真核翻译起始因子 5A； EIF5A

EIF5A1

HGNC 批准的基因符号：EIF5A

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:7,306,999-7,312,463（来自 NCBI）

▼ 描述

EIF5A 基因编码一种细胞活力所必需的蛋白质，对于连续脯氨酸残基之间肽键的合成以及解决核糖体停滞问题至关重要。EIF5A 的功能包括识别正确的起始密码子、整体蛋白质合成延伸和终止、促进许多非聚脯氨酸特异性三肽序列的延伸以及引发无义介导的衰变（NMD）（Faundes 等人总结，2021 ）。

▼ 克隆与表达

真核起始因子5A是一种18kD的蛋白质，由154个氨基酸组成。它含有一个独特的氨基酸残基，hypusine，是通过将丁基氨基从多胺亚精胺转移到 EIF5A 蛋白内的 lys50 并进行羟基化而在翻译后形成的。科特尼茨等人（1994）分离并表征了人类 EIF5A 假基因。随后，Koettnitz 等人（1995）鉴定了编码功能性 EIF5A 的基因组克隆。作者表明，该序列可以成功地补充携带 HYP2 突变（EIF5A 同源物）的酵母，而假基因则不能。

▼ 基因结构

Koettnitz 等人（1995）发现人类 EIF5A 基因包含至少 4 个外显子，跨度至少 4.8 kb。

▼ 测绘

Steinkasserer 等人的地图（1995）通过荧光原位杂交将EIF5A基因定位到17p13-p12。三个假基因被对应到 10q23.3、17q25 和 19q13.2。

▼ 基因功能

Huang 等（2007）发现神经生长因子（NGF; 162030）刺激精氨酸代谢，增加 hypusine 合成，并增强 hypuslated Eif5a 在致敏大鼠 PC12 细胞中的形成，从而诱导神经突生长和神经元存活。抑制 hypuslated Eif5a 的形成可减弱原代 PC12 细胞以及大鼠原代海马神经元中的神经突生长和神经元存活。

赛尼等人（2009）使用分子遗传学和生化研究表明 EIF5A 促进翻译延伸。酿酒酵母中 EIF5A 的消耗或失活导致多核糖体的积累和核糖体转运时间的增加。添加来自酵母的重组EIF5A，而不是缺乏hypusine的衍生物，增强了体外三肽合成的速率。此外，EIF5A 的失活模拟了 EEF2（130610）抑制剂 sodarin 的作用，表明 EIF5A 可能与 EEF2 一起发挥作用，促进核糖体易位。由于 EIF5A 是细菌蛋白 EF-P 的结构同源物，Saini 等人（2009）提出EIF5A/EF-P是普遍保守的翻译延伸因子。

为了鉴定淋巴瘤中的抑癌基因（605027），Scuoppo 等人（2012）筛选了一个针对人类淋巴瘤中缺失基因的短发夹 RNA 文库，并在小鼠淋巴瘤模型中对这些基因进行了功能确认。在所鉴定的 9 个肿瘤抑制因子中，有 8 个对应于 3 个物理相连“簇”中出现的基因，这表明人类肿瘤中常见的大染色体缺失反映了削弱多个基因的选择性压力。新发现的肿瘤抑制因子包括腺苷甲硫氨酸脱羧酶-1（AMD1; 180980）和真核翻译起始因子 5A（eIF5A），这两个基因与 hypusine 相关，hypusine 是一种通过高度保守的途径作为多胺代谢产物产生的独特氨基酸。通过二次筛选调查所有多胺酶对肿瘤发生的影响，斯库波等人（2012）建立了多胺-马尿碱轴作为调节细胞凋亡的新肿瘤抑制网络。出乎意料的是，AMD1 和 eIF5A 的杂合缺失经常在人类淋巴瘤中同时发生，并且这两个基因的共抑制会促进小鼠淋巴瘤的发生。因此，Scuoppo 等人（2012）的结论是，一些肿瘤抑制功能可以通过针对作用于同一途径的不同基因的两步过程来禁用。

翻译延伸因子 P（EF-P）对于细菌的毒力至关重要。EF-P 存在于所有细菌中，并且与古菌和真核起始因子 5A（a/eIF5A）是直系同源的。乌德等人（2013）证明 EF-P 是一种延长因子，可以增强含聚脯氨酸的蛋白质的翻译：在缺乏 EF-P 的情况下，核糖体在聚脯氨酸延伸处停滞，而 EF-P 的存在则减轻了翻译停滞。此外，乌德等人（2013）证明了 EF-P 的生理相关性，可将含聚脯氨酸的 pH 受体 CadC 的表达微调至适当应激反应所需的水平。细菌、古细菌和真核细胞具有数百至数千种具有不同功能的含聚脯氨酸的蛋白质，

多菲尔等人（2013）表明，在天然和工程模型蛋白质中，EF-P 可以防止核糖体在含有连续脯氨酸的蛋白质合成过程中停滞，例如 PPG、PPP 或更长的脯氨酸串。EF-P 促进肽键形成并稳定核糖体催化中心的肽基转移 RNA。EF-P 通过附着在赖氨酸残基上的羟基化 β-赖氨酸进行翻译后修饰。该修饰主要通过增加其与核糖体的亲和力来增强该因子的催化效率。多菲尔等人（2013）提出 EF-P 及其真核同源物 elF5A 对于所有细胞中含有脯氨酸片段的蛋白质子集的合成至关重要。

古铁雷斯等人（2013）发现 Eif5a 促进酵母中多聚脯氨酸序列的翻译，并且酵母含多聚脯氨酸的蛋白质的表达需要经马尿苷修饰的 Eif5a 来合成。肽合成分析表明，Eif5a 可防止核糖体在至少 3 个连续脯氨酸密码子上停滞，并且是二脯酰-tRNA 和原 tRNA 之间肽键形成所必需的。进一步分析表明，Eif5a 将酵母 80S 核糖体与 P 位点 tRNA 结合，其中 Eif5a 顶部靠近 tRNA 氨酰基末端的马尿苷残基，以及 eIF5A 结构域 II 残基 thr126 靠近 tRNA 反密码子茎。

▼ 分子遗传学

Faundes 等人在 7 名不相关的 Faundes-Banka 综合征（FABAS; 619376）患者中进行了研究，该综合征包括发育迟缓、小头畸形和多种畸形特征（2021）鉴定了EIF5A基因中从头突变的杂合性（参见例如600187.0001-600187.0004）。功能分析表明，这些变异会损害 EIF5A 功能，减少 EIF5A-核糖体相互作用，并损害含聚脯氨酸束的蛋白质的合成。

▼ 动物模型

Faundes 等（2021）使用吗啉剪接位点敲低斑马鱼中的 eif5a，并观察到吗啉幼虫的小颌畸形。补充亚精胺可部分挽救小颌畸形。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 FAUNDES-BANKA 综合征
EIF5A、1-BP DUP、324A
Faundes 等人对一名患有 Faundes-Banka 综合征（FABAS; 619376）的 8.4 岁女孩（患者 3）进行了研究（2021）鉴定了 EIF5A 基因中从头 1 bp 重复（c.324dupA, NM_001970.5）的杂合性，导致预计会导致提前终止密码子（Arg109ThrfsTer8）的移码。该突变是通过三重全外显子组测序鉴定的。与对照相比，源自患者外周血单核细胞的类淋巴母细胞系显示 EIF5A mRNA 显着减少，并且未检测到带有 c.324dupA 的转录本，表明无义介导的突变转录本的衰减。此外，生长10天后无法获得表达Arg109ThrfsTer8突变体作为EIF5A唯一来源的酵母菌落。蛋白质印迹显示该突变体的表达非常差，即使以高拷贝表达，

.0002 方德斯-班卡综合征
EIF5A、THR48ASN
Faundes 等人对一名患有 Faundes-Banka 综合征（FABAS; 619376）的 6.9 岁女孩（患者 1）进行了研究（2021）鉴定了 EIF5A 基因中从头 c.143C-A 颠换（c.143C-A, NM_001970.5）的杂合性，导致高度保守的表面暴露处发生 thr48 到 asn（T48N）取代残留物。与野生型相比，表达 T48N 突变体作为 EIF5A 唯一来源的酵母菌落生长缓慢，表明 EIF5A 功能部分丧失。多核糖体分析显示 80S 核糖体部分减少，表明突变型 EIF5A 与核糖体的结合减少。蛋白质印迹分析显示，在表达 T48N 突变体的细胞中，EIF5A 的总水平正常，但 hypusination 水平降低，表明 T48N 变异损害了相邻 K50 残基的 hypusination。蛋白质印迹分析还显示，含聚脯氨酸束（PPT）的蛋白质水平降低，表明该变体损害了酵母中含 PPT 的蛋白质的合成。亚精胺处理部分纠正了 T48N 酵母细胞的生长缺陷，改善了整体多核糖体谱，完全恢复了 EIF5A 与 80S 核糖体的相互作用。然而，生长和蛋白质合成的改善并不是通过 EIF5A 表达水平的提高或 T48N 突变体 EIF5A 的催眠作用增强来解释的，这表明亚精胺可以挽救和/或绕过蛋白质合成中受损的 EIF5A 功能，而与其作为 EIF5A 催眠作用底物的作用无关。 K50。亚精胺处理部分纠正了 T48N 酵母细胞的生长缺陷，改善了整体多核糖体谱，完全恢复了 EIF5A 与 80S 核糖体的相互作用。然而，生长和蛋白质合成的改善并不是通过 EIF5A 表达水平的提高或 T48N 突变体 EIF5A 的催眠作用增强来解释的，这表明亚精胺可以挽救和/或绕过蛋白质合成中受损的 EIF5A 功能，而与其作为 EIF5A 催眠作用底物的作用无关。 K50。亚精胺处理部分纠正了 T48N 酵母细胞的生长缺陷，改善了整体多核糖体谱，完全恢复了 EIF5A 与 80S 核糖体的相互作用。然而，生长和蛋白质合成的改善并不是通过 EIF5A 表达水平的提高或 T48N 突变体 EIF5A 的催眠作用增强来解释的，这表明亚精胺可以挽救和/或绕过蛋白质合成中受损的 EIF5A 功能，而与其作为 EIF5A 催眠作用底物的作用无关。 K50。

.0003 FAUNDES-BANKA 综合征
EIF5A，ARG109GLY
在一名患有 Faundes-Banka 综合征（FABAS; 619376）的 18 岁男性（患者 4）中，Faundes 等人（2021）鉴定了 EIF5A 基因中从头 c.325C-G 颠换（c.325C-G, NM_001970.5）的杂合性，导致在高度保守的表面暴露处发生 arg109 到甘氨酸（R109G）的取代残留物。患者细胞无法用于分析。

.0004 FAUNDES-BANKA 综合征
EIF5A、ARG109TER
对于一名患有 Faundes-Banka 综合征（FABAS; 619376）的 8 个月大男孩（患者 5），Faundes 等人（2021）鉴定了 EIF5A 基因中从头 c.325C-T 转变（c.325C-T, NM_001970.5）的杂合性，导致 arg109 到 ter（R109X）取代。患者细胞无法用于分析。