1D / F型双基因Usher综合征

I型Usher综合征是一种常染色体隐性遗传病，其特征是先天性严重听力受损，言语难以理解，早期色素性视网膜炎（通常在头十年内很明显）以及前庭功能障碍持续存在。根据听力损失的严重程度和前庭受累程度，I型与II型（276901）有所区别。I型患者严重失聪，而II型患者“听力困难”。I型患者的前庭功能有缺陷，而II型患者的前庭功能正常（Moller等，1989）。III型患者（USH3；276902）患有进行性听力损失。

有关I型Usher综合征遗传异质性的讨论，请参见276900。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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韦恩等（1996年）报道，在一个来自巴基斯坦的家庭中，一个表兄弟会产生了4名具有Usher综合征临床症状的儿童，包括感觉神经型的严重舌前听觉障碍，先天性前庭功能障碍和进行性色素性视网膜病。

▼ 测绘
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韦恩等（1996年）准备了2个基因组DNA池，一个来自近亲巴基斯坦家庭的患儿，另一个来自表兄弟姐妹的父母，并筛选了在常染色体上均匀分布的161个多态性标记。在受影响的同胞中，通过血统显示纯合性的唯一区域是第10号染色体上以D10S529和D10S573为界的15-cM区间。韦恩等（1996年）得出结论，这就是该家族中负责Usher综合征的基因所在的位置。它们象征着USH1D基因座。

▼ 分子遗传学
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亚瑟氏综合症类型ID

Bolz等（2001）在CDH23基因纯合子或复合杂合状态的古巴家庭，并与USH1D（德国患者而鉴定突变605516.0001 - 605516.0004）。Di Palma等（2001）证明了老鼠Cdh23基因的突变是“沃尔特策”突变的原因，因此将其建立为USH1D的模型。

亚瑟综合症类型ID / F，CDH23 / PCDH15双基因

在证明小鼠在Cdh23和Pcdh15中均发生突变而杂合的情况下（605514），表现出进行性听力丧失表型，Zheng等（2005年）进行了76个先证者诊断为USH1的CDH23和PCDH15突变的突变筛选。他们发现了3个在CDH23和PCDH15中均带有杂合突变的先证者。均患有严重的先天性非进行性耳聋，前庭功能障碍和色素性视网膜炎。;所述第一先证者在PCDH15（5601delAAC携带的3-bp的框内缺失605514.0005其已在患者已确定与USH1F（）602083）和CDH23（193delC单碱基对缺失; 605516.0011）已在USH1D患者中确定。第二个先证者对于PCDH15（165514.0008）中的16delT突变和CDH23（R3189W; 605516.0012）中的错义突变是杂合的。第三个先证者在PCDH15中与第一个先证者是相同的框内缺失杂合子，而先前鉴定出的CDH23的错义突变是纯合子（T1209A; 605516.0013）。在USH1D患者中已鉴定出CDH23 T1209A突变，作者建议该患者中更严重的表型是由于PCDH15 5601delAAC突变的修饰作用所致（CDH23 T1209A突变后来被归类为功能未知的变种。）由于所有突变均位于功能重要且在进化上保守的域中，并且在100个无关对照中不存在，因此被认为是病理突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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非综合征性DFNB12耳聋与CDH23错义突变有关，该突变被认为是亚型等位基因，具有足够的残余活性以维持视网膜和前庭功能，但不具有听觉耳蜗功能。相反，CDH23的纯合性无意义，移码，剪接位点和一些错义突变，或这些USH1D等位基因在复合杂合子中的组合，会导致USH1D。舒尔茨等（2011年）在DFNB12的13个家族中鉴定出12个不同的纯合CDH23错义突变，包括8个新突变。除1个帧内删除外，其余均为错义。在USH1D的14个家族和1个单身中发现了10个不同的纯合突变。后面这些突变大多是无意义的，移码或剪接位点突变，但有1个读框内缺失和2个错义突变。发现另外3个家族的患病个体在CDH23基因中携带复合杂合突变，不同的等位基因与DFNB12或USH1D相关。基于家族内的表型，结果表明USH1D仅在反式中存在2个USH1D等位基因时发生。相反，当DFNB12等位基因与USH1D等位基因成反比时，表型为DFNB12。舒尔茨等（2011）指出了遗传咨询的意义。