鞭毛内转移 172; IFT172

鞭毛内转移 172，衣藻，
选择性肢体结合因子的同源物，大鼠，同源物；SLB
KIAA1179

HGNC 批准的基因符号：IFT172

细胞遗传学位置：2p23.3 基因组坐标（GRCh38）：2:27,444,377-27,489,743（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Hirosawa 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）克隆了SLB，他们将其命名为KIAA1179。推导的蛋白质包含 1,090 个氨基酸，与驱动蛋白轻链重复序列（参见 600025）具有显着的同源性。RT-PCR 分析显示，SLB 在睾丸中表达最高，在脾脏中表达最低。测试的所有其他组织和大脑区域均显示低至中等表达。

Howard 和 Maurer（2000）从大鼠垂体细胞 cDNA 文库中克隆了 Slb。该蛋白由 1,749 个氨基酸组成，包含 7 个 N 端 WD40 重复序列和一个核定位信号。在大鼠睾丸和垂体细胞中发现最高表达。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Hirosawa 等人（1999）将 SLB 基因定位到 2 号染色体。

Gross（2014）根据 IFT172 序列（GenBank BC137126）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 IFT172 基因对应到染色体 2p23.3。

▼ 基因功能

Howard 和 Maurer（2000）确定大鼠 Slb 在体外和体内均以高亲和力特异性结合 Lhx3（600577）和 Lhx4（602146）。Slb 的 LIM 相互作用结构域的表达减少了 Lhx3 响应报告基因的表达。

▼ 分子遗传学

伴有或不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良 10

Halbritter 等人对来自 12 个伴有或不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良家庭的 14 名患者（SRTD10；615630）进行了研究（2013）鉴定了IFT172基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如607386.0001-607386.0012）。受影响个体的成纤维细胞表现出纤毛组成紊乱，表明纤毛转移和信号传导发生改变，斑马鱼中 ift172 的敲低再现了人类表型。

色素性视网膜炎 71

Bujakowska 等人在一名患有视网膜色素变性 71（RP71; 616394）的无关女性和男性中进行了研究（2015）分别鉴定了 IFT172 基因（607386.0015-607386.0017）突变的纯合性和复合杂合性，该突变在两个家族中与疾病分离。这些突变不存在于公共变异数据库中。

巴代-比德尔综合症 20

Bujakowska 等人在 2 名患有 Bardet-Biedl 综合征的姐妹中（BBS20; 619471）（2015）鉴定了 IFT172 基因中错义突变（H1567Q; 607386.0013）和剪接突变（607386.0014）的复合杂合性。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

Schaefer 等人拥有 BBS20 的 2 个兄弟，他们是美拉尼西亚血统的近亲父母所生（2016）鉴定了 IFT172 基因（607386.0018）中的剪接突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离。

在 BBS20 的日本女孩中，Hirano 等人（2020）鉴定了 IFT172 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（L493R，607386.0019 和 H719Y，607386.0020）。她未受影响的父母均是其中一种变异的杂合子。

关联待确认

有关口面指综合征与 IFT172 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 607386.0021。

▼ 动物模型

在筛选乙基亚硝基脲诱导的胚胎模式突变时，Huangfu 等人（2003）鉴定了 2 种小鼠突变体：wimple（wim）和 flexo（fxo），它们缺乏腹侧神经细胞类型，并显示出 Sonic hidehog（600725）信号传导缺陷的其他表型特征。这两种突变都会破坏鞭毛内转运蛋白：wim 突变是先前未表征的 Ift172 小鼠同源物的等位基因，fxo 是 Polaris（Ift88（600595）的小鼠同源物）的亚等位基因。遗传分析表明，wim、polaris 和鞭毛内转运蛋白 Kif3a（604683）是刺猬受体 Patched-1（参见 601309）下游步骤中刺猬信号传导所必需的。Wiple 胚胎具有开放的前神经管，并且前神经管的腹侧中线上缺乏凹槽。在 8 个 wim 胚胎中，有 5 个在双侧观察到节点表达；其他3个显示野生型表达。皇甫等人（2003）得出结论，鞭毛内转移机制在刺猬信号转导中具有重要的、脊椎动物特有的作用。

哈尔布里特等人（2013）用 2 种吗啉代寡核苷酸对 ift172 进行敲除，并观察到两者相似的表型：突变体表现出腹侧体轴弯曲、肾囊肿形成、耳石缺陷和脑积水，以及颅面骨骼的软骨缺陷。在视紫红质-GFP转基因斑马鱼系中敲除ift172表明，ift172突变体中视紫红质-GFP的水平低于对照，表明视网膜变性。嗅基板的扫描电子显微镜揭示了变形体的纤毛发生缺陷，包括纤毛缩短和截断。

布贾科斯卡等人（2015）生成 ift172 敲低斑马鱼变形体并观察身体的腹侧弯曲和脑积水。受精后 5 天拍摄的半薄冠状切片染色证实了颅骨结构的改变，显示出更薄的外核层和视网膜中杂乱的光感受器外节。

▼ 等位基因变异体（22 个选定示例）：.

0001 短肋胸廓发育不良 10，有或没有多指
IFT172、CYS1727ARG
Halbritter 等人在来自 4 个患有短肋胸廓发育不良（SRTD10；615630）（伴或不伴多指）家族的 5 名患者中，进行了研究（2013）鉴定了 IFT172 基因外显子 48 中 c.5179T-C 转换（c.5179T-C, NM_015662.1）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 cys1727 到 arg（C1727R）取代，以及 IFT172 的另一个突变。2名临床诊断为Mainzer-Saldino综合征的欧裔美国兄弟（患者A3037-21和A3037-22），其中1人在20岁时出现终末期肾病（ESRD），并表现出视网膜变性、肝纤维化、肥胖以及短指和指骨锥形骨骺，第二个突变是外显子 46 中的 4 bp 缺失（c.4925_4928delGAGA; 607386.0002），导致移码和过早终止（Arg1642LysfsTer32）。最初由 Casteels 等人描述的是一名比利时女孩（患者 B1）（2000），他在 5 岁时出现视力丧失和夜盲症，并且还被发现具有手术矫正的多指畸形和符合 Jeune 综合征临床诊断的其他特征，第二个突变是 2 bp 重复（c.1671_1672dupAG ; 607386.0008）位于外显子 16 中，导致移码和提前终止（Val558GlufsTer12）。一名患有短指、视网膜变性、胆汁淤积和肾结核的法国女性（患者 NPH2161）在 34 岁时患上 ESRD，第二个突变是外显子 14 中的框内 6-bp 缺失（c.1390_1395delGATATT），导致删除 asp464 和 ile465（607386.0009）。一名英国男性患者（患者 SKDP-44.3）患有新生儿呼吸窘迫、视网膜营养不良、言语迟缓，轻度脑室扩大、胸腔狭窄、根茎明显缩短、短指、轻度肾结构异常和肥胖，第二个突变是外显子 21 中的 1-bp 缺失（c.2158delC; 607386.0011），导致预计会导致提前终止的移码（ Arg720ValfsTer28）。这些家庭中的所有父母均未受到影响，并且均为其中 1 个突变的杂合子；除了 C1727R 之外，在对照中未发现任何突变，C1727R 存在于 NHLBI 外显子组变异服务器的 6,503 个对照中的 1 个中。这些家庭中的所有父母均未受到影响，并且均为其中 1 个突变的杂合子；除了 C1727R 之外，在对照中未发现任何突变，C1727R 存在于 NHLBI 外显子组变异服务器的 6,503 个对照中的 1 个中。这些家庭中的所有父母均未受到影响，并且均为其中 1 个突变的杂合子；除了 C1727R 之外，在对照中未发现任何突变，C1727R 存在于 NHLBI 外显子组变异服务器的 6,503 个对照中的 1 个中。

.0002 短肋胸廓发育不良 10 无多指
IFT172, 4-BP DEL, 4925GAGA
用于讨论在短肋患者复合杂合状态下发现的 IFT172 基因（c.4925_4928delGAGA, NM_015662.1）中的 4-bp 缺失- 肋骨胸廓发育不良（SRTD10；615630），无多指畸形，Halbritter 等人（2013），参见 607386.0001。

.0003 短肋胸廓发育不良 10 有或没有多趾
IFT172、ARG1544CYS
Halbritter 等人在患有短肋胸廓发育不良（SRTD10; 615630）但不伴有多指畸形的菲律宾姐妹和兄弟（患者 A2052-21 和 A2052-22）中进行了研究（2013）鉴定了 IFT172 基因外显子 42 中 c.4630C-T 转换（c.4630C-T, NM_015662.1）的纯合性，导致高度保守残基处的 arg1544 至 cys（R1544C）取代。这些同胞表现出与窒息性胸廓营养不良、Mainzer-Saldino综合征和Joubert综合征（见213300）重叠的特征，包括小钟形胸廓、三叉戟髋臼、短指、指骨锥形骨骺、导致终末期肾病的肾痨4岁时需要移植，视网膜营养不良，动眼神经失用，肝纤维化，智力低下，小脑蚓部发育不全。女性胎儿（患者 SKDP-165. 3）新加坡和马来西亚血统，患有胸廓发育不良、三叉髋臼、四肢轴后六指畸形、长骨短、肾脏早期囊性发育不良、肝纤维化、室间隔缺损、唇裂/腭裂、鼻梁发育不全和鼻子和脑积水，Halbritter 等人（2013）鉴定了 IFT172 基因外显子 35 中的 R1544C 突变和 c.3907C-T 转变的复合杂合性，导致 arg1303-to-ter（R1303X; 607386.0012）无义突变。

.0004 短肋胸廓发育不良 10 不带多指
IFT172、LEU1536PRO
Halbritter 等人在一名南美男性患者（A3215-21）和一名德国女性患者（F108-21）中患有短肋胸廓发育不良（SRTD10; 615630），但不伴有多指畸形（2013）鉴定了 IFT172 基因外显子 42 中 c.4607T-C 转换（c.4607T-C, NM_015662.1）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 leu1536 到 pro（L1536P）取代，以及 IFT172 的另一个突变。这名南美男性患者，临床诊断为窒息性胸廓营养不良，并患有智力低下、身材矮小、胸廓营养不良和肾结核，导致13岁时需要移植的终末期肾病（ESRD），其携带c.2716C-第二个等位基因上的外显子 25 发生 T 转变，导致 gln906 到 ter（Q906X; 607386.0005）的替换。德国女病人，

.0005 短肋胸廓发育不良 10 无多指
IFT172，GLN906TER
用于讨论 IFT172 基因中的 gln906-to-ter（Q906X）突变（c.2716C-T，NM_015662.1），该突变在复合杂合状态下被发现Halbritter 等人描述的患有短肋胸廓发育不良（SRTD10；615630）但不伴有多指畸形的患者（2013），参见 607386.0004。

.0006 短肋胸廓发育不良 10 无多指
IFT172, IVS29DS, GA, +1
用于讨论在复合杂合状态中发现的 IFT172 基因（c.3228+1G-A, NM_015662.1）中的剪接位点突变Halbritter 等人研究了一名患有短肋胸廓发育不良（SRTD10; 615630）且不伴有多指畸形的患者（2013），参见 607386.0004。

.0007 短肋胸廓发育不良 10 不伴有多指畸形
IFT172、ARG296TRP
Halbritter 等人在一名巴基斯坦女孩（患者 A3189-21）中患有短肋胸廓发育不良但不伴有多指畸形（SRTD10；615630），该女孩于 12 岁时死亡（2013）鉴定了 IFT172 基因外显子 9 中 c.886C-T 转换（c.886C-T, NM_015662.1）的纯合性，导致高度保守残基处的 arg296 至 trp（R296W）取代。该患者表现出与 Mainzer-Saldino 综合征一致的临床特征，包括身材矮小、肾痨导致 9 岁时患终末期肾病、视网膜变性和智力低下。

.0008 短肋胸廓发育不良 10 伴多指
IFT172、2-BP DUP、1671AG
用于讨论 IFT172 基因（c.1671_1672dupAG、NM_015662.1）中的 2-bp 重复，该重复在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现Halbritter 等人的短肋胸廓发育不良（SRTD10；615630）伴多指畸形（2013），参见 607386.0001。

.0009 短肋胸廓发育不良 10 无多指
IFT172, 6-BP DEL, NT1390
用于讨论 IFT172 基因（c.1390_1395delGATATT, NM_015662.1）中的 6-bp 缺失，该缺失在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现Halbritter 等人提出的不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD10; 615630）（2013），参见 607386.0001。

.0010 短肋胸廓发育不良 10 伴或不伴多趾
IFT172、ILE411ASN
在 2 名患有短肋胸廓发育不良（SRTD10; 615630）的土耳其血统无关男性婴儿（患者 UCL-87 和 UCL-107）中，Halbritter 等人（2013）鉴定了 IFT172 基因外显子 13 中 c.1232T-A 颠换（c.1232T-A, NM_015662.1）的纯合性，导致高度保守残基处的 ile411 至 asn（I411N）取代。两名患者均表现出小钟形胸廓、三叉戟髋臼和肝纤维化，其中一名患者患有多趾足。两人均在婴儿期死亡：一名在 3 个月大时因呼吸衰竭而死亡，另一名在 18 个月大时因肝衰竭而死亡。其中 1 名患者的未患病父母为突变杂合子。

.0011 短肋胸廓发育不良 10 无多指
IFT172, 1-BP DEL, 2158C
用于讨论 IFT172 基因（c.2158delC, NM_015662.1）中的 1-bp 缺失，该缺失在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现Halbritter 等人提出的不伴有多指畸形的短肋胸廓发育不良（SRTD10; 615630）（2013），参见 607386.0001。

.0012 短肋胸廓发育不良 10 伴多指
IFT172、ARG1303TER
用于讨论 IFT172 基因中的 arg1303-to-ter（R1303X）突变，该突变在患有短肋胸廓发育不良的胎儿中以复合杂合状态发现（SRTD10; 615630 ）与多指症，Halbritter 等人（2013），参见 607386.0003。

.0013 巴代-比德尔综合征 20
IFT172, HIS1567GLN
Bujakowska 等人在患有 Bardet-Biedl 综合征 20（BBS20; 619471）的 2 个姐妹（家庭 1）中（2015）鉴定了 IFT172 基因突变的复合杂合性：外显子 43 中的 c.4701C-A 颠换（c.4701C-A, NM_015662.1），导致 his1567 到 gln（H1567Q）的高度替换保守残基位于最后一个四三肽（TPR）结构域附近的 α 螺旋外侧，以及内含子 15（607386.0014）中的 c.1525-1G-A 转换，涉及外显子 16 的重要剪接受体位点，预计会废除剪接位点并导致外显子跳跃。未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。dbSNP 或外显子组变异服务器（EVS）数据库中未发现错义突变，而 EVS 数据库中 13,005 个等位基因中的 1 个存在剪接位点突变。小鼠 IMCD3 细胞的功能分析表明，与野生型相比，表达 H1567Q 突变体的细胞中纤毛的平均长度显着缩短。此外，与野生型相比，H1567Q 突变体（减少 4.2% 的 morphant）对 ift172 morphant 斑马鱼表型的拯救程度较小（减少 17.9%）。布贾科斯卡等人（2015）得出结论，H1567Q 代表亚态突变。

.0014 BARDET-BIEDL 综合征 20
IFT172, IVS15AS, GA, -1
用于讨论在复合杂合状态中发现的 IFT172 基因（c.1525-1G-A, NM_015662.1）内含子 15 中的剪接位点突变Bujakowska 等人的 Bardet-Biedl 综合征 20（BBS20; 619471）患者（2015），参见 607386.0013。

.0015 色素性视网膜炎 71
IFT172、ASP1605GLU
Bujakowska 等人对一名患有色素性视网膜炎 71（RP71; 616394）的 33 岁法国女性（家庭 2）进行了研究（2015）鉴定了 IFT172 基因外显子 44 中 c.4815T-G 颠换（c.4815T-G，NM_015662.1）的纯合性，导致在高度保守的残基处出现 asp1605-to-glu（D1605E）取代C 末端结构域中的 α 螺旋。她的近亲父母都是该突变的杂合子，在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。小鼠 IMCD3 细胞的功能分析表明，与野生型相比，表达 D1605E 突变体的细胞中纤毛的平均长度明显较短。此外，与野生型相比，D1605E 突变体（减少 6.7% 的 morphant）对 ift172 morphant 斑马鱼表型的拯救程度较小（减少 17.9%）。布贾科斯卡等人。

.0016 色素性视网膜炎 71
IFT172、LEU257PRO
Bujakowska 等人在一名患有视网膜色素变性 71（RP71; 616394）的 38 岁荷兰男子（家庭 3）中进行了研究（2015）鉴定了 IFT172 基因突变的复合杂合性：外显子 8 中的 c.770T-C 转换（c.770T-C, NM_015662.1），导致残基处 leu257 到 pro（L257P）取代哺乳动物中保守的预测会影响第六个 WD40 重复序列，以及内含子 28（607386.0017）中的 c.3112-5T-A 颠换，预测会导致插入 1 个氨基酸（Lys1037_Glu1038insGln），从而改变 α 螺旋第八个四三肽（TPR）结构域。该患者未受影响的父母和兄弟均具有其中一种突变的杂合子，这两种突变均未在基因组变异数据库中发现。在斑马鱼 ift172 敲低实验中，共注射野生型 IFT172 使总 morphant 计数减少 17.9%，而L257P突变体无法挽救变异斑马鱼表型。小鼠 IMCD3 细胞的功能分析表明，与野生型 IFT172 不同，L257P 突变体未能定位于纤毛；大鼠视网膜中的免疫荧光研究显示，与野生型 IFT172 的感光细胞纤毛中的特征性点状染色相比，L257P 突变体在感光细胞内段中弥漫性表达。布贾科斯卡等人（2015）得出结论，L257P 代表无效等位基因，IFT172 蛋白的 N 端部分参与其纤毛定位。L257P突变体未能定位于纤毛；大鼠视网膜中的免疫荧光研究显示，与野生型 IFT172 的感光细胞纤毛中的特征性点状染色相比，L257P 突变体在感光细胞内段中弥漫性表达。布贾科斯卡等人（2015）得出结论，L257P 代表无效等位基因，IFT172 蛋白的 N 端部分参与其纤毛定位。L257P突变体未能定位于纤毛；大鼠视网膜中的免疫荧光研究显示，与野生型 IFT172 的感光细胞纤毛中的特征性点状染色相比，L257P 突变体在感光细胞内段中弥漫性表达。布贾科斯卡等人（2015）得出结论，L257P 代表无效等位基因，IFT172 蛋白的 N 端部分参与其纤毛定位。

.0017 视网膜色素变性 71
IFT172, IVS28AS, TA, -5
用于讨论在患者复合杂合状态下发现的 IFT172 基因（c.3112-5T-A, NM_015662.1）内含子 28 中的剪接位点突变Bujakowska 等人患有视网膜色素变性 71（RP71; 616394）（2015），参见 607386.0016。

.0018 BARDET-BIEDL 综合征 20
IFT172、IVS40DS、AG、+3
在 2 位患有 Bardet-Biedl 综合征 20（BBS20; 619471）的兄弟中，他们是美拉尼西亚血统的近亲父母所生，Schaefer 等人（2016）鉴定了 IFT172 基因内含子 40 中剪接突变（c.4428+3A-G, NM_015662.2）的纯合性。桑格测序证实了该突变及其与家族疾病的分离；在内部数据库或 dbSNP、1000 基因组计划、EVS 或 ExAC 数据库中未找到它。对患者 mRNA 的分析表明，该突变导致可变剪接，其中 39 个氨基酸（Tyr1439_Asn1477del）的框内缺失，对应于 IFT172 主要选择性剪接亚型中的外显子 40。

.0019 巴代-比德尔综合征 20
IFT172，LEU493ARG
一名患有 Bardet-Biedl 综合征 20（BBS20; 619471）的日本女孩（患者 2），最初由 Saida 等人报道（2014），平野等人（2020）进行了外显子组测序，并鉴定了 IFT172 基因中 2 个错义突变的复合杂合性，即 c.1478T-G 颠换（c.1478T-G，NM_015662），导致 leu493 到 arg（L493R）取代，并且c.2155C-T 转变，导致 his719 到 tyr（H719Y）取代（607386.0020），两者均位于高度保守的残基处。公共变体数据库中未发现 L493R 突变，但 TOPMed 数据库中存在 H719Y 变体，其等位基因频率为 0.000008。这两种突变均通过桑格测序得到证实，患者未受影响的父母均为其中一种突变的杂合子。

.0020 BARDET-BIEDL 综合征 20
IFT172, HIS719TYR（rs144645349）
讨论 IFT172 基因中的 c.2155C-T 转变（c.2155C-T, NM_015662），导致 his719 到 tyr（H719Y）取代， Hirano 等人在一名患有 Bardet-Biedl 综合征的日本女孩（BBS20; 619471）中发现了复合杂合状态（2020），参见 607386.0019。

.0021 意义不明的变体
IFT172、IVS1DS、GA、+5
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对口颌面综合征（见 311200）的影响尚未得到证实。

山田等人（2019）报道了一名 3 岁日本男孩，患有轴后性多指、短指节、身材矮小、骨龄延迟、发育迟缓以及先天性心脏病，伴有单心房、房室间隔缺损和持续性左上腔静脉等偏侧性缺陷，她的舌头也分叉，口腔系带多处肥大，左门牙缺失。三重奏全外显子组测序揭示了 IFT172 基因中的复合杂合突变：内含子 1 中的剪接位点突变（c.39+5G-A, NM_015662.2）和 c.1478T-G 颠换，导致 leu493-to -arg（L493R; 607386.0022）在第八个 WD40 重复序列中高度保守的残基处进行取代。他未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。仅在 3,000 名日本对照中的 1 名中观察到剪接突变，这种错义突变从未在日本队列中被发现，并且在 gnomAD 数据库中也没有发现。先证者外周血的RNA-seq仅显示错义变异，表明源自剪接变异的转录物受到无义介导的衰减。

.0022 意义不明的变体
IFT172、LEU493ARG
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对口颌面综合征（见 311200）的影响尚未得到证实。

讨论 IFT172 基因中的 c.1478T-G 颠换（c.1478T-G，NM_015662.2），导致 leu493-to-arg（L493R）取代，该取代在 3- 复合杂合状态中发现Yamada 等人研究了患有口颌面指综合征的 7 岁日本男孩（2019），参见 607386.0001。