剪接供体位点108730.0003），和另2个突变（108730.0001，108730.0002）导致过早的终止密码子，截断SERCA1和删除基本功能结构域。这些发现提出了一个问题，即这些布罗迪肌病患者如何部分弥补基因产物的功能性敲除，而基因敲除被认为对于快速抽搐骨骼肌松弛至关重要。这两个家族的分子遗传学研究完全支持常染色体隐性遗传。

Odermatt等（1997年）在患有常染色体隐性遗传性Brody病的兄弟中发现了ATP2A1基因的第四个突变（108730.0004）。

异质性

张等（1995）分离并鉴定了编码SERCA1的cDNA和基因组DNA。3例布罗迪病患者的测序显示编码和剪接连接序列无突变。

Odermatt等（1997年）无法确定以常染色体显性形式布罗迪肌病的ATP2A1基因或肌钙蛋白基因（SLN；602203）的突变。常染色体显性家族包括Benders等人的患者6（1994）和Zhang等人的患者3（1995）。另一位被认为是疾病的主要表现形式的患者，其运动和寒冷引起的肌肉僵硬，疼痛和抽筋的病史悠久。维拉帕米的治疗使他的症状明显改善。据说他的母亲和妹妹患有类似的症状，表明该病占优势。临床或电生理学检查均未观察到肌强直。肌酸激酶轻度升高。缺血运动测试显示血清乳酸和氨水平正常升高。肌肉活检显示非特异性，混合的肌病变和神经病变。

Novelli等（2004年）排除了来自Brody病的3代意大利家庭的4个人与ATP2A1的联系。该疾病以常染色体显性遗传方式分离，体质明显平衡（2; 7）（p11.2; p12.1）。FISH分析将断点区域分别细化为164-kb和120-kb。