激活信号协同积分蛋白 1 复合体，子单元 1； ASCC1

ASC1 复合体，50-KD 亚基
p50

HGNC 批准的基因符号：ASCC1

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:72,096,032-72,217,134（来自 NCBI）

▼ 描述

ASCC1 基因编码四聚体 ASC-1 转录共整合复合体的一个亚基。其他亚基包括 TRIP4（ASC1；604501）、ASCC2（614216）和 ASCC3（614217）。该复合物与转录因子或核受体相关，并且可以作为辅阻遏物或共激活物双向影响受体和转录机器之间的联系。该复合物还可能参与前 mRNA 加工和剪接调节（Knierim 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆和表达

Jung 等人通过对与来自 HeLa 细胞的 650-kD ASC1（TRIP4; 604501）复合物共纯化的肽进行测序，然后对 HeLa 细胞 cDNA 文库进行数据库分析和 PCR（2002）克隆了 ASCC1，他们将其命名为 p50。推导的 357 个氨基酸的蛋白质在其 N 末端附近含有一个 KH 型 RNA 结合基序。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到大约 2.1 kb 转录物的可变表达。P50 定位于 HeLa 细胞的细胞核和细胞质。数据库分析揭示了小鼠、果蝇、青蛙和线虫中 p50 的直系同源物。

克涅里姆等人（2016）发现 Ascc1 基因在小鼠胚胎中普遍表达。最高表达见于背根神经节、椎旁交感神经节和三叉神经节、甲状腺和颌下腺以及脊髓。大脑皮层中的表达与脊髓中的表达相当。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 ASCC1 序列（GenBank AF132952）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ASCC1 基因对应到染色体 10q22.1。

▼ 基因功能

Jung 等人（2002）鉴定了包含 ASC1、p50、p100（ASCC2; 614216）和 p200（ASCC3; 614217）的 650-kD 蛋白质复合物。HeLa 细胞核提取物中 p50 的免疫耗竭几乎完全消除了佛波酯诱导的 AP1（参见 165160）报告基因的反式激活。酵母 2-杂交分析、体外翻译蛋白的免疫共沉淀和蛋白下拉实验证实了 p50 和 p200 之间的直接相互作用。结构域分析表明 p50 的 KH 基序是与 p200 相互作用所必需的。

胃泌素（GAS; 137250）调节多种参与控制胃酸分泌的基因的表达。它还在表达胃泌素受体（CCKBR; 118445）的细胞中触发组织对损伤、感染和炎症的反应，并通过旁分泌机制间接触发附近细胞的组织反应。阿尔梅达-维加等人（2009）发现胃泌素直接诱导 CCKBR 阳性细胞中抗凋亡调节因子 PAI2（SERPINB2; 173390）的上调。CCKBR 阳性细胞还响应胃泌素向培养基中释放 IL8（146930）和前列腺素 E2，从而导致共培养的 CCKBR 阴性细胞中 PAI2 表达升高。CCKBR 阴性细胞中的 IL8 信号传导通过 ASC1 复合物与 PAI2 启动子的结合上调 PAI2。前列腺素 E2 通过 RHOA（165390）依赖性信号传导孤立上调 PAI2，该信号传导诱导 MAZ（600999）与 PAI2 启动子的结合。电泳迁移率变动分析和染色质免疫沉淀分析表明，MAZ 和 ASC1 复合物的 p50 亚基直接与 PAI2 启动子中的位点结合。PAI2 启动子中假定的 MAZ 位点的突变降低了对 RHOA 的反应。通过小干扰 RNA 敲低 ASC1 复合物的 p50 或 p65（TRIP4）亚基，可显着降低胃泌素响应下的 PAI2 上调。PAI2 启动子中假定的 MAZ 位点的突变降低了对 RHOA 的反应。通过小干扰 RNA 敲低 ASC1 复合物的 p50 或 p65（TRIP4）亚基，可显着降低胃泌素响应下的 PAI2 上调。PAI2 启动子中假定的 MAZ 位点的突变降低了对 RHOA 的反应。通过小干扰 RNA 敲低 ASC1 复合物的 p50 或 p65（TRIP4）亚基，可显着降低胃泌素响应下的 PAI2 上调。

在免疫沉淀研究中，Knierim 等人（2016）将 CSRP1（123876）鉴定为 ASC1 全复合物的结合伴侣。未检测到与 SRF（600589）的相互作用。

通过对类风湿性关节炎（RA; 180300）患者的 NF-kappa-B（参见 164011）通路的 158 个调节因子进行测序，Torices 等人（2015）在 ASCC1 基因中发现了一个 233C-G SNP，该 SNP 在 ser78（S78X；rs11000217）处引入了终止密码子。SNP 在 RA 患者和对照中表现出相似的分布，并且与 RA 易感性无关。多个细胞系中的报告基因检测表明，人 ASCC1 抑制 NF-kappa-B 转录活性和 NF-kapp-B 靶基因 TRAIL（TNFSF10; 603598）、TNF（191160）、CIAP1（BIRC2; 601712）和IL8。S78X 变体导致 ASCC1 所有预测蛋白结构域缺失，缺乏全长蛋白的 NF-κ-B 抑制活性。托里斯等人。

▼ 分子遗传学

Barrett 食管/食管腺癌

奥尔洛夫等人（2011）在 116 名患有 Barrett 食管和/或食管腺癌的欧洲血统患者（614266）中，有 2 名（2.1%）发现了 ASCC1 基因种系 asn290 到 Ser（N290S; 614215.0001）突变。在 125 个对照中未发现该突变。通过对患有该疾病的 21 个一致和 11 个不一致同胞对进行全基因组连锁分析鉴定后，对该基因组区域进行了研究。

脊髓性肌肉萎缩伴先天性骨折 2

Knierim 等人发现，土耳其近亲父母所生的两姐妹患有脊髓性肌萎缩症并伴有先天性骨折-2（SMABF2; 616867），导致过早死亡（2016）在 ASCC1 基因中发现了一个纯合截短突变（c.157dupG; 1614215.0002）。该突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。

Oliveira 等人在一名由无关的葡萄牙父母所生的女婴中携带 SMABF2（2017）在 ASCC1 基因中发现了纯合 c.157dupG 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在每个未受影响的父母中均以杂合状态发生。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。纯合性作图并不表明高度血缘关系，作者指出，Knierim 等人也发现了相同的突变（2016）在一个中东血统的家庭。

Bohm 等人在来自 3 个不相关家庭的 6 名 SMABF2 患者中（2019）鉴定了 ASCC1 基因（614215.0002-614215.0004）中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过直接桑格测序和/或外显子组测序发现的，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有变体都会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。

Giuffrida 等人在一名死产婴儿中，由无关的意大利父母出生，患有 SMABF2（2020）鉴定了 ASCC1 基因中的复合杂合突变（614215.0005 和 614215.0006）。这些突变是通过微阵列分析和外显子组测序发现的，并通过 RT-PCR 和桑格测序证实，均遗传自未受影响的父母。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种变体都会导致蛋白质功能丧失。

▼ 动物模型

Knierim 等人（2016）发现斑马鱼胚胎中 ascc1 基因的 mopholino 敲除会导致 α 运动神经元的轴突生长严重受损，以及神经肌肉接头的形成和肌节的组织受损。突变斑马鱼表现出运动反应受损。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 BARRETT 食管/食管腺癌
ASCC1、ASN290SER
Orloff 等人（2011）在 116 名患有 Barrett 食管和/或食管的欧洲血统患者中，有 2 名（2.1%）发现了 ASCC1 基因外显子 8 中的种系 869G-A 转变，导致 asn290 到 Ser（N290S）替换腺癌（614266）。在 125 个对照中未发现该突变。通过对患有该疾病的 21 个一致和 11 个不一致同胞对进行全基因组连锁分析鉴定后，对该基因组区域进行了研究。

.0002 脊髓性肌萎缩伴先天性骨折 2
ASCC1，1-BP DUP，157G
2 个姐妹（D 家庭），由近亲土耳其父母所生，患有脊髓性肌萎缩伴先天性骨折-2（SMABF2；616867），Knierim 等等人（2016）在 ASCC1 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 重复（c.157dupG, NM_001198800.2），导致移码和提前终止（Glu53GlyfsTer19）。该突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。ExAC 数据库中 120,662 个等位基因中的 2 个发现了该突变。患者成纤维细胞完全不存在 ASCC1 蛋白。突变的 mRNA 无法挽救吗啉代敲除斑马鱼胚胎中的运动缺陷。

在 2 个同胞中，由近亲父母出生（突尼斯血统的家庭 1），具有 SMABF2，Bohm 等人（2019）鉴定了 ASCC1 基因外显子 3a 中 c.157dupG 突变的纯合性。该突变是通过直接桑格测序发现的；未获得未受影响父母的 DNA。来自第二个无关家庭（摩洛哥血统的家庭 2）的一名受影响的女孩在外显子 5 中为 c.157dupG 和 c.466C-T 转换的复合杂合子，导致 arg156 到 ter（R156X；614215.0003）的替换。通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的 R156X 变体与该家族中的疾病分离。这两种变体在 gnomAD 数据库中均以低频率杂合状态被发现（c.157dupG 有 8 个等位基因，R156X 有 4 个等位基因）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这两种变体都会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。博姆等人（2019）指出外显子 3a 在肌肉组织中表达，而外显子 3b 则不然。

.0003 脊髓性肌肉萎缩伴先天性骨折 2
ASCC1, ARG156TER
用于讨论 ASCC1 基因外显子 5 中的 c.466C-T 转变（c.466C-T, NM_001198799.2），导致 arg156 到 ter（R156X）取代，由 Bohm 等人在患有先天性骨折的脊髓性肌萎缩症患者 2（SMABF2; 616867）中以复合杂合状态发现（2019），参见 614215.0002。

.0004 脊髓性肌萎缩伴先天性骨折 2
ASCC1、ARG138TER
在 3 名同胞中，由近亲父母出生（第 3 个斯里兰卡血统），患有脊髓性肌萎缩伴先天性骨折-2（SMABF2；616867），Bohm 等人（2019）在 ASCC1 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.412C-T 转换（c.412C-T, NM_001198799.2），导致 arg138 到 ter（R138X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变异在 gnomAD 数据库中以低频率杂合状态被发现（4 个等位基因）。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。

.0005 脊柱肌肉萎缩伴先天性骨折 2
ASCC1，64-KB DEL，EX6-9a
Giuffrida 等人在一名死产婴儿中进行了研究，该婴儿由无关的意大利父母出生，患有脊髓性肌萎缩症并伴有先天性骨折-2（SMABF2；616867）（2020）鉴定了 ASCC1 基因中的复合杂合突变：64 kb 缺失，预计会导致外显子 6 至 9a 的基因内框内缺失，其中包括部分蛋白激酶 A 锚定蛋白/核定位信号域，外显子 9a 中的 c.1027C-T 转变，导致 arg343 至 ter（R343X；614215.0006）取代。这些突变是通过微阵列分析和外显子组测序发现的，并通过 RT-PCR 和桑格测序证实，均遗传自未受影响的父母。在 gnomAD、ExAC 或外显子组测序项目数据库中未发现 R343X 变体。

.0006 脊髓性肌肉萎缩伴先天性骨折 2
ASCC1, ARG343TER
用于讨论 ASCC1 基因外显子 9a 中的 c.1027C-T 转换（c.1027C-T, NM_001198799.2），导致 arg343 到 ter（R343X）取代，由 Giuffrida 等人在患有先天性骨折 2（SMABF2; 616867）的脊髓性肌萎缩症患者中以复合杂合状态发现（2020），参见 614215.0005。