蛋白酶体亚基，β 型，8； PSMB8

大型多功能蛋白酶 7；LMP7
蛋白酶体相关基因 7
RING10
蛋白酶体亚基 β-5I

HGNC 批准的基因符号：PSMB8

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:32,840,717-32,844,679（来自 NCBI）

▼ 描述

免疫蛋白酶体是一类独特的蛋白酶体，主要存在于单核细胞和淋巴细胞中，它形成主要组织相容性复合物（MHC） I 类分子上呈现的抗原库。PSMB8 编码免疫蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样催化亚基（Muchamuel 等，2009）。

▼ 基因结构

Agarwal 等人（2010）指出 PSMB8 基因包含 6 个外显子，其中外显子 1A 和 1B 具有选择性剪接。

▼ 抗原

图谱加工涉及从胞质蛋白生成肽并将其转运至内质网，在那里与 MHC I 类分子结合。在 MHC II 类区域中已鉴定出两个基因：TAP1（170260）和 TAP2（170261），这两个基因被认为编码肽转运蛋白。格林恩等人（1991）报道了一个蛋白酶体相关序列 RING10，映射了染色体 6p21.3 上的转运蛋白基因。

▼ 基因功能

Muchamuel 等人（2009）表明，LMP7 的选择性抑制剂 PR-957 可在体外和体内阻断 MHC I 类限制性抗原的呈递。PR-957 还阻断激活的单核细胞产生 IL23（参见 605580）以及 T 细胞产生 IL2（147680）和 IFNG（147570）。在小鼠模型中，PR-957 逆转了类风湿性关节炎（RA; 180300）的症状以及细胞浸润、细胞因子产生和自身抗体水平。穆查穆埃尔等人（2009）得出结论，LMP7 在控制致病性免疫反应中发挥作用，并且可能是自身免疫性疾病的靶标。

将蛋白酶体β亚基掺入成熟蛋白酶体通常需要通过蛋白水解活性亚基进行蛋白水解去除原序列。Witt 等人通过追踪突变型人类 LMP7 并入 20S 蛋白酶体（2000）表明LMP7原序列对于LMP7掺入成熟蛋白酶体不是必需的，但它提高了LMP7掺入和蛋白酶体成熟的效率。

▼ 分子遗传学

蛋白酶体相关自身炎症综合征 1

通过对 Garg 等人报道的 3 名蛋白酶体相关自身炎症综合征 1（PRAAS1; 256040）患者进行全基因组纯合性作图，然后进行候选基因测序（2010），阿加瓦尔等人（2010）在 PSMB8 基因中发现了相同的纯合突变（T75M; 177046.0001）。

北村等人（2011）在来自 2 个近亲家庭的 3 名患有自身炎症性疾病（称为 Nakajo-Nishimura 综合征）的日本患者中发现了纯合 PSMB8 突变（G197V；177046.0002）。田中等人此前曾报道过其中一个家庭（1993）。该突变增加了免疫蛋白酶体的组装中间体，导致蛋白酶体功能下降和患者组织中泛素偶联蛋白的积累。此外，IL6（147620）高表达，PSMB8 表达减少。体外研究表明，PSMB8的下调抑制了小鼠和人类脂肪细胞的体外分化，并且在小鼠皮肤中注射针对Psmb8的siRNA可减少脂肪细胞组织体积。

在 5 名患有自身炎症性疾病的患者中，先前被指定为“伴有脂肪营养不良和体温升高的慢性非典型中性粒细胞性皮肤病”的 CANDLE 综合征（Torrelo 等，2010），Liu 等人（2012）鉴定了 PSMB8 基因的纯合突变（177046.0001 和 177046.0004）。另外两名患者为 PSMB8 突变杂合子，但未能发现第二个致病突变。这些患者的 γ-干扰素诱导蛋白 10（CXCL10；147310）以及其他炎症标志物水平较高。微阵列分析表明干扰素信号通路失调，特别是γ-干扰素。

蛋白酶体相关自身炎症综合征的双基因遗传

Liu 等人报道的 2 名无关患者中。Brehm 等人（2012）（患者 7 和 9）患有 PRAAS，具有杂合 T75M PSMB8 突变（2015）鉴定了另一个等位基因上 PSMA3 基因（176843.0001 和 176843.0002）的杂合突变，与双基因遗传一致。布雷姆等人（2015）将患者称为患者 2（美国/白人血统）和患者 3（西班牙血统）。来自另一个家族（家族 5）的两个同胞在 1 个等位基因上的 PSMB8 基因（K105Q；176843.0005）中携带错义突变，在另一个等位基因上的 PSMB4 基因（Y222X；602177.0004）中携带无义突变，也与双基因遗传一致。详细的功能研究，包括患者细胞的体外研究、HeLa 细胞中突变的表达以及 siRNA 介导的 PSMB4、PSMB3 和 PSMB9 基因敲低，研究表明，突变导致蛋白酶体 20S 和 26S 组装和成熟过程中出现不同程度的缺陷，导致蛋白酶体前体复合物的积累，以及蛋白水解活性受损。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子的增加有关。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子的增加有关。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。这些缺陷与 I 型干扰素反应的诱导、干扰素诱导基因的强烈表达以及趋化因子和细胞因子的增加有关。布雷姆等人（2015）得出的结论是，蛋白酶体亚基基因的突变会对蛋白酶体功能产生不利影响，导致细胞应激并触发 I 型 IFN 基因反应，从而导致造血细胞和非造血细胞炎症不受控制的恶性循环。

关联待确认

邓等人（1995）发现证据表明 LMP 基因对胰岛素依赖性糖尿病（IDDM; 222100）的易感性有影响，与 HLA-DR 和 HLA-DQ 无关。发现 LMP7 的基因组多态性与 IDDM 密切相关，并且发现 LMP2（309060）中的 arg/his-60 多态性与含有 HLA-DR4-DQB1*0302 单倍型的受试者中的 IDDM 相关。

▼ 动物模型

Fehling 等人（1994）发现，靶向删除 Lmp7 基因的小鼠，I 类 MHC 细胞表面表达水平降低，并且无法有效地呈递内源抗原。

▼ 命名法

该基因的原始名称 RING10 是“真正有趣的新基因”的缩写。该表达序列的“D编号”是D6S216E。

▼ 等位基因变体（5 个选定示例）：

.0001 蛋白酶体相关自体炎症综合征 1
蛋白酶体相关自体炎症综合征 1，双基因，包括
PSMB8、THR75MET
Agarwal 等人在来自 2 个不相关家族的 3 名患有蛋白酶体相关自身炎症综合征（PRAAS1; 256040）的成员中（2010）鉴定了 PSMB8 基因外显子 2 中的纯合 224C-T 转换，导致高度保守残基中的 thr75 至met（T75M）取代。在 275 名对照中未发现该突变，但在现有父母和未受影响的同胞中以杂合性存在。Garg 等人之前曾报道过这些患者（2010）并且分别具有葡萄牙和墨西哥血统。葡萄牙患者的父母是近亲结婚，而墨西哥患者的父母则疑似有近亲结婚。单倍型分析表明了血统上的同一性，但突变似乎是古老的。分子动力学模拟表明，该突变使蛋白质结构放松了1。2埃，可能影响肽的蛋白水解加工。对患者淋巴细胞的研究表明，与野生型相比，突变蛋白的胰凝乳蛋白酶样活性显着降低，这与蛋白酶体活性的降低和功能丧失一致。Agarwal 等人对 2 名墨西哥同胞进行了实验室研究（2010）表明，两人的血清 IL6（147620）和 γ-干扰素（IFNG; 147570）水平显着升高，其中 1 人的 IL8（146930）水平升高。其他细胞因子没有升高，表明存在特定的生物标志物特征。该疾病的特征是儿童期发病的关节僵硬、手脚严重挛缩、红斑性皮肤病变，随后发展为严重脂肪营养不良，以及免疫失调的实验室证据。伴随的特征包括肌肉无力和萎缩、肝脾肿大和小细胞性贫血。研究结果表明，免疫蛋白酶体功能障碍可导致自身炎症性疾病。

刘等人（2012）在 4 名不相关的 PRAAS1 患者（患者 1、2、5 和 8）中发现了纯合 T75M 突变。患者 2 已故的妹妹（患者 3）也受到类似的影响，并被认为携带相同的纯合突变。Torrelo 等人之前曾报道过患者 1、2、3 和 4（2010）。临床特征与 Garg 等人报道的相似（2010）。Liu 等人报道的患者 3、4 和 8（2012）是西班牙裔，患者 1 和 2 是西班牙裔。然而，只有 2 名患者具有相同的单倍型，表明 T75 是一个突变热点。Liu 等人报告了另外两名患者（患者 7 和 9）（2012）是 T75M 突变的杂合子，但未检测到第二个突变。

在 Liu 等人报道的 2 名患有 PRAAS1 的患者（患者 7 和 9）中。Brehm 等人（2012） T75M 突变杂合子（2015）鉴定了另一个等位基因上 PSMA3 基因（176843.0001 和 176843.0002）的杂合突变，表明双基因遗传。布雷姆等人（2015）将患者称为患者 2（美国/白人血统）和患者 3（西班牙血统）。

.0002 蛋白酶体相关自身炎症综合征 1
PSMB8，GLY197VAL
Kitamura 等人在来自 2 个近亲家庭的 3 名患有自身炎症性疾病（称为“Nakajo-Nishimura 综合征”（PRASS1；256040））的日本患者中（2011）鉴定出 PSMB8 基因中的纯合 G 至 T 颠换，导致 β 发夹转角中保守的表面暴露位置发生 gly197 至 val（G197V）取代；受影响的残基是该蛋白质另一种亚型中的 G201V。在 624 个对照等位基因中未发现该突变。患者 B 细胞显示成熟蛋白水平降低，免疫蛋白酶体中间体比例增加，蛋白酶体活性降低，患者皮肤细胞显示泛素化蛋白积累。患者组织中 IL6（147620）表达增加。田中等人此前曾报道过其中一个家庭（1993）。

.0003 蛋白酶体相关自身炎症综合征 1
PSMB8，GLY201VAL
Arima 等人在 5 名患有自身炎症性疾病（称为“Nakajo-Nishimura 综合征”（PRAAS1；256040））的无关日本患者中（2011）在 PSMB8 基因的外显子 5 中发现了纯合 602G-T 颠换，导致高度保守残基中的 gly201 至 val（G201V）取代。单倍型分析表明存在创始人效应。该突变位于蛋白质S8β折叠边缘，靠近催化残基thr73，预计会引起催化残基thr73和lys105构象变化，并影响蛋白质与其他蛋白酶体亚基的界面。与对照组相比，患者来源的淋巴母细胞系显示出胰凝乳蛋白酶样活性显着降低。胰蛋白酶样和半胱天冬酶样活性也降低。蛋白质印迹分析显示 20S 蛋白酶体水平降低，与组装缺陷一致。患者细胞的蛋白水解活性降低，泛素化和氧化蛋白质积累，患者皮肤活检显示炎症反应激活。患者血清显示 IL6（147620）和 IL10（124092）增加，与细胞内磷酸化 p38（MAPK14；600289）增加相关，这可能与炎症增加有关。研究结果表明，蛋白酶体活性降低会影响信号转导并促进炎症。患者血清显示 IL6（147620）和 IL10（124092）增加，与细胞内磷酸化 p38（MAPK14；600289）增加相关，这可能与炎症增加有关。研究结果表明，蛋白酶体活性降低会影响信号转导并促进炎症。患者血清显示 IL6（147620）和 IL10（124092）增加，与细胞内磷酸化 p38（MAPK14；600289）增加相关，这可能与炎症增加有关。研究结果表明，蛋白酶体活性降低会影响信号转导并促进炎症。

.0004 蛋白酶体相关的自身炎症综合征 1
PSMB8，CYS135TER（rs146254972）
在一名患有自身炎症性疾病的 12.5 岁德系犹太男孩中，其特征是伴有脂肪营养不良和体温升高的慢性非典型中性粒细胞皮肤病（PRAAS1; 256040），Liu 等人（2012）鉴定出 PSMB8 基因外显子 3 中的纯合 405C-A 颠换，导致 cys135-to-ter（C135X）取代，导致末端 141 个残基大量缺失。预计突变蛋白会干扰蛋白酶体的正确组装。患者在 1 个月大时出现发烧和皮肤损伤。后来，他出现了环形斑块、反复发烧、脂肪营养不良、肝肿大、关节炎/关节痛、眼睑紫红色、小细胞性贫血和肝酶升高。

布雷姆等人（2015）指出，C135X 变体在 ExAC 数据库中报告的频率较低。

.0005 蛋白酶体相关自身炎症综合征 1/3，DIGENIC（1 家族）
PSMB8，LYS105GLN
Brehm 等人在 2 名兄弟（患者 6 和 7）中，出生于无亲属关系的爱尔兰父母（家庭 5），患有双基因蛋白酶体相关的自身炎症综合征 - 1/3（见 256040）（2015）鉴定了 2 个不同基因的杂合突变。两者均在 PSMB8 基因的外显子 3 中携带杂合 c.313A-C 颠换（c.313A-C，NM_148919.3），导致高度保守残基处的 lys105 至 gln（K105Q）取代，以及杂合PSMB4 基因中的无义突变（Y222X; 602177.0004）。这些突变是通过筛选蛋白酶体候选基因发现的，并通过桑格测序证实。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。ExAC、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现 K105Q 变体。体外研究表明 K105Q 变体得到表达。