TAR DNA 结合蛋白； TARDBP

TAR DNA 结合蛋白，43-KD；TDP43

HGNC 批准的基因符号：TARDBP

细胞遗传学位置：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:11,012,654-11,030,528（来自 NCBI）

▼ 描述

TARDBP 是一种主要核 RNA/DNA 结合蛋白，在 RNA 加工和代谢中发挥作用，包括 RNA 转录、剪接、转移和稳定性。细胞应激后，TARDBP 也定位于细胞质应激颗粒，并可能在应激颗粒形成中发挥作用（Xia 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的病原体，其 RNA 基因组在复制周期中产生染色体整合的 DNA。HIV Tat 蛋白（参见 601409）是一种转录激活蛋白，可与稳定的茎-凸出-环结构 TAR RNA 的凸出区域结合，激活 HIV-1 长末端重复序列（LTR）。Tat 在啮齿动物中激活 LTR 的效率低于在人类细胞中的效率，这表明细胞 RNA 结合蛋白也参与了 HIV 复制的调节。TAR DNA 可能具有独特的调控元件，在调节 HIV-1 基因表达中发挥作用。为了表征与 TAR DNA 结合的细胞因子，Ou 等人（1995）使用 TAR DNA 探针筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库，并鉴定出编码 43-kD TAR DNA 结合蛋白 TARDBP 的 cDNA，他们将其称为 TDP43。推导的 414 个氨基酸 TARDBP 包含一个核糖核蛋白（RNP）结合结构域和一个富含甘氨酸的区域。Northern 印迹分析检测到普遍表达的 2.8 kb TARDBP 转录物。SDS-PAGE 分析表明重组和天然 TARDBP 均表达为 43 kD 蛋白质。

Wang等人通过数据库分析和cDNA克隆（2004）确定 TARDBP 基因通过选择性剪接产生至少 11 种 mRNA。较短的转录物编码缺乏富含甘氨酸的结构域的蛋白质，而甘氨酸是 TARDBP 外显子跳跃活性所必需的。

贝纳吉巴等人（2009）指出 TDP43 包含 2 个 RNA 识别基序、一个核输出结构域和一个 C 末端结构域，该结构域对于结合异质核核糖核蛋白（hnRNP）和剪接抑制至关重要。TDP43通常位于细胞核中，但在病理条件下，TDP43的裂解形式主要存在于细胞质中。

▼ 基因结构

Wang 等人（2004）确定TARDBP基因含有6个外显子。

▼

Wang 等人通过基因组序列分析进行作图（2004）将 TARDBP 基因定位到染色体 1p36.21。他们还在 2、6、8、13 和 20 号染色体上发现了无内含子 TARDBP 样假基因，这些假基因可能源自逆转录转座事件。王等人（2004）将小鼠 Tardbp 基因定位到染色体 4E2 的一个区域，该区域显示出与人类染色体 1p36 同线性的同源性。

▼ 基因功能

Ou 等人的功能分析（1995）表明TARDBP不结合RNA。凝胶阻滞分析和蛋白质印迹分析（Shift-Western 分析）表明 TARDBP 的 RNP 结合基序与 TAR DNA 的富含嘧啶的基序结合。在体外转录分析中，在存在或不存在 Tat 的情况下，增加 TARDBP 的量会降低 HIV-1 LTR 的转录水平，但不会降低腺病毒主要晚期启动子的转录水平。

Wang 等人使用报告质粒（2004）确定小鼠 Tardbp 富含甘氨酸的结构域的缺失导致其激活 CFTR 基因中外显子跳跃的能力丧失约 90%（602421）。

CFTR 基因中的 RNA 剪接突变被认为会导致肺、汗腺、生殖道、肠道和胰腺等多个器官功能障碍，从而产生囊性纤维化的复杂症状（219700）。布拉蒂等人（2001）表明，TDP43 通过与 CFTR 前体 mRNA 内含子 8 中的 UG 重复序列特异性结合，促进 CFTR 基因外显子 9 的跳跃。Buratti 和 Baralle（2001）报道了 TDP43 RNA 结合特性的表征和功能意义。王等人（2004）发现人 TDP43 的小鼠同源物也在小基因系统中抑制人 CFTR 外显子 9 剪接。布拉蒂等人（2004）描述了与模型一致的实验，其中 CFTR 内含子 8 中的 TG 重复与 TDP43 结合，而该蛋白反过来抑制外显子 9 的剪接。他们认为他们的结果为 Groman 等人的关联数据提供了机制解释（2004）以及对 TG 重复的可变表型外显率的解释。这种抑制性剪接因子浓度的个体和组织特异性变异甚至可能决定个体是否会发展为多系统（非经典 CF）或单症状（CBAVD）疾病。

诺伊曼等人（2006）发现 TDP43 的过度磷酸化、泛素化和切割形式（称为病理性 TDP43）是泛素阳性、tau 和 α-突触核蛋白阴性额颞叶痴呆（FTLD-U; 607485）的主要疾病蛋白在 ALS 中（参见 105400）。FTLD-U 中病理性 TDP43 的特征包括存在 C 末端分解和/或以约 25 kD 迁移的裂解产物、45 kD 变体和高分子量 TDP43 免疫反应性涂片。TDP43 通常主要定位于细胞核，但 Neumann 等人（2006）提出，在 FTLD-U 的病理条件下，TDP43 从泛素化包涵体神经元的细胞核中消除，其结果可能是 TDP43 核功能丧失。荒井等人（2006）还发现 TDP43 是额颞叶变性和 ALS 中泛素阳性 tau 阴性神经元和神经胶质包涵体的组成部分。生化分析表明 TDP43 的异常磷酸化可能与这些疾病的发病机制有关。研究结果与 Neumann 等人报道的结果相似（2006）。

麦肯齐等人（2007）在 59 例散发性 ALS、26 例伴有痴呆的 ALS 病例和 11 例 SOD1（147450）阴性家族性 ALS 病例中鉴定出 TDP43 免疫反应性神经元和神经胶质细胞质内含物。免疫荧光证实了 TDP43 和泛素在包裹体中的共定位。相比之下，15 名 SOD1 阳性 ALS 患者中均未检测到 TDP43。作者认为这些发现代表了不同的致病机制。

埃尔登等人（2010）表明，共济失调蛋白-2（601517）是一种在 2 型脊髓小脑共济失调（183090）中突变的聚谷氨酰胺（polyQ）蛋白，是 ALS 动物和细胞模型中 TDP43 毒性的有效调节剂。ATXN2 和 TDP43 结合成依赖于 RNA 的复合物。在 ALS 患者的脊髓神经元中，ATXN2 异常定位；同样，TDP43 在脊髓小脑共济失调 2 中显示出错误定位。为了评估 ATXN2 在 ALS 中的参与，Elden 等人（2010）分析了 915 名 ALS 患者和 980 名对照者 ATXN2 基因中 PolyQ 重复的长度。作者发现 ATXN2 中的中等长度的 PolyQ 扩展（27 至 33 个谷氨酰胺）与 ALS 显着相关（4.7% 的病例；1.4% 的对照）。

阿玛科拉等人（2012）报告了酵母中 2 个全基因组功能丧失 TDP43 毒性抑制因子筛选的结果。TDP43 毒性最强的抑制因子是 DBR1（607024）的缺失，DBR1 编码一种 RNA 套索脱支酶。阿玛科拉等人（2012）表明，在缺乏 DBR1 酶活性的情况下，内含子套索会在细胞质中积累，并可能充当隔离 TDP43 的诱饵，防止其干扰必需的细胞 RNA 和 RNA 结合蛋白。在人类神经元细胞系或原代大鼠神经元中敲低 DBR1 也足以缓解 TDP43 的毒性。阿玛科拉等人（2012）得出的结论是，他们的发现提供了对 TDP43 介导的细胞毒性的深入了解，并表明降低 DBR1 活性可能是 ALS 的潜在治疗方法。

凌等人（2015）发现小鼠胚胎干细胞中 Tardbp 的缺失导致隐秘外显子剪接成 mRNA，通常会破坏它们的翻译并促进无义介导的 mRNA 衰变。在人类 HeLa 细胞中也观察到了类似的结果。强制抑制隐秘外显子可防止 Tardbp 缺陷细胞死亡。研究结果表明，TARDBP 通常会抑制非保守隐性外显子的剪接，从而维持内含子的完整性。ALS/FTD 患者死后脑组织显示，隐秘外显子的抑制受到损害，表明这种剪接缺陷可能导致某些神经退行性疾病中的 TARDBP 蛋白病。

Xia 等人通过对转染的 HEK293 细胞进行免疫沉淀分析，然后进行蛋白质下拉测定（2016）表明卵泡素（FLCN; 607273）与 TDP43 直接相互作用。FLCN 的过度表达导致 TDP43 定位在细胞质中，并与溶酶体、自噬体和泛素蛋白酶体系统的标记物共定位。在亚砷酸盐胁迫下，TDP43 与应力颗粒共定位。相反，在亚砷酸盐处理的细胞中，RNA 干扰介导的 FLCN 消耗导致 TDP43 从应激颗粒中解离以及 TDP43 的核积累。夏等人（2016）得出结论，FLCN 对于 TDP43 从细胞核到细胞质的易位至关重要，这是应激颗粒组装所必需的。

沃尔纳等人（2016）使用人工 β-折叠蛋白以及突变亨廷顿蛋白（613004）和 TDP43 的片段分析了聚集体毒性的区室特异性。细胞质中的聚集干扰核细胞质蛋白和RNA转移。相反，当相同的蛋白质在核仁处或核仁周围形成核内包涵体时，不会抑制转运。细胞质中的蛋白质聚集，而不是细胞核中的蛋白质聚集，导致含有无序和低复杂性序列的蛋白质的隔离和错误定位，包括核输入和输出机制的多种因素。因此，沃尔纳等人（2016）的结论是，核细胞质转移受损可能导致各种聚集沉积疾病的细胞病理学。

共济失调蛋白-2（601517）的减少会抑制酵母和果蝇中 TDP43 的毒性，并且共济失调蛋白-2 基因中的中等长度的聚谷氨酰胺扩增会增加 ALS 的风险（参见 183090）。贝克尔等人（2017）使用两种孤立的方法来测试降低共济失调蛋白-2 水平是否可以减轻 TDP43 蛋白病小鼠模型的疾病。首先，他们将共济失调蛋白-2 敲除小鼠与 TDP43 转基因小鼠杂交。共济失调蛋白-2 的减少减少了 TDP43 的聚集，显着增加了存活率并改善了运动功能。其次，贝克尔等人采用了一种更适用于治疗的方法（2017）将靶向共济失调蛋白-2 的反义寡核苷酸注射到 TDP43 转基因小鼠的中枢神经系统。这种单一治疗显着延长了生存期。贝克尔等人。

沃格勒等人（2018）证明 TDP43 是正常骨骼肌形成的必需蛋白质，在小鼠和人类骨骼肌再生过程中，它意外地形成细胞质、淀粉样蛋白样寡聚体组装体，作者将其称为肌颗粒。肌颗粒与编码肌节蛋白的 mRNA 结合，并在肌纤维成熟时被清除。尽管肌颗粒发生在正常骨骼肌再生过程中，但肌颗粒可以在体外播种 TDP43 淀粉样原纤维，并且在包涵体肌病小鼠模型中增加。因此，功能正常肌颗粒的组装增加或清除减少可能是细胞质 TDP43 聚集体的来源，这种聚集体通常发生在 ALS 和包涵体肌病等神经肌肉疾病中。

泰勒等人（2018）表明，具有 tau 包涵体（见 600274）或 TDP43 包涵体的 FTLD 患者皮质和海马神经元中 TTBK1（619415）和 TTBK2（611695）的表达升高，并且 TTBK1 和 TTBK2 与磷酸化蛋白共定位。

邵等人（2022）研究了 FTD-ALS 相关基因 C9ORF72（614260）、TBK1（604834）和 TDP43 的相互作用。邵等人（2022）发现 TBK1 响应 C9ORF72 聚（gly-ala; GA）聚集而被磷酸化并隔离在包涵体中，导致 TBK1 活性降低并导致神经退行性变。使用敲入突变降低小鼠中的 TBK1 活性会加剧聚（GA）诱导的表型，包括 TDP43 病理增加以及聚（GA）阳性神经元中缺陷内体的积累。作者推测 FTD-ALS 中的内体-溶酶体途径受到破坏，导致蛋白质聚集的易感性增加，从而导致 TDP43 蛋白病和神经变性。

▼ 分子遗传学

Lattante 等人（2013）综述了与 ALS10 相关的 TARDBP 突变（612069）。TARDPB 突变发生在大约 3% 的家族性 ALS 患者和 1.5% 的散发性疾病患者中。

吉乔等人（2009）指出，TDP43 首次被鉴定为泛素阳性、tau 阴性包含额颞叶变性（FTLDU; 607485）、伴有运动神经元疾病的 FTLD（FTDMND; 105500）和 ALS/MND（ALS10）的主要病理蛋白）。这些疾病现在被认为代表了相同的潜在分子病理学（即 TDP43 蛋白病）的不同临床表现。这些重叠疾病的不同临床表型很可能反映了神经轴不同部分对神经变性的选择性脆弱性。

在一个分离常染色体显性 ALS 和 2 例散发病例的家族中（参见 ALS10, 612069），Sreedharan 等人（2008）发现了 TARDBP 基因的突变。所有 3 个突变 M337V（605078.0001）、Q331K（605078.0002）和 G294A（605078.0001）均发生在参与蛋白质-蛋白质相互作用的 TDP43 C 末端的高度保守区域。为了评估这些突变的功能意义，Sreedharan 等人（2008）在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中表达标记的TDP43（野生型）、TDP43（Q331K）和TDP43（M337V）。转染后48小时的细胞免疫荧光染色显示转染的TDP43大量表达，突变型和野生型蛋白在亚细胞分布或聚集方面没有明显差异。这些标记蛋白在第 14 阶段鸡胚脊髓中的表达表明，与野生型 TDP43 相比，表达突变型 TDP43 的胚胎成熟度显着降低，并且无法发育出正常的肢芽和尾芽。虽然 TDP43（野生型）鸡胚胎发育在 48 小时内正常进行，但在 24 小时时，表达突变 TDP43 的胚胎中只有 5% 至 15% 达到了正常成熟阶段。TUNEL 染色表明，与野生型相比，表达任一突变体的胚胎中凋亡细胞核的数量显着增加。斯里德哈兰等人（2008）得出的结论是，他们的结果表明突变体 TDP43 具有毒性功能获得或显性负效应。虽然 TDP43（野生型）鸡胚胎发育在 48 小时内正常进行，但在 24 小时时，表达突变 TDP43 的胚胎中只有 5% 至 15% 达到了正常成熟阶段。TUNEL 染色表明，与野生型相比，表达任一突变体的胚胎中凋亡细胞核的数量显着增加。斯里德哈兰等人（2008）得出的结论是，他们的结果表明突变体 TDP43 具有毒性功能获得或显性负效应。虽然 TDP43（野生型）鸡胚胎发育在 48 小时内正常进行，但在 24 小时时，表达突变 TDP43 的胚胎中只有 5% 至 15% 达到了正常成熟阶段。TUNEL 染色表明，与野生型相比，表达任一突变体的胚胎中凋亡细胞核的数量显着增加。斯里德哈兰等人（2008）得出的结论是，他们的结果表明突变体 TDP43 具有毒性功能获得或显性负效应。

在田川等人先前描述的患有 ALS 的日本家庭中受影响的成员中（2007），横关等人（2008）鉴定了 TARDBP 基因中的杂合突变（Q343R; 605078.0008）。

Gitcho 等人在患有 ALS10 的欧洲家庭中受影响的成员中（2008）鉴定了 TARDBP 基因中的杂合突变（A315T; 605078.0009）。

范迪尔林等人（2008）在 2 个不相关的常染色体显性 ALS10 家族的受累个体中发现了 TARDBP 基因杂合突变（605078.0004; 605078.0005）。

卡巴什等人（2008）对一组家族性和散发性 ALS 病例进行了 TARDBP 突变筛查。他们在 9 名个体中发现了 8 个错义突变，其中 6 个来自散发性 ALS 个体，3 个来自家族性 ALS 个体，并且较小的 TDP43 产物同时增加。

通过序列分析，Kabashi 等人（2009）在 125 名法裔加拿大多巴反应性帕金森病患者中没有发现 TARDBP 基因有任何致病性突变（PD; 168600）。

库恩莱因等人（2008）在 31 名非 SOD1 家族性 ALS 先证者中，有 2 名（6.5%）发现了 TARDBP 基因突变。

科瓦奇等人（2009）在一名 35 岁开始患有额颞叶变性的匈牙利男性中发现了 TARDBP 基因（K263E; 605078.0011）的杂合突变。他的病程进展迅速，最终于 37 岁时死亡。神经系统检查显示核上性凝视麻痹、舞蹈样运动亢进、运动刻板和原始反射。不存在运动神经元疾病体征、强直和小脑性共济失调。磷酸化 TDP43 免疫反应性沉积物存在于各个大脑区域的神经元细胞质内含物中，包括皮质、

吉乔等人（2009）在患有 ALS10 并伴有或不伴有额颞叶痴呆或 FTLD 的 2 个不相关家族的受影响成员中，在 TARDBP 基因（605078.0012）的 3-prime 非翻译区中发现了杂合 2076G-A 转变（参见 612069）。第一个家庭有 2 名具有可变表型的突变携带者：先证者是一名患有额颞叶痴呆但没有运动疾病的女性，而她的兄弟患有下运动神经元疾病但没有痴呆。无法获得 DNA 的父亲和母亲分别患有 ALS 和下运动神经元疾病，目前尚不清楚哪一方可能遗传了 TARDBP 突变。对未患有运动神经元疾病的先证者进行神经病理学分析，结果显示皮质萎缩、海马神经元缺失、海马硬化、皮质和海马中 TDP43 阳性神经元细胞质内含物。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。

米勒坎普斯等人（2010）在 162 名患有家族性 ALS 的法国先证者中，有 7 名（4.3%）发现了 TARDBP 基因中的 6 种不同的错义突变。此前曾报道过其中三个家庭。携带 TARDBP 突变的患者主要在上肢发病。三分之一的患者病程进展较快，三分之二的患者病程中等，1 名患者病程进展缓慢。有不完全外显的证据。一名 TARDBP 突变携带者在运动无力发作 1 年后出现额颞叶痴呆。

卡巴什等人（2010）测试了 3 个报道的 TARDBP 突变 A315T（605078.0009）、G348C（605078.0007）和 A382T（605078.0013）在细胞系、原代培养的运动神经元和活体斑马鱼胚胎中的影响。当通过瞬时转染在 COS-1 和 Neuro2A 细胞中表达时，3 个突变体和野生型人 TDP43 均定位于细胞核。然而，当在分离的脊髓培养物的运动神经元中表达时，这些突变的 TARDBP 等位基因具有神经毒性，并伴随着 TDP43 的核周定位和聚集。突变型人类 TARDBP 的过度表达导致斑马鱼胚胎出现运动表型，包括运动神经元轴突较短、过早和过度分支以及游泳缺陷。斑马鱼 Tardbp 的敲低导致了类似的表型，它是通过共表达野生型而不是突变型人类 TARDBP 来拯救的。卡巴什等人（2010）表明，有毒的功能获得和新的功能丧失可能与突变型 TDP43 导致疾病发病机制的分子机制有关。

▼ 基因型/表型相关性

Corcia 等人（2012）确定了来自 9 个 ALS10 家族的 19 名患者和 9 名明显散发的 ALS10 患者。这些患者都是法国人，并且都携带 TARDBP 基因突变。平均发病年龄为53.4，上肢是最常见的发病部位。只有 2 名患者患有痴呆症。中位病程为 63 个月；8 年后，2 名患者仍存活。这些患者与文献报道的 117 名 ALS10 患者合并在一起。在所有 TARDBP 突变患者中，白种人倾向于上肢发病，而亚洲人倾向于延髓发病。G298S 突变（605078.0005）与最短生存期相关，而 A315T（605078.0009）和 M337V（605078.0001）与最长持续时间相关。

通过7种致病性ALS相关突变TDP43蛋白（例如，M337V，605078.0001；A382T，605078.0013；G298S，605078.0005；G348C，605078.0007；Q343R，605078.0008；和A315T）的表达， 605078.0009）在分化的神经元细胞系中，Watanabe 等人（2013）发现与野生型蛋白质相比，所有这些蛋白质的半衰期都一致更长。携带半衰期较长突变的患者表现出较早的疾病发作（p = 0.00252），尽管蛋白质半衰期和疾病持续时间之间没有相关性。核输出信号发生突变的蛋白质具有极长的半衰期，而核定位信号内产生的第二组突变则不如野生型稳定。在其他研究中，与野生型相比，18 个 ALS 连接的突变 TDP43 蛋白中的大多数对洗涤剂 Sarkosyl 的溶解度较低。野生型 TDP43 稳定的细胞模型会导致细胞毒性、核积聚、不溶性、蛋白酶体损伤（错误折叠的 C 端裂解 TDP43 产物数量增加）以及正常 mRNA 加工失调。研究结果表明，野生型或突变型 TDP43 稳定性的增加可通过异常蛋白质稳态导致毒性增加。

▼ 动物模型

韦戈泽夫斯卡等人（2009）发现表达 Tdp43 A315T 突变（605078.0009）的转基因小鼠在约 3 至 4 个月大时出现进行性步态异常，并在约 5 个月大时死亡。尸检显示，泛素化蛋白选择性地积聚在皮质第 5 层（包括运动皮质）神经元的细胞质中。内含物未对 TDP43 进行染色，但这些变化与神经元损失和神经胶质反应增加有关。对突变小鼠脊髓的检查显示，下行运动轴突变性，腹角大神经元出现泛素病理变化。运动神经元也有损失。在步态异常出现之前，突变小鼠的大脑和脊髓中也显示出 Tdp43 C 末端片段。韦戈泽夫斯卡等人（2009）的结论是，由于突变小鼠中不存在细胞质 Tdp43 聚集体，因此它们不是神经退行性疾病所必需的。这些结果表明，Tdp43 相关神经变性中的选择性神经元脆弱性与 DNA/RNA 结合蛋白功能的改变有关，而不是与毒性聚集有关。

MacNair 等人使用翻译核糖体亲和纯化和微阵列分析（2016）发现，与野生型对照和 5 个月大的症状前 Tdp43 A315T 小鼠相比，10 个月大的有症状 Tdp43 A315T 转基因小鼠中的几种 mRNA 受到异常调节。在老年 Tdp43 A315T 小鼠中上调超过 2 倍的包括 Ccl4（182284）、Tdp43、Pkib（606914）和 Ddx58（609631），下调的包括 Prickle4（611389）、Pes1（605819）和 Mthfsd（616820）。DDX58 和 MTHFSD 的表达在人 ALS 运动神经元中同样被错误调节，RNA 免疫沉淀分析表明 Mthfsd 和 Ddx58 是转染的小鼠神经母细胞瘤细胞中 Tdp43 的直接靶标。

蔡等人（2010）通过在前脑中转基因过度表达 Tdp43 生成了 FTLDU 小鼠模型。转基因小鼠表现出学习和记忆受损、进行性运动功能障碍和海马萎缩。这些损伤伴随着转基因小鼠大脑中磷酸化 Erk（参见 MAPK1；176948）和磷酸化 Creb（CREB1；123810）水平的降低以及神经胶质增生水平的增加。具有 Tdp43 阳性、泛素阳性神经元胞质内含物（NCIs）和 Tdp43 缺失细胞核的细胞以年龄依赖性方式出现在转基因小鼠大脑中。蔡等人（2010）得出结论，前脑中 TDP43 蛋白水平的增加足以导致 TDP43 阳性、泛素阳性 NCI 的形成和神经退行性变。

威尔斯等人孤立地（2010）观察到过表达野生型人类 TDP43 的转基因小鼠出现神经退行性变。纯合子和半合子转基因小鼠表现出皮质和脊髓运动神经元的剂量依赖性变性，并出现类似于 ALS 的痉挛性四肢瘫痪。转基因小鼠还出现了 FTLD 特征的非运动皮层和皮层下神经元的剂量依赖性变性。受影响的脊髓和大脑神经元显示出泛素化和磷酸化 TDP43 的核和细胞质聚集物。还从核级分中回收了大约 25-kD TDP43 C 末端特征片段，并与转基因小鼠的疾病发生和进展相关。

阿什等人（2010）在线虫中改造人类 TDP43 的全神经元表达，以生成 TDP43 功能和神经毒性的体内模型。神经元表达人 TDP43 的转基因蠕虫表现出“不协调”的表型，并具有异常的运动神经元突触。线虫含有一个推定的 TDP43 直系同源物，称为 tdp1，它可以在基于细胞的测定中支持 CFTR（602421）的选择性剪接。tdp1 的神经元过度表达也会导致不协调的表型，而 tdp1 基因的缺失不会影响运动或改变运动神经元突触。野生型人类 TDP43 在秀丽隐杆线虫中表达，定位于细胞核。缺失 RNA 识别结构域 RRM1 或 RRM2 的 TDP43 突变体完全阻断了神经毒性，缺失 C 端结构域的突变体也是如此。这些 TDP43 突变体仍然在细胞核中积累，尽管它们的亚核分布发生了改变。tdp1 C 端结构域与 TDP43 N 端的融合恢复了秀丽隐杆线虫的正常亚核定位和毒性，以及基于细胞的检测中的 CFTR 剪接。野生型 TDP43 在分化的 M17 细胞中的过度表达也会导致细胞毒性。阿什等人（2010）得出结论，野生型 TDP43 的过度表达足以诱导神经毒性。

尿布等人（2013）发现果蝇中 TAR DNA 结合蛋白同源物（Tbph）的缺失导致幼虫和成虫神经肌肉接头处的突触传递受损。突触前传递受损是最早的 Tbph 相关缺陷。成人中 Tbph 的过度表达还会导致突触缺陷和参与运动控制的神经元与年龄相关的进行性退化。灭活的 Tbph 也可观察到进行性神经变性。

泰勒等人（2018）表明表达人 TTBK1 或 TTBK2 激酶催化结构域的转基因线虫行为正常。然而，TTBK1（而非 TTBK2）与 TDP43 共表达会导致行为异常并增加 TDP43 的磷酸化。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 肌萎缩性侧索硬化症 10，不伴有额颞叶痴呆且含有 TDP43
TARDBP、MET337VAL
在一个英国家庭中，孤立出常染色体显性遗传性肌萎缩侧索硬化症，不伴有额颞叶痴呆（612069），Sreedharan 等人（2008）鉴定了 TARDBP 基因外显子 6 中核苷酸 1009 处的 A 至 G 转变，导致密码子 337（M337V）处的甲硫氨酸至缬氨酸取代。该位置的蛋氨酸在人类、猩猩、小鼠、负鼠、鸡、青蛙和斑马鱼中是不变的。

.0002 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10，不伴有额颞叶痴呆，且含有 TDP43
TARDBP、GLN331LYS
Sreedharan 等人发现，一名 72 岁的英国白人男子患有肢体发病性 ALS（612069），病程为 3 年（2008）鉴定了 TARDBP 基因外显子 6 中核苷酸 991 处的 C-A 颠换，导致密码子 331（Q331K）处谷氨酰胺替换为赖氨酸。

.0003 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10，不伴有额颞叶痴呆，且含有 TDP43
TARDBP、GLY294ALA
Sreedharan 等人发现，一名澳大利亚男子在 65 岁时出现肢体发病 ALS（612069），病程为 5 年，无非典型特征（2008）鉴定了 TARDBP 基因外显子 6 中核苷酸 881 处的 G 到 C 转换，导致密码子 294（G294A）处甘氨酸取代为丙氨酸。

卢昆等人（2009）在一名散发性 ALS 患者的死后脑组织中发现了 G294A 突变。没有给出临床信息。

.0004 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10，不伴有额颞叶痴呆，且含有 TDP43
TARDBP、GLY290ALA
在患有常染色体显性遗传 ALS10（612069）的白人父女中，Van Deerlin 等人（2008）在 TARDBP 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 869G-C 颠换，导致 TDP43 的 C 末端区域发生 gly290 到 ala（G290A）的取代。在 747 名白人对照中未发现该突变。女儿 51 岁时出现构音障碍和吞咽困难，病程迅速进展，累及四肢和呼吸。13个月后她去世了。她的父亲 47 岁时出现手臂无力，16 个月后去世。尸检结果显示与 ALS 一致。

.0005 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10，不伴有额颞叶痴呆，且含有 TDP43
TARDBP、GLY298SER
在患有常染色体显性遗传 ALS10（612069）的中国家庭受影响成员中，Van Deerlin 等人（2008）在 TARDBP 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 892G-A 转换，导致 TDP43 C 端区域发生 gly298 到 Ser（G298S）的取代。在 747 名白人对照者或 380 名中国对照者中未发现该突变。两代中有 5 名患者发病年龄在 41 岁至 60 岁之间。大多数进展迅速，并在 1 或 2 年内死亡。2 名患者的尸检显示与 ALS 一致的变化以及上、下运动神经元和各个脑区的 TDP43 阳性包涵体。

.0006 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10 不伴有额颞叶痴呆且含有 TDP43
TARDBP、ASP169GLY
在一名患有肌萎缩侧索硬化症（612069）的 56 岁女性中，Kabashi 等人（2008）在 TARDBP 基因（640A-G）的外显子 4 中发现杂合 A 到 G 的转变，导致 TDP43 中 asp169 到甘氨酸的取代（D169G）。该突变发生在第一个 RNA 识别基序（RRM1）中，预计会消除 RNA 结合。

.0007 肌萎缩性侧索硬化症 10 不伴有额颞叶痴呆且含有 TDP43
TARDBP、GLY348CYS
在一名 30 岁女性肌萎缩侧索硬化症（612069）患者中，Kabashi 等人（2008）在 TARDBP 基因外显子 6 的核苷酸 1176 处检测到杂合性 G 到 T 颠换，导致 TDP43（G348C）密码子 348 处的 cys 被 cys 取代。该突变将半胱氨酸引入 C 端 hnRNP 相互作用区域，预计会通过形成分子间二硫键来增加聚集倾向。

库恩莱因等人（2008）在一个患有 ALS10 的德国家庭的受影响成员中发现了 G348C 突变。先证者在 55 岁时出现右手麻痹，并迅速发展到手臂和下肢，并在 2.5 年内使她只能坐在轮椅上。发病三年后，她因呼吸功能不全去世。该患者的母亲也因类似疾病而死于呼吸功能不全。没有临床相关的延髓症状，也没有认知障碍。

.0008 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10 不带额颞叶痴呆且含有 TDP43
TARDBP、GLN343ARG
在患有肌萎缩侧索硬化症的日本家庭（612069）受影响的成员中，Yokoseki 等人（2008）鉴定了 TARDBP 基因中 1028A-G 转变的杂合性，导致 gln343 到 arg（Q343R）的取代。该突变发生在高度保守的残基中，并且在日本对照受试者的 534 条染色体中不存在。

.0009 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 10 不带额颞叶痴呆且含有 TDP43
TARDBP、ALA315THR
在患有肌萎缩侧索硬化症（612069）的欧洲家庭受影响成员中，Gitcho 等人（2008）鉴定了 TARDBP 基因外显子 6 中 1077G-A 转变的杂合性，导致 ala315 到 thr 的取代。该突变发生在高度保守的残基中，在 1,505 名种族匹配的老年对照受试者中未发现该突变。

.0010 肌萎缩性侧索硬化症 10 伴或不伴额颞叶痴呆和 TDP43 包含物
TARDBP、GLY295SER
在一名患有 ALS10（612069）的女性中，Benajiba 等人（2009）在 TARDBP 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 883G-A 转变，导致 hnRNP 结合域中的 gly295 到 Ser（G295S）取代。她还患上了语义额颞叶痴呆。她的姐姐携带了这种突变，而他们已故的父亲（可能也携带了这种突变）都患有运动神经元疾病，但没有痴呆。在一名患有额颞叶痴呆和运动神经元疾病行为变异的无关女性中也发现了 G295S 突变。在 400 名对照个体中未发现该突变。

.0011 包含 TDP43 的额颞叶痴呆，TARDBP 相关
TARDBP，LYS263GLU
Kovacs 等人在一名患有额颞叶变性的匈牙利男性中（参见 612069）（2009）鉴定了 TARDBP 基因外显子 6 中的杂合 A 到 G 转变，导致高度保守的 C 末端发生 lys263 到 glu（K263E）取代。在 530 个对照中未发现该突变。患者从 35 岁时开始出现性格变化。随后注意力和思维迅速恶化，伴有精神运动性躁动和失眠，这与 FTD 一致。神经系统检查显示核上性凝视麻痹、舞蹈样运动亢进、运动刻板和原始反射。不存在运动神经元疾病体征、强直和小脑性共济失调。37 岁时，他因心力衰竭继发肺水肿去世。神经病理学检查皮质下灰质中的神经元丢失和星形胶质细胞增生。磷酸化 TDP43 免疫反应性沉积物存在于各个脑区的神经元细胞质内含物中，包括皮质、基底神经节、丘脑和脑干。研究结果表明，TARDBP 突变可能与比最初想象的更广泛的临床病理学疾病谱相关。

.0012 肌萎缩性侧索硬化症 10 伴有或不伴有额颞叶痴呆以及 TDP43 包含物
包含 TDP43 的额颞叶痴呆，TARDBP 相关，包含
TARDBP，2076G-A，3-PRIME UTR
在 2 个不相关家庭的受影响成员中，患有 ALS10，伴或不伴额颞叶痴呆（612069）或 FTLD（见 612069），Gitcho 等人（2009）在与最后一个外显子、外显子 6 相邻的 TARDBP 基因的 3-prime 非翻译区中鉴定出杂合的 2076G-A 转换。第一个家族有 2 个具有可变表型的突变携带者：先证者是一名患有额颞叶痴呆的女性没有运动疾病，而她的兄弟患有下运动神经元疾病，但没有痴呆。无法获得 DNA 的父亲和母亲分别患有 ALS 和下运动神经元疾病，目前尚不清楚哪一方可能遗传了 TARDBP 突变。对未患有运动神经元疾病的先证者进行神经病理学分析，结果显示皮质萎缩、海马神经元缺失、海马硬化、皮质和海马中 TDP43 阳性神经元细胞质内含物。没有证据表明脑干运动核中的运动神经元丢失。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。没有证据表明脑干运动核中的运动神经元丢失。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。没有证据表明脑干运动核中的运动神经元丢失。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。兄弟的神经病理学结果与 ALS 一致，并显示脊髓前角细胞和海马神经元细胞质内含物存在 TDP43 免疫反应性。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。第二个家庭包括一名患有家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者；该患者没有神经病理学资料。2076G-A 变体在物种间高度保守，表明其功能重要性，并且在 974 个对照个体中未发现。等位基因特异性功能分析表明，2076G-A 变异与 TARDBP 表达增加 2 倍相关。这些发现表明，常见的分子病理学可能导致临床异质表型。

.0013 肌萎缩侧索硬化症 10 伴或不伴额颞叶痴呆以及 TDP43 包含物
包含 TDP43 的额颞叶痴呆，TARDBP 相关，包含
TARDBP、ALA382THR
肌萎缩侧索硬化症 10

Corrado 等人在 7 名患有 ALS10 的意大利先证者（612069）中（2009）在 TARDBP 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 1144G-A 转变，导致 ala382 到 thr（A382T）的取代。这些患者是从 666 名意大利 ALS 患者组成的更大队列中筛选出来的。A382T 是所有 TARDBP 突变中最常见的，在 18 名先证者中的 6 名中发现。所有患者均患有 ALS，主要影响上肢的下运动神经元疾病，并向近端扩散；没有人患有认知障碍。单倍型分析表明，7 名 A382T 突变患者中有 5 名存在创始人效应。淋巴细胞研究显示异常 TARDBP 带的积累，表明突变蛋白的不稳定性。

奇奥等人（2010）在 3 个不相关的意大利家庭的受影响成员中发现了杂合 A382T 突变，这些家庭患有 ALS10 并伴有额颞叶痴呆（612069）。在 1,200 多个对照中未发现该突变。受影响的个体在 25 岁至 78 岁之间出现快速进行性肌肉萎缩和无力，并伴有反射亢进、构音障碍、吞咽困难和呼吸功能不全。ALS 发病后不久就会出现额颞叶痴呆，其特征是抑制解除、情绪不稳定、冷漠和执行功能障碍。一名突变携带者在 65 岁时没有表现出神经系统症状。

奇奥等人（2011）在 135 名撒丁岛 ALS 患者中，有 39 名（28.7%）发现了 A382T 突变，其中 15 名患有家族性疾病，24 名患有明显散发性疾病。156 名种族匹配的对照者均未携带该突变。对 5 名携带该突变的患者进行的单倍型分析确定了 94-SNP 常见风险单倍型，跨染色体 1p36.22 上的 TARDBP 位点跨越 663 kb。研究结果表明该人群存在创始人效应。

额颞叶痴呆

西诺夫齐克等人（2014）在一名患有行为变异型额颞叶痴呆但无运动体征的撒丁岛男性中发现了杂合 A382T 突变（见 612069）。该患者从 31 岁时开始出现快速进行性痴呆，到 37 岁时严重残疾，无法进行有意义的沟通或社交互动。脑部 MRI 显示全身性脑萎缩，特别是前颞叶和海马体。该患者没有 ALS 的证据。根据家族史，他的父亲很可能是携带者，在 63 岁时并没有表现出痴呆或 ALS 的迹象。上一代有 2 人有 ALS 家族史，但没有痴呆；无法从这些患者身上获得 DNA。该突变是通过对先证者的大规模并行测序发现的，并通过桑格测序证实。