家族成人癫痫病1

与癫痫相关的家族性皮层肌阵挛性震颤（FCMTE）的特点是常染色体显性遗传，成年发作的皮层肌阵挛和癫痫发作占40％。肌阵挛通常是第一症状，其特征是手指的颤抖和四肢的肌阵挛（Depienne等，2010）。FAME1倾向于在日裔或汉族血统的患者中发生（Cen等人，2018年摘要）。

家族性成人肌阵挛性癫痫的遗传异质性

另请参见FAME2（607876），由2q11号染色体上的STARD7基因（616712）突变引起；FAME3（613608），由5p15染色体上的MARCHF6基因（613297）突变引起；FAME4（615127），其对应到染色体3q26.32-q28；FAME5（615400），由染色体1q32上的CNTN2基因（190197）突变引起；FAME6（618074），由16p12染色体上的TNRC6A基因（610739）突变引起；和FAME7（618075），是由第4号染色体上的RAPGEF2基因（609530）突变引起的。

进行性肌阵挛性癫痫是一种更严重的疾病（参见，例如，EPM1、254800）。

有证据表明家族性成年肌阵挛性癫痫1（FAME1）是由染色体8q24上SAMD12基因（618073）中的5bp杂合重复序列TTTCA（n）引起的。 。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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池田等（1990年）报道了2名日本患者，其特征是成年人发作性姿势和动作手指震颤，癫痫发作以及该病的家族史。EMG显示，震颤与相对有节奏的放电有关，频率为9 Hz，类似于原发性震颤（请参阅ETM1，190300）。然而，电生理学研究显示巨大的体感诱发电位（SEPs）具有增强的长环C反射，并通过抽动锁定平均法（JLA）消除了皮质尖峰，提示皮质起源。用肾上腺素β-受体阻滞剂治疗无效，但抗惊厥药（如氯硝西am，丙戊酸盐和普利米酮）有效。池田等（1990）结论是不自主运动或“皮质震颤”是皮质反射性肌阵挛的一种形式。

Kuwano等（1996年）提出了5个日本血统家谱，它们以明显的常染色体显性遗传方式遗传了良性成人家族性肌阵挛性癫痫（BAFME）。Yasuda（1991）曾描述过其中一个家庭。受影响的患者患有肌阵挛或癫痫和异常的脑电图表现，尤其是对脑电图的光敏性。这种疾病的发病年龄在18至50岁之间。分析DRPLA基因中的CAG扩增（607462），这会导致以肌阵挛和癫痫为特征的齿龈-睑板肌萎缩症（DRPLA; 125370）。使用DRPLA基因中DNA多态性的连锁分析将其排除为突变位点。

Terada等（1997）描述了来自3个家庭的6例常染色体显性家族性皮层肌阵挛性震颤患者，表现为上肢和下肢的节律性不自主运动，尤其是姿势和动作引起的。所有患者都有成人发病（平均37岁）。三例患者有罕见的“意识丧失”发作，因此不再进一步描述。脑电图显示4例患者出现广泛的尖峰波复合体和光阵发性反应。电生理研究反映了皮质反射性肌阵挛。Terada等（1997）强调了这种疾病与原发性震颤和原发性肌阵挛的区别（159900），以及进行性肌阵挛性癫痫（参见例如254800）和DRRPA。

Okino（1997）报告了3个家庭，其中有成人发作的肌阵挛性癫痫。肌阵挛的发作在第三和第五个十年之间，然后是罕见的全身性强直阵挛性癫痫发作（GTCS）。该病似乎是常染色体显性遗传，不是进行性的。电生理分析表明，EEG上有多峰，SEP巨波，C反射增强，JLA上有前一波，均表明肌阵挛起源于大脑皮层。

埃里亚等（1998）描述了一个欧洲家庭，其皮质震颤，癫痫和智力低下以常染色体显性遗传。所有接受检查的4名活着的患者手指的姿势和动作均在6至8 Hz的颤动下进行性进行，情绪紧张加剧了这种颤动。三例患者接受了GTCS治疗，苯丙氨酸氮芥和/或苯二氮卓类药物在治疗中得到了很好的控制。后代中最年轻的2名患者的表型更为严重，出现症状的时间更早（5岁）和中度智力障碍。所有患者在脑电图上均显示出弥漫性的尖峰波复合体和光阵发反应。所有患者均发生巨型SEP，C反射增强和JLA前肌阵挛高峰。

Cen等（2018）报道了来自18个汉族谱系的FAME1患者105例。临床细节有限。皮层震颤发作的平均年龄为30岁（范围12-59）。约75％的患者发生全身性强直阵挛性癫痫发作，平均发病年龄为37岁（范围18-64）。接受研究的患者中，有80％至90％的患者表现出巨大的SEP和长时延皮质反射。

▼ 遗传
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Ishiura等报道了FAME1在家庭中的遗传方式（2018）与常染色体显性遗传一致。但是，在3个家庭中受影响的个体具有纯合的重复扩增，与常染色体隐性遗传一致。具有纯合突变的个体的表型比具有杂合突变的家庭成员的表型更严重。纯合子患者的发病年龄及与脑萎缩相关的认知能力下降都较早。

▼ 测绘
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Mikami等人通过与BAFME一起在一个大型日语中进行的连锁分析（1999年）分配负责这种疾病的基因到8q的远端。D8S555的最大2点lod得分为0.01，重组分数为0.0；D8S555和D8S1779之间的时间间隔的最大多点lod得分为5.42。Mikami等（1999）给出了8q23.3-q24.11的细胞遗传学定位。Mikami等（1999年）得出结论，良性成人家族性肌阵挛性癫痫的发生地点与8q上的其他3个与癫痫相关的基因座不同：8q13-q21上的家族性高热惊厥-1（FEB1; 121210）。8q24的KCNQ3（602232）；和儿童失神癫痫病（ECA1; 600131）在8q24。

石膏等（1999年）调查了4个先前报道的日本家庭亲属成年性肌阵挛性癫痫（FAME）。他们将FAME基因座定义为8q24染色体上的4.6-cM区，最大lod得分为4.86，两侧是标记D8S514和D8S1804。石膏等（1999年）指出，在日本以外尚未发现FAME。

森等（2011年）重新分析了Yasuda（1991年）和Mikami等人报道的日本家庭（1999年）在全基因组连锁分析中使用10K SNP阵列和其他微卫星标记。FAME1基因座被定位到染色体8q23.3-q24.13上SNP rs1898287和rs2891799之间的7.16-Mb区（标记rs1021897的最高2点lod得分为6.0 ）。对位于候选区域的所有38个基因进行了序列分析和拷贝数变异分析，但未发现致病突变。

遗传异质性

卡尔等（2007年）报道了来自南非西开普省的两个大家族，广泛性强直阵挛性癫痫发作和肌阵挛。发病的平均年龄为20岁（13至31岁）。肌阵挛主要影响躯干和上肢，但在下肢也观察到。保持姿势后手部震颤变得明显。其他功能包括眼球震颤，异常追踪，构音障碍，反射亢进，小脑性共济失调和小脑萎缩。许多患者还患有进行性认知障碍，从而导致一些痴呆。大多数患者的脑电图研究异常，具有多峰和波活动和/或明显的致癫痫活动。死后检查1例，发现小脑萎缩和小脑神经元丢失。几名患者在三十多岁和四十多岁时死亡。这些家庭血统混杂，卡尔等（2007年）指出，该表型比典型的FAME1更为严重，并且发病较早。该表型也是进行性的，属于进行性肌阵挛性癫痫的光谱之内（参见例如EPM1；254800）。链接分析不包括FAME1和FAME2。Striano等（2008）评论说，卡尔等人描述的表型（2007年）比FAME的典型情况更为严重，并提示Carr等人描述的疾病（2007年）应放置在进行性肌阵挛性癫痫组中。Striano等（2008年）建议名称“ FAME”保留用于家族性非进行性皮层震颤和癫痫。

▼ 分子遗传学
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Ishiura等人在FAME1的49个日本家庭的受灾成员中（ 618）在SAMD12基因的内含子4内的非编码区域鉴定了杂合的5 bp扩展TTTCA（n）插入（618073.0001）。通过6个家族的连锁分析和1个家族的全基因组测序相结合，发现了该突变。通过SAMD12基因的靶向分析确定了后续的家庭。尽管在1个家族（F6115）中，TTTCA（n）重复扩增在2个TTTTA（n）扩增之间，但TTTCA（n）重复扩增与上游5 bp TTTTA（n）重复扩增相关。在参考序列或1,000个对照个体中未观察到TTTCA（n）扩增，而在参考序列中发现了TTTTA（n）重复序列，在5.9％的对照中发现了扩展的TTTTA（n）重复序列。 TTTCA（n）扩展负责表型。来自3个家庭的4名患者具有纯合的重复扩增，这与更严重的表型有关。使用靶向UUUCA重复序列的探针对6例患者的脑组织进行神经病理学检查，结果显示皮质神经元中以及异常少量的浦肯野细胞中积累了异常的RNA病灶。蛋白质印迹分析显示患者大脑中SAMD12蛋白水平降低。一名具有纯合重复扩增的患者，其Purkinje细胞或Purkinje细胞轻度和弥散性丢失，或胞质周围有类似卤素的无定形物质，称为“体芽”，提示可能发生变性。在具有杂合重复扩增的患者的大脑或对照组中未检测到这些组织学异常。病人大脑的RNA序列分析显示转录失调和重复序列基序的积累。癫痫发作和肌阵挛性震颤的重复长度与年龄之间呈负相关。发现来自另外2个家族（F9283和F8241）的受影响成员在TNRC6A的内含子中具有类似的TTTCA和TTTTA重复序列杂合性异常扩增（610739.0001）和RAPGEF2（609530.0001）基因。在分离的基因中发现相同的重复重复基序，这强烈表明，含有UUUCA和UUUUA重复序列扩增的RNA分子的表达与疾病的发病机制有关，而不是单个基因生理功能的改变。

Cen等人在FAME1的18个汉族家庭的受灾成员中（2018）在SAMD12基因的内含子4中鉴定出杂合的5 bp扩展TTTCA（n）重复序列。通过对11个信息丰富的族进行连锁分析，然后对候选区域内的重复基序进行详细分析，发现了该突变。TTTCA（n）插入位于Alu元素和多态性TTTTA（n）重复序列之间。重复引物PCR显示，扩展的TTTCA（n）插入与所有18个家族中的疾病共分离。患者中插入的大小估计至少为105次重复。在119名中国对照个体中未发现该插入。5个中国谱系和3个日本FAME1谱系的单倍型分析（Ishiura等人，2018）显示了包含病原体TTTCA（n）插入的共享核心单倍型，这与两个国家之间的创始者效应一致。在中国人口的1000个基因组计划数据库中，单倍型的频率为0.226。没有进行SAMD12突变的功能研究，但Cen等（2018）假定扩展的重复序列将形成RNA焦点，导致神经毒性，类似于SCA37（615945）中观察到的结果，这是由于DAB1基因中杂合的5 bp ATTTC（n）扩展的重复序列插入引起的（603448.0001）。

▼ 人口遗传学
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石浦等人的研究（2018）和Cen等（2018）指出FAME1在中国和日本人群中特别常见，这与创始人效应一致。

▼ 命名法
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在对该疾病的综述中，van Rootselaar等人（2005年）指出，文献中使用了多个描述性名称和首字母缩写词来指代相同的症状。作者提出“家族性癫痫性家族性肌阵挛性震颤”（FCMTE）作为统一术语。