24-脱氢胆固醇还原酶； DHCR24

KIAA0018
选择性广告指示器 1；SELADIN1
去氨甾醇 δ-24-还原酶

HGNC 批准的基因符号：DHCR24

细胞遗传学定位：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:54,849,627-54,887,195（来自 NCBI）

▼ 描述

3-β-羟基甾醇δ-24-还原酶（DHCR24；EC 1.3.1.72）是黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性氧化还原酶的成员，催化甾醇中间体的δ-24双键的还原胆固醇生物合成期间（Waterham 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Greeve 等人使用来自阿尔茨海默病（AD; 104300）患者大脑中未受影响的额叶或感觉运动皮层的退化颞下皮层的差异显示（2000）鉴定了 DHCR24 cDNA，他们将其命名为 SELADIN1，显示下颞叶表达减少。推导的 516 个氨基酸的 DHCR24 蛋白包含一个前导序列、4 个可能的跨膜结构域和一个氧化还原酶结构域，包括用于非共价 FAD 结合的序列。Northern 印迹和原位杂交分析证实，与未受影响的额叶皮层相比，AD 患者受影响的颞叶皮层中 4.2-kb 转录物的表达减少，而对照大脑中这两个区域的表达相当。蛋白质印迹分析反映了 2 个区域中 60 kD 蛋白的相同表达模式。在对照受试者的外周组织和大脑中，DHCR24 mRNA 表达几乎无处不在，但在心脏、子宫和肠道中水平较低，并且在血细胞中未检测到表达。免疫荧光显微镜和免疫印迹分析证明在内质网中表达，并在较小程度上在高尔基复合体中表达，但在线粒体中不表达。DHCR24 的表达可保护细胞免受氧化应激和淀粉样蛋白 β 肽诱导的细胞凋亡，这与较低的半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）活性相对应。DHCR24 与不同半胱天冬酶的共表达表明，DHCR24 最容易被 CASP6（601532）裂解，并且在较小程度上受 CASP3 裂解，但不易被 CASP7（601761）裂解。格里夫等人。

为了鉴定 DHCR24 基因，Waterham 等人（2001）研究了来自植物拟南芥的 DWF1/DIM 酶是否是人类 DHCR24 的直系同源物，该酶在类固醇/甾醇生物合成中催化部分类似于 DHCR24 的反应。他们发现DWF1/DIM蛋白序列与Nomura等人鉴定的KIAA0018 cDNA的推导蛋白具有序列相似性（1994）。该cDNA在酿酒酵母中的功能表达证实该cDNA是DHCR24。推导的 516 个氨基酸的 DHCR24 蛋白的计算分子量为 60.1 kD，与小鼠直系同源物具有 97% 的序列同一性。它包含一个潜在的 N 端分泌信号序列和至少 1 个假定的跨膜螺旋。DHCR24 蛋白在体外将去莫甾醇转化为胆固醇，该反应严格依赖于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），并且通过添加 FAD 可使反应增加 2 倍。DHCR24 定位于内质网膜。对多组织表达阵列的分析显示，DHCR24 mRNA 在成人和胎儿组织中几乎无处不在，其中在成人肾上腺中表达最高，在成人脊髓、肝脏、延髓和脑桥中表达也较小。如胎儿肝脏。

▼ 基因结构

Waterham 等人（2001）确定 DHCR24 基因包含 9 个外显子，跨越大约 46 kb 的基因组 DNA。

▼ 基因功能

萨卡等人（2001）表明编码 seladin-1 的基因（植物和线虫中描述的 Diminuto/Dwarf1 基因的人类同源物）具有腺瘤特异性过度表达。Northern 印迹分析显示，与邻近的非肿瘤肾上腺相比，seladin-1 mRNA 在 14 名库欣综合征患者的腺瘤组织中过度表达。使用seladin-1 cRNA探针进行的原位杂交显示其在肿瘤细胞中表达丰富，而非肿瘤细胞中表达水平较低。在肿瘤或seladin-1表达丰富的正常肾上腺皮质中几乎没有检测到凋亡细胞。作者指出，他们的结果与最近的一份报告一致，即 Seladin-1 作为神经元中的抗凋亡因子（Greeve 等，2000）。此外，正常肾上腺皮质中 Seladin-1 的表达在束状带中最为丰富，表明其可能受到 ACTH/cAMP 的调节。作者得出结论，腺瘤中 Seladin-1 的过度表达可能是由于 ACTH 受体的丰富表达，并假设 Seladin-1 可能通过促进类固醇合成和细胞生长参与肾上腺皮质肿瘤发生的分子事件。

Wu 等人使用直接遗传筛选（2004）确定 Seladin-1 是 Ras 诱导衰老的关键介质。在致癌和氧化应激后，seladin-1 结合 p53（191170）氨基末端，并从 p53 上取代 E3 泛素连接酶 MDM2（164785），从而导致 p53 积累。此外，seladin-1 孤立于 p53 与 MDM2 结合，可能影响其他 MDM2 靶标。Seladin-1 的消除会导致啮齿动物和人类成纤维细胞绕过 Ras 诱导的衰老，并允许 Ras 转化这些细胞。野生型 seladin-1（但破坏其与 p53 或 MDM2 关联的突变体）会抑制转化的表型。相同的突变体在指导 p53 依赖性氧化应激反应方面也没有活性。吴等人（2004）得出的结论是，他们的结果显示了 Seladin-1 的意想不到的作用，

▼ 测绘

通过对一组人类/啮齿动物杂交细胞系的分析，Nomura 等人。Waterham 等（1994）将 KIAA0018 基因对应到 1 号染色体。通过序列分析，Waterham 等人（2001）将 DHCR24 基因定位于染色体 1p33-p31.1。

▼ 分子遗传学

Waterham 等人在 2 名去睾酮增多症（602398）患者中进行了研究（2001）鉴定了 DHCR24 基因的突变（606418.0001-606418.0003）。

Zolotushko 等人通过全基因组连锁分析，然后对患有去睾酮症的贝都因血缘家族进行候选基因测序（2011）鉴定了 DHCR24 基因中的纯合突变（R103C; 606418.0004）。

▼ 动物模型

韦克斯勒等人（2003）通过定向破坏产生了 DHCR24 缺陷的小鼠。尽管这些小鼠几乎没有血浆或组织胆固醇，且去氨甾醇占总甾醇的 99%，但小鼠的表型相对较温和。Dhcr24 缺失的幼崽是由 Dhcr24 杂合子交配出生的，频率为 10% 至 17%，这表明存在一些产前死亡。Dhcr24 缺失的新生儿体型比野生型和杂合同窝出生的小鼠小约 25%。当与较大的同窝小鼠隔离时，无效小鼠存活至成年，尽管生长特性较差。断奶后 4 至 5 周，Dhcr24 缺失的雌性体重达到正常体重，而雄性却没有。Dhcr24缺失小鼠断奶后生长速度加快表明Dhcr24的缺失可能会损害膳食脂肪的利用，约占小鼠乳汁的13%。尽管 Dhcr24 缺失小鼠可以合成正常的胆汁酸，但与野生型小鼠相比，它们产生的胆酸含量较低，而胆酸是胆固醇和脂质最佳吸收所必需的。此外，断奶的 Dhcr24 缺失小鼠的肝脏中植物甾醇含量比正常小鼠少 3 倍。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。尽管 Dhcr24 缺失小鼠可以合成正常的胆汁酸，但与野生型小鼠相比，它们产生的胆酸含量较低，而胆酸是胆固醇和脂质最佳吸收所必需的。此外，断奶的 Dhcr24 缺失小鼠的肝脏中植物甾醇含量比正常小鼠少 3 倍。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。尽管 Dhcr24 缺失小鼠可以合成正常的胆汁酸，但与野生型小鼠相比，它们产生的胆酸含量较低，而胆酸是胆固醇和脂质最佳吸收所必需的。此外，断奶的 Dhcr24 缺失小鼠的肝脏中植物甾醇含量比正常小鼠少 3 倍。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。这是胆固醇和脂质最佳吸收所必需的。此外，断奶的 Dhcr24 缺失小鼠的肝脏中植物甾醇含量比正常小鼠少 3 倍。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。这是胆固醇和脂质最佳吸收所必需的。此外，断奶的 Dhcr24 缺失小鼠的肝脏中植物甾醇含量比正常小鼠少 3 倍。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。对 3 个月大的 Dhcr24 缺失小鼠进行的全面病理形态学分析显示，除睾丸外，所有器官结构均正常，其组织学与用 Dhcr24 化学抑制剂治疗的成年小鼠中观察到的退化睾丸相同。Dhcr24缺失小鼠的皮下和肠系膜脂肪储存量也较少，并且雄性和雌性均不育。

▼ 历史

Croce 等人（1974）将编码去莫甾醇 δ-24-还原酶的基因定位到 20 号染色体。

▼ 等位基因变体（6 个选定示例）：.

0001 去睾酮
DHCR24、TYR471SER
Waterham 等人在一名患有严重去睾酮症的婴儿（602398）中进行了研究（2001）鉴定了 DHCR24 基因中的 3 个突变。从母亲遗传的突变是 1412A-C 颠换，导致 tyr471 变为 Ser（Y471S）替换。酿酒酵母的表达研究表明该变体的活性无法检测到，这与患者的严重表型一致。同一等位基因上的两个突变遗传自父亲：881A-C 颠换导致 asn294 至 thr 替换（N294T），918G-C 颠换导致 lys306 至 asn（K306N）替换（606418.0002 ）。N294T 和 K306N 变体在酿酒酵母中的表达研究显示，其活性分别为野生型的 14.4% 和 49.8%。S 中的表达研究具有来自父亲的两种突变的等位基因的酿酒酵母显示出野生型活性的不到 1%。为了确定从父亲遗传的突变之一是否是常见的多态性变异，对对照的 50 个等位基因进行了分析，但没有检测到任何突变。

.0002 去睾酮症
DHCR24、ASN294THR 和 LYS306ASN
用于讨论 DHCR24 基因中的顺式 asn294-to-thr（N294T）和 lys306-to-asn（K306N）突变，这些突变在去睾酮症患者的复合杂合性中发现（602398）沃特汉姆等人（2001），参见 606418.0001。

.0003 去骨甾醇症
DHCR24、GLU191LYS
Waterham 等人发现，一名 4 岁的去骨甾醇症儿童（602398）出生于欧洲血统的非近亲结婚父母（2001）鉴定了 DHCR24 基因中 571G-A 变化的纯合性，导致 glu191 到 lys（E191K）取代。酿酒酵母中的表达研究显示野生型活性为 19.9%。父母双方都是突变杂合子。

.0004 去睾酮症
DHCR24、ARG103CYS
在患有去睾酮症（602398）的近亲贝都因家族受影响成员中，Zolotushko 等人（2011）在 DCHR24 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 307C-T 转换，导致与 FAD 结合域相邻的高度保守残基中的 arg103 到 cys（R103C）取代。在 300 条对照染色体中未发现该突变。受影响个体的表型是一致的，包括发育迟缓、精神运动迟缓、小头畸形、痉挛、癫痫发作、白质减少以及胼胝体发育不全或发育不全。

.0005 去骨质疏松症
DHCR24, ARG94HIS
Schaaf 等人在一名患有去睾酮症（602398）的患者中（2011）鉴定了 DHCR24 基因中 2 个突变的复合杂合性：281G-A 转变导致 arg94-to-his（R94H）取代，1438G-A 转变导致 glu480-to-lys（E480K; 606418.0006 ）代换。R94H 突变发生在 FAD 结合位点高度保守的残基中，而 E480K 突变发生在不太保守的残基中。当在酿酒酵母中表达时，每种突变蛋白均表现出显着降低的酶活性（约为对照的 20%）。患者妊娠34周早产，表现为大头畸形、脑积水、胼胝体发育不全、全身性关节弯曲。畸形特征包括突出的前额、外眦赘皮、短鼻、鼻孔前倾、下颌后缩和耳朵位置低。她还患有根茎畸形、第五指弯曲、轻度皮肤 2-4 脚趾并指以及大脚趾近端位置。她患有与扩大和异常的心室以及消失的脑回模式相关的发育迟缓，并且X光片显示右前内侧膈肌膨出。实验室研究显示血清去氨甾醇显着增加。

.0006 去睾酮症
DHCR24、GLU480LYS
用于讨论 DHCR24 基因中的 glu480 到 lys（E480K）突变，该突变在 Schaaf 等人的去睾酮症（602398）患者的复合杂合性中发现（2011），参见 606418.0005。