双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1B; DYRK1B

与小脑相关的激酶；MIRK

HGNC 批准的基因符号：DYRK1B

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:39,825,350-39,834,162（来自 NCBI）

▼ 描述

DYRK1B 是一种二分激酶，在翻译过程中由酪氨酸自身磷酸化激活，并在特定丝氨酸/苏氨酸残基处磷酸化其底物（Bhat et al., 2022）。

▼ 克隆与表达

DYRK1A 基因（600855）位于人类 21 号染色体上，编码双特异性蛋白激酶，是果蝇“小脑”基因的人类同源物。微脑蛋白产物 mnb 参与胚胎后神经发生。Leder 等人使用针对 DYRK1A 催化结构域设计的引物，对人睾丸 RNA 进行 RACE（1999）分离出部分DYRK1B cDNA；他们通过PCR克隆人睾丸cDNA，获得了人DYRK1B的完整编码序列。假定的 DYRK1B 肽具有与 DYRK1A 相似的结构域结构，激酶结构域两侧是 110 个氨基酸的 N 端结构域和 198 个氨基酸的 C 端结构域。人类 DYRK1A 和 DYRK1B 蛋白在 N 端和催化结构域中具有 84% 的相同性，但在 C 端区域中没有表现出广泛的相似性。Northern 印迹分析在睾丸和骨骼肌中检测到 2.4 kb DYRK1B 转录本。DYRK1B 作为 GFP 融合蛋白在 COS-7 细胞中表达，将该蛋白定位于细胞核。人类和小鼠 DYRK1B 蛋白具有 97% 的序列同一性。

李等人（2000）克隆了相同的基因，他们将其命名为 MIRK，意为“迷你脑相关激酶”。他们发现编码的蛋白激酶使结肠癌细胞能够在某些应激条件下生存。MIRK 是一种丝裂原激活蛋白激酶底物，但在体内会被激活的细胞外信号调节激酶（ERK）下调。MIRK 包含快速翻转蛋白质的 PEST 区域特征，并且仅在细胞核中分解为 57-kD 形式。MIRK mRNA 水平在几种类型的癌症中升高，并且在 7 个结肠癌细胞系中均检测到 MIRK 蛋白。与配对的正常结肠组织相比，在 8 种结肠癌中的 3 种的蛋白质印迹中，Mirk 的蛋白水平较高，这表明 Mirk 在结肠癌亚型的进化中发挥了作用。

▼ 基因结构

Lee 等人（2000）确定 DYRK1B 基因有 11 个外显子，跨度为 8.8 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

Leder 等人（1999）使用人类/仓鼠辐射混合组将 DYRK1B 基因定位到染色体 19q12-q13.11。通过序列分析，Lee 等人（2000）将基因定位到 19q13.1。

▼ 基因功能

Lim 等人（2002）发现 MIRK 与 PCBD2（609836）共免疫沉淀，并在 GST Pull-down 测定中与 PCBD2 结合。MIRK 以剂量依赖性方式增强 HNF1-α（TCF1; 142410）的转录活性。MIRK、PCBD2 和 HNF1-α 形成复合物。MIRK 还与 MAPK 激酶 MKK3（MAP2K3；602315）（p38 的上游激活剂）发生共免疫沉淀。MKK3 增强 MIRK 激酶活性以及 MIRK 对 HNF1-α 的转录激活。

克拉玛蒂等人（2014）对 DYRK1B 基因进行了功能表征，并观察到非突变蛋白抑制 SHH（600725）和 WNT（参见 164820）途径，从而增强脂肪生成。此外，DYRK1B 还能促进糖异生酶葡萄糖-6-磷酸酶的表达（参见 613742）。

李等人（2016）报道 DYRK1A（600855）和 DYRK1B 激酶磷酸化苏氨酸 27（thr27）上的 ID2（600386）。缺氧通过 DYRK1A 和 DYRK1B 失活来下调这种磷酸化。这些激酶的活性在常氧条件下受到氧敏感脯氨酰羟化酶 PHD1（EGLN2; 606424）的刺激。ID2 与 VHL（608537）泛素连接酶复合物结合，取代 VHL 相关的滞蛋白-2（603135），并损害 HIF2-α（603349）泛素化和降解。DYRK1 对 ID2 thr27 的磷酸化可阻断 ID2-VHL 相互作用并保留 HIF2-α 泛素化。在胶质母细胞瘤中，ID2 正向调节 HIF2-α 活性。相反，DYRK1 表达升高会使 ID2 的 thr27 磷酸化，导致 HIF2-α 不稳定、神经胶质瘤干性丧失、肿瘤生长受到抑制，

▼ 分子遗传学

Keramati 等人在患有常染色体显性代谢综合征和早发性冠状动脉疾病（AOMS3; 615812）的 3 个多代伊朗家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 DYRK1B 基因（R102C; 604556.0001）中错义突变的杂合性，该突变在所有 3 个家族中与疾病分离，并且在对照中未发现。功能表征显示 R102C 等位基因的功能获得。对 300 名患有冠状动脉疾病和多种代谢表型的病态肥胖白种人的 DYRK1B 基因进行分析，发现 5 名不相关患者中存在另一种错义突变（H90P；604556.0002）的杂合性。

Mirshahi 等人使用 Geisinger MyCode 项目中 7,800 名参与者的电子病历（2014）进行了一项“表型范围”关联研究，涉及预计具有破坏性的 DYRK1B 的 L28P 变体，发现 L28P 在 42 名杂合子中对 2 型糖尿病具有显着的保护作用（p = 0.002），并且有保护作用的趋势对抗高血压。他们得出的结论是，一些 DYRK1B 变异与常染色体显性保护作用有关。

▼ 动物模型

巴特等人（2022）发现，在高热量饮食的小鼠和患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的人类患者的肝脏中，Dyrk1b 表达上调。Dyrk1b 在肝脏中的过度表达会导致小鼠脂肪变性和高脂血症，与 Dyrk1b 激酶活性无关。相比之下，Dyrk1b 的肝脏特异性敲除（而非整体敲除）可显着预防小鼠饮食诱导的肝脂肪变性和高甘油三酯血症。Dyrk1b 刺激肝脏从头脂肪生成（DNL）、肝脏三酰甘油（TAG）分泌和脂肪酸（FA）摄取，Dyrk1b 过表达诱导的脂肪变性是由于 DNL 和 FA 摄取增加，而不是 FA 氧化减少引起的。Rictor（609022）是一个专性 mTorc2（参见 601231）亚基，是 Dyrk1b 改变的蛋白质组的上游调节因子，Dyrk1b 在肝脏中以激酶孤立的方式刺激 mTORC2 的磷酸化和激活。此外，肝细胞特异性破坏 mTorc2 可以挽救肝脏中过度表达 Dyrk1b 的小鼠的高脂血症、脂肪变性和炎症，这支持了 Dyrk1b 在诱导 DNL、肝脂肪变性、纤维化和炎症中的作用。进一步分析表明，Dyrk1b 还通过增加质膜 sn-1,2-二酰基甘油，导致 Pkc-ε（PRKCE; 176975）易位并降低胰岛素受体（INSR; 147670）激酶活性来引起胰岛素抵抗。肝脏脂肪变性、纤维化和炎症。进一步分析表明，Dyrk1b 还通过增加质膜 sn-1,2-二酰基甘油，导致 Pkc-ε（PRKCE; 176975）易位并降低胰岛素受体（INSR; 147670）激酶活性来引起胰岛素抵抗。肝脏脂肪变性、纤维化和炎症。进一步分析表明，Dyrk1b 还通过增加质膜 sn-1,2-二酰基甘油，导致 Pkc-ε（PRKCE; 176975）易位并降低胰岛素受体（INSR; 147670）激酶活性来引起胰岛素抵抗。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 腹部肥胖代谢综合征 3
DYRK1B、ARG102CYS
Keramati 等人在 3 个多代伊朗家庭中分离出常染色体显性腹部肥胖代谢综合征（AOMS3; 615812）和早发性冠状动脉疾病（2014）鉴定了 DYRK1B 基因中的杂合 c.304C-T 转换，导致激酶样结构域中高度保守的残基处的 arg102 至 cys（R102C）取代。这种突变在所有 3 个家族中与疾病完全分离，在 2,000 名种族匹配的伊朗对照者或来自美国的 3,600 名白种人对照者中，或在等位基因频率数据库中的 2,500 名个体样本、来自耶鲁大学基因组研究中心的 5,000 个外显子组中，均未发现这种突变。基因组分析数据库，或 NHLBI ESP5400 数据库中的 5,400 个外显子组。转染的3T3-L1细胞的功能分析表明，R102C的细胞内脂质积累显着高于野生型DYRK1B，并且表达R102C变体的细胞能够转化为成熟脂肪细胞，而不需要成脂培养基。在转染的细胞中，CEBPA（116897）、PPARG（601487）亚型 1 和 2 以及 PGC1A（PPARGC1A; 604517）的表达水平较高，而 GLI1（165220）和 p27（KIP1）（CDKN1B; 600778）的表达水平较低。 R102C突变体与野生型相比。此外，与野生型细胞相比，突变细胞中的 WNT（参见 164820）信号传导活性较低。与野生型相比，在用 R102C 突变体转染的细胞中，PGC1A（PPARGC1A; 604517）较高，GLI1（165220）和 p27（KIP1）（CDKN1B; 600778）较低。此外，与野生型细胞相比，突变细胞中的 WNT（参见 164820）信号传导活性较低。与野生型相比，在用 R102C 突变体转染的细胞中，PGC1A（PPARGC1A; 604517）较高，GLI1（165220）和 p27（KIP1）（CDKN1B; 600778）较低。此外，与野生型细胞相比，突变细胞中的 WNT（参见 164820）信号传导活性较低。

.0002 腹部肥胖代谢综合征 3
DYRK1B、HIS90PRO
Keramati 等人在 5 名患有冠状动脉疾病和多种代谢表型（AOMS3；615812）的不相关的病态肥胖白种人中进行了研究（2014）鉴定了 DYRK1B 基因中的杂合 c.179A-C 颠换，导致核定位域中高度保守的残基发生 his90-to-pro（H90P）取代。转染的 HepG2 细胞的功能分析表明，H90P 的葡萄糖-6-磷酸酶（参见 613742）的表达显着高于野生型。一名先证者家庭成员的 DNA 样本显示出一致的突变共分离模式，具有常染色体显性代谢综合征的特征。家里有五名成员在50岁至60岁之间死于心肌梗塞。