洛伊斯-迪茨综合征 5； LDS5

里恩霍夫综合症；RNHF

有证据表明 Loeys-Dietz 综合征 5（LDS5）是由染色体 14q24 上的 TGFB3 基因（190230）杂合突变引起的。

▼ 描述

Loeys-Dietz 综合征 5（LDS5），也称为 Rienhoff（发音为 REENhoff）综合征，其特征是主动脉瘤累及胸主动脉和/或腹主动脉，具有夹层和破裂的风险。其他全身特征包括腭裂、悬雍垂裂、二尖瓣疾病、骨骼过度生长、颈椎不稳定和马蹄足畸形；然而，并非所有患者都会出现所有临床特征。与其他形式的 LDS 相比（参见 609192），这些患者不存在明显的主动脉或动脉迂曲，并且没有强有力的证据表明早期主动脉夹层（Bertoli-Avella 等人的总结，2015）。

有关 Loeys-Dietz 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 LDS1（609192）。

▼ 临床特征

里恩霍夫等人（2013）描述了一名非近亲父母所生的 9 岁欧裔美国女孩，其出生体重在第 5 个百分位，身长和头围在第 50 个百分位；此外，她的手脚挛缩，右手无名指和无名指最严重，并且有轻度肌张力减退。17个月大时，她的体重在第一百分位以下，身高在第五百分位，不能爬行或滚动，但可以扶着站立。她患有双侧扁平足、轻度漏斗胸、大关节过度伸展和轻度下颌后缩。她有一个小凸脊，眼睛突出，巩膜呈蓝色，距离过远，鼻子呈管状。她的皮肤质地、张力和伤口愈合情况正常。她的悬雍垂分叉，硬腭完整，牙弓正常，音质正常。右侧第二、第三指及双侧脚趾近端指骨关节有明显挛缩，右侧更为严重。运动检查发现所有四肢和轴向肌肉的体积减少，力量下降，张力低，整个反射减弱；此外，皮下脂肪也明显减少。氯沙坦的 3 年试验没有使肌肉力量或质量发生变化。7岁时，她的体重仍在1百分位以下，身高在5分位以下，体检也没有变化。肌肉活检显示正常的棋盘图案，以 1 型纤维为主，但存在轻微的局部 1 型纤维不成比例，这与废弃或使用减少一致。每年的超声心动图显示没有心脏缺陷或功能障碍，主动脉环、根部和肺动脉尺寸始终在正常范围内。视力保持正常。

马蒂亚斯等人（2014）报道了一名 10.5 岁女孩，她身材高大，具有马凡样特征，近期有 2 次不明原因的迷走性晕厥发作。心电图显示一度房室传导阻滞，伴 PR 间期临界值；超声心动图显示主动脉根部直径处于正常上限，轻度二尖瓣脱垂，轻度主动脉和二尖瓣关闭不全。其他特征包括距离过远、长睑裂、悬雍垂裂、软腭裂、肌肉质量低和肌张力低下、皮下脂肪减少、关节普遍过度伸展、漏斗胸和脊柱后侧凸。她出生后手脚有短暂的弯曲，但没有关节弯曲；眼科检查正常，皮肤检查也正常。马蒂亚斯等人（2014）观察到与 Rienhoff 等人报告的患者的相似之处（2013），包括软腭裂伴双歧悬雍垂，但也指出他们的患者的不同之处在于她有过度生长和全身过度伸展性，而 Rienhoff 等人的患者（2013）表现为生长迟缓，大关节过度伸展，但手指和脚趾的远端小指收缩。

贝尔托利-阿维拉等人（2015）研究了一个大型的 3 代荷兰血统，其中有 12 名受影响的个体，其中包括 7 名年龄在 40 岁至 68 岁之间的患者，他们出现动脉瘤和夹层，主要涉及胸降主动脉和腹主动脉；其中 3 名患者死于主动脉夹层和破裂。两名家庭成员表现出主动脉以外的动脉瘤疾病，其中一名成员累及右髂动脉，另一名成员累及左锁骨下动脉。此外，4名家庭成员患有二尖瓣异常，从轻度脱垂到严重反流，需要手术干预。颅面部异常很微妙，包括长脸、高腭弓和下颌后缩。经常观察到胸廓畸形和脊柱侧凸。其他反复出现的发现包括天鹅绒般的皮肤、静脉曲张、和食管裂孔疝。一些家庭成员患有自身免疫性疾病，包括 HLA-B27（参见 142830）阳性脊柱关节炎、格雷夫斯病和乳糜泻。两名家庭成员的病理报告描述了解剖主动脉内侧层广泛的弹性纤维断裂和“假性囊肿形成”以及“主动脉内侧变性”。

贝尔托利-阿维拉等人（2015）总结了 10 个分离 TGFB3 基因杂合突变的家庭的临床特征，其中受影响的个体表现出与 Loeys-Dietz 综合征（LDS）显着重叠的综合征性主动脉瘤疾病，尽管观察到显着的家族内和家族间临床变异。没有观察到早期动脉夹层或小主动脉尺寸的夹层。其他心血管特征包括持续性卵圆孔和房间隔缺损或室间隔缺损。没有观察到明显的主动脉或动脉迂曲。还发现了典型的 LDS 表现，例如距离过远、悬雍垂裂和腭裂、颈椎不稳定和马蹄内翻足畸形。其他反复出现的特征包括长头畸形、高腭弓、下颌后缩、身材高大、关节过度活动、蜘蛛指畸形、胸廓畸形和腹股沟疝气。医疗记录中没有发现晶状体异位的证据。该队列中最年轻的患者是一名 3 岁的日本女孩，她患有 19.5 毫米的主动脉根部动脉瘤、心房和心室间隔缺损，以及 LDS 的其他特征，包括距离过远、悬雍垂裂和骨关节炎。对 1 名患者的解剖主动脉壁进行显微镜检查，发现弹性纤维断裂，胶原和蛋白聚糖沉积增加，让人想起马凡综合征（154700）和 LDS 中的发现。在另外 2 个家族的病理报告中，仅发现轻度弹性纤维断裂。该队列中最年轻的患者是一名 3 岁的日本女孩，她患有 19.5 毫米的主动脉根部动脉瘤、心房和心室间隔缺损，以及 LDS 的其他特征，包括距离过远、悬雍垂裂和骨关节炎。对 1 名患者的解剖主动脉壁进行显微镜检查，发现弹性纤维断裂，胶原和蛋白聚糖沉积增加，让人想起马凡综合征（154700）和 LDS 中的发现。在另外 2 个家族的病理报告中，仅发现轻度弹性纤维断裂。该队列中最年轻的患者是一名 3 岁的日本女孩，她患有 19.5 毫米的主动脉根部动脉瘤、心房和心室间隔缺损，以及 LDS 的其他特征，包括距离过远、悬雍垂裂和骨关节炎。对 1 名患者的解剖主动脉壁进行显微镜检查，发现弹性纤维断裂，胶原和蛋白聚糖沉积增加，让人想起马凡综合征（154700）和 LDS 中的发现。在另外 2 个家族的病理报告中，仅发现轻度弹性纤维断裂。对 1 名患者的解剖主动脉壁进行显微镜检查，发现弹性纤维断裂，胶原和蛋白聚糖沉积增加，让人想起马凡综合征（154700）和 LDS 中的发现。在另外 2 个家族的病理报告中，仅发现轻度弹性纤维断裂。对 1 名患者的解剖主动脉壁进行显微镜检查，发现弹性纤维断裂，胶原和蛋白聚糖沉积增加，让人想起马凡综合征（154700）和 LDS 中的发现。在另外 2 个家族的病理报告中，仅发现轻度弹性纤维断裂。

▼

Bertoli-Avella 等人在荷兰患有主动脉瘤综合征的大型谱系中进行了绘图，15 个已知的胸主动脉瘤/夹层（TAAD）相关基因的突变呈阴性（2015）进行了连锁分析，并确定了所有受影响患者共有的 14 号和 15 号染色体上的 2 个大基因组区域；14号染色体上的区域包括位于14q24的候选基因TGFB3。

▼ 分子遗传学

在一名 9 岁女孩中，她患有低肌肉质量、生长迟缓和远端关节挛缩，还表现出 Marfan、Loeys-Dietz 和 Beals（121050）综合征的特征，但不符合这些综合征的既定诊断标准，Rienhoff等人（2013）分析了已知与这些疾病相关的 6 个基因，包括 TGFB2（190220）、TGFBR1（190181）、TGFBR2（190182）、SMAD3（603109）、FBN1（134797）和 FBN2（612570），但没有发现突变。外显子组测序揭示了 2 个杂合的从头变化：1 个是 CDH2 基因中的无义突变（114020）；然而，Rienhoff 等人。Garcia-Castro 等人（2013）指出，该患者的真皮成纤维细胞显示出的 CHD2 水平与 6 名年龄匹配的对照者没有统计学差异，并且 Garcia-Castro 等人（2000）表明，Cdh2 无效突变杂合的小鼠在 2 岁时表型正常，肌肉质量未受影响。另一个变体是 TGFB3 基因的从头错义突变（C409Y; 190230.0003），编码无功能的 TGFB3 配体。里恩霍夫等人（2013）的结论是 TGFB3 突变最有可能解释了临床结果。

Matyas 等人在一名 10.5 岁女孩中进行了研究，该女孩具有低肌肉质量、marfanoid 特征和双裂悬雍垂，且 FBN1、TGFBR1、TGFBR2、TGFB2 和 SMAD3 突变呈阴性（2014）鉴定了 TGFB3 基因中的从头错义突变的杂合性（R300Q; 190230.0004）。

Bertoli-Avella 等人在荷兰的一个大型家系中发现了 14 号或 15 号染色体上的综合征性主动脉瘤（2015）对染色体 14q24 处的候选基因 TGFB3 进行了测序，并鉴定了剪接位点突变的杂合性（190230.0005）。这种突变与家族中的疾病分离，在变异数据库中没有发现。对另外 470 名患有综合征型或非综合征型 TAAD 的先证者（其中大多数已筛查出所有已知 TAAD 基因的突变）中的 TGFB3 进行分析，发现 10 名先证者中存在 TGFB3 突变，包括 4 种不同的错义突变、2 种单碱基缺失和 1 种先证者。无义突变（参见例如190230.0006-190230.0008）。