骨髓衰竭综合征 6； BMFS6

有证据表明骨髓衰竭综合征 6（BMFS6） 是由染色体 1q32 上的 MDM4 基因（602704） 杂合突变引起。 据报道，就有这样一个家庭。

有关 BMFS 遗传异质性的讨论，请参阅 BMFS1（614675）。

▼ 临床特征

Toufektchan 等人（2020） 报道了一个 3 代家庭，有证据表明骨髓衰竭和癌症以常染色体显性遗传模式遗传。 临床特征和 DNA 仅适用于最近几代。 先证者是一名 29 岁男性，有骨髓衰竭病史，表现为 14 岁左右出现的轻度间歇性中性粒细胞减少症、伴有轻度贫血的大红细胞增多症和不伴发育异常的骨髓细胞减少（30%）。 家族史显示，还有几名受母系影响的家庭成员具有间歇性中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症或与骨髓细胞减少相关的贫血等不同特征。 此外，一些受影响的个体，包括假定受影响的前几代已故个体，患上了各种类型的癌症，如急性髓性白血病、黑色素瘤、鳞状细胞癌、肺癌和乳腺癌。 没有患者具有与先天性角化不良一致的畸形特征或表型（DKC；参见，例如，127550）。 患者端粒长度减少至对照值的 1% 至 10%。

▼ 遗传

Toufektchan 等人报道的 BMFS6 在该家族中的遗传模式（2020） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Toufektchan 等人在 BMFS6 家族（NCI-226） 的 4 名成员中（2020） 在 MDM4 基因的 RING 结构域中发现了杂合错义突变（T454M; 602704.0001）。 该突变是通过全外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。 尽管先证者的 TERT 基因也携带杂合 W203S 变异，但排除了其他候选基因的突变（187270）。 在gnomAD数据库中没有发现TERT变异，但它并没有与家族中的疾病分离； 不能排除TERT变体的修饰作用。 体外研究表明，突变的 MDM4 蛋白保留了 ATP 结合能力，但与 MDM2 的结合发生了改变（164785）。 将 MDM4 突变体转染人 U2OS 细胞后发现，该突变导致突变蛋白水平降低以及 TP53（191170） 抑制缺陷，导致 TP53 激活异常。 该突变的携带者表现出相当大的表型异质性，被发现携带已知影响 TP53 活性的不同额外 TP53 多态性，这表明这些多态性可能对疾病产生改变影响。 这些数据和小鼠模型研究（参见动物模型）导致 Toufektchan 等人（2020） 表明 MDM4 基因突变会导致 TP53 异常激活，从而扰乱端粒相关基因的表达，最终导致端粒缩短。

▼ 动物模型

Toufektchan 等人（2020） 发现 Mdm4 基因 T454M 突变纯合子小鼠在出生后不久就因呼吸衰竭而死亡。 与对照组相比，突变小鼠的肺组织平均端粒长度减少了 25%，p21（CDKN1A; 116899） 水平增加，表明 Tp53 活性增加。 这些发现也在突变小鼠的成纤维细胞中观察到，这些突变小鼠的成纤维细胞显示出与端粒生物学相关的基因（例如 RTEL1（608833））的表达发生了改变。 突变型 Mdm4 蛋白的水平也下降，这可能导致 Tp53 活性增加。 Tp53 活性的降低挽救了围产期致死率，这也表明突变表型是由 Tp53 异常激活引起的。 同样，Tp53 +/- 的纯合 T454M 小鼠在新生儿期存活下来，并出现足垫色素沉着过度和骨髓细胞减少，最终导致过早死亡。 杂合 T454M 突变小鼠在 6 个月大时没有明显的表型，除了脚垫有轻微的色素沉着过度之外。 然而，杂合子小鼠对 Tp53 活性的增加高度敏感，其组合导致了多种异常，包括心脏肥大、胸腺发育不全、睾丸发育不全、骨髓衰竭以及与端粒长度减少 34% 相关的过早死亡。