先天性肾上腺发育不全；AHC
- 先天性肾上腺发育不全，伴有促性腺功能减退症；AHCH
- ADDISON 病，X 连锁；AHX
- AHC 伴 HHG
- 巨细胞性肾上腺皮质发育不全
- AHC 伴孤立性促性腺激素缺乏
X 连锁先天性肾上腺发育不全伴促性腺激素减退症是由 NR0B1 基因突变引起的（300473）。
▼ 描述
先天性肾上腺发育不全（AHC） 是一种罕见疾病，可以通过 X 连锁或常染色体隐性遗传（参见 240200）模式遗传。在 X 连锁 AHC 中，由于肾上腺缺乏永久性成人皮质区，因此会发生原发性肾上腺皮质功能衰竭。其余的细胞被称为“巨细胞”，因为它们比典型的胎儿肾上腺细胞大（Hay 等，1981；Reutens 等，1999）。
AHC 患者通常在婴儿早期就出现原发性肾上腺功能衰竭。低促性腺激素性性腺功能减退症（HHG） 是该疾病的一个标志，并且由于正常青春期发育的缺失或中断而在青春期被识别。在这些患者中也观察到精子发生异常。已经描述了该疾病的较温和形式，肾上腺功能不全有时发生在儿童期甚至成年早期。已经报道了一些部分 HHG 病例（Raffin-Sanson 等人的总结，2013 年）。婴儿期或幼儿期短暂的性早熟可能是 AHC 的一个显着特征（Landau 等，2010）。
涉及先天性肾上腺发育不全、甘油激酶缺乏症（307030） 和杜氏肌营养不良症（DMD; 310200） 组合的连续基因综合征是由染色体 Xp21 上多个基因缺失引起的（参见 300679）。
▼ 临床特征
Weiss 和 Mellinger（1970） 描述了 4 个兄弟中的 3 个患有 X 连锁先天性肾上腺发育不全，每个兄弟都有不同的父亲。组织学上，肾上腺皮质发育不全，缺乏皮质组织成索状，以及大的浅色细胞团。据报道，其他几个与 X 连锁遗传一致的家族也已被报道（例如，Boyd 和 MacDonald，1960 年；Uttley，1968 年；Stempfel 和 Engel，1960 年）。Brochner-Mortensen（1956） 描述了 2 个兄弟和 2 个叔叔的阿狄森氏病。其中三名患者死亡，年龄分别为 19 岁、26 岁和 33 岁。在 Meakin 等人报道的兄弟中（1959），老年患者在 9 岁时诊断，第二患者在 6 岁时诊断。
Hay（1977） 观察到先天性肾上腺发育不全伴有低促性腺激素性性腺功能减退症（HHG），他认为性腺功能减退症可能是肾上腺雄激素分泌不足的结果。海伊等人（1981） 描述了 5 名患有巨细胞性肾上腺皮质发育不全的男孩，他们已被跟踪多年。尽管使用替代皮质类固醇进行治疗，所有 5 名患者均未表现出青春期自发发生，并且在 13 至 19 岁时进行评估时，所有患者均患有性幼稚症和骨骼不成熟。血浆睾酮水平低和垂体促性腺激素储备不足证实性腺功能减退。睾酮或促性腺激素治疗使所有 5 名患者的青春期分期均取得进展。
海伊等人（1981）指出，低促性腺激素性性腺功能减退症与家族性巨细胞性肾上腺皮质发育不全之间的关联是一个常见的发现。普拉德等人（1975），戈尔登等人（1977）和扎克曼等人（1980）也描述了这种关联。Martin（1971） 描述了一对兄弟，他们在 5 岁时出现了艾迪生病的症状。后来，两兄弟都出现了促性腺激素缺乏症（Martin, 1980）。
彼得森等人报道了广泛的格陵兰血统（1982）。在 5 代人中，有 11 名男孩在出生后 3 周内因肾上腺皮质功能不全的临床表现而死亡。在 3 名接受治疗并幸存的男性中，计算机断层扫描无法识别肾上腺。2 名 14 岁患者青春期发育延迟。随后，施瓦茨等人（1997） 在这个格陵兰家族的 3 名受影响成员的 DAX1 基因中发现了一个错义突变（300473.0008）。
罗伊滕斯等人（1999） 描述了 6 个 AHC 家族的临床特征和遗传改变。大多数患者在出生后第一年内出现不同的体征和症状，包括色素沉着过度、盐消耗危象、呕吐和不适。一名患者在 7 岁时因急性哮喘发作期间出现低血压和低钠血症而延迟就诊。文献综述显示诊断年龄存在明显的双峰分布。大多数患者在出生后 2 个月内被诊断出，另一组患者在 1 至 11 岁时被诊断出。在 3 个病例中发现了 DAX1 基因的无义突变，在其他 3 个家族中发现了导致提前终止密码子的移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。
克莱特等人的评论（1991） 认为促性腺激素缺乏是 X 连锁巨细胞性肾上腺皮质发育不全的一个组成部分。
扎克曼等人（1992） 发现 3 名患有与促性腺激素缺乏相关的 X 连锁先天性肾上腺发育不全的兄弟在大约 14 岁时出现了进行性高频听力损失。这三人的年龄分别为 22 岁、20 岁和 18 ，他们在 14 岁时出现了进行性高频听力损失。他们在氢化可的松、氟氢化可的松和长效睾酮替代疗法中表现良好。高分辨率染色体分析显示没有结构异常。尽管没有关于嗅觉的声明，但促性腺激素缺乏可能代表卡尔曼综合征（308700）。
琼斯等人（1995）报道了一名患有先天性肾上腺发育不全的西班牙裔男孩的病例，他出生时出现煤黑色色素沉着。父母双方肤色都很浅。通常，这种情况下的色素沉着过度会在数月至数年的时间内逐渐出现。类固醇治疗后，患者的肤色开始变浅，在出生第 7 周时，婴儿的色素沉着介于煤黑色和他的西班牙裔母亲的颜色之间。6个月大时，婴儿的肤色与母亲相似。
临床变异性
塔巴林等人（2000） 报道了一名异常轻微的病例，一名 28 岁时出现明显孤立性肾上腺功能不全的男性。检查显示部分青春期发育（Tanner 3 期）和未确诊的不完全 HHG。患者指出，他在 16 岁左右进入青春期，性欲受损且勃起不频繁。检测出严重少精症。发现 DAX1 基因（300473.0020） 发生突变，从而扩展了该疾病的临床范围，包括症状延迟出现的较轻微疾病。
多梅尼斯等人（2001） 报道了一名 2 岁巴西男孩患有 DAX1 突变（300473.0024）。最初的临床表现是同性促性腺激素非依赖性性早熟。他出现阴毛、阴茎和睾丸增大以及骨龄提前。睾酮水平升高，而基础和 GnRH 刺激的 LH 水平与青春期前的模式一致。慢性 GnRH 激动剂治疗不会降低睾酮水平，支持非促性腺激素依赖性性早熟的诊断。令人惊讶的是，类固醇替代疗法导致睾丸大小和睾酮水平明显下降至青春期前的范围。
萨尔维等人（2002） 报道了一名 25 岁男性，其 DAX1 基因（300473.0026） 发生了复杂的重排，他在 6 周大时被诊断出患有肾上腺功能衰竭，但在婴儿期后几个月内经历了肾上腺功能的短暂恢复。随后，他因低促性腺激素性性腺功能减退症（HHG） 未能进入青春期，该疾病被证明是垂体起源的，在低剂量脉冲 GnRH 刺激或静脉推注 GnRH 刺激后，垂体促性腺激素不分泌。该患者还在成年早期被诊断出患有精神分裂症。萨尔维等人（2002） 指出，诊断时年龄和肾上腺综合征严重程度的异质性是 AHC 的一个公认特征，典型地伴随 AHC 的 HHG 综合征的变异性也有报道。他们表示，文献中有证据支持该缺陷纯粹是下丘脑起源、垂体起源或两者兼而有之，并指出在他们的患者中获得的结果并没有排除 HHG 的下丘脑成分。
兰道等人（2010） 研究了来自 5 个以色列家庭的 12 名 AHC 患者。来自2个家庭的6名患者存在涉及NR0B1的连续基因缺失，这些患者还表现出轻度至重度的发育迟缓。其余6名患者存在点突变，分别导致无义突变、错义突变和剪接位点突变。来自 4 个家庭的 5 名患者在婴儿期和儿童期记录了短暂性性早熟的迹象，所有 5 名患者的阴茎增大，2 名兄弟的睾丸体积增大。所有 5 名患者后来都在青春期表现出 HHG。兰道等人（2010） 指出，X 连锁 AHC 的临床疾病谱差异很大，性发育早熟可能是一个显着特征。
拉芬-桑森等人（2013） 研究了一个家庭，其中 3 名男性亲属为 NR0B1 基因（W39X；参见分子遗传学）的无义突变半合子，并产生不同的肾上腺后果。先证者在报告时47，在19岁时被诊断出患有肾上腺功能不全，并在23岁时被诊断出少精症。32岁时的评估显示外生殖器正常，并且他报告在该岁时青春期自发开始13，具有正常的男性化、生长突增和睾丸生长。CT扫描显示双侧肾上腺萎缩。经过 25 年的随访，他的 LH 脉动分泌和睾酮水平保持正常，这与 LH 驱动的 Leydig 细胞功能的保存一致。然而，他的精子数量从 23 岁时的 4 x 10（6） 下降到 37 岁时的 0.05 x 10（6），和抑制素 B（参见 147290）水平也下降，表明支持细胞功能受损。他在 33 岁时通过体外受精生下了一个孩子，两年后又通过自然受孕生下了另一个孩子。对先证者36岁弟弟的评估显示，其完全男性化，阴茎长度和睾丸体积正常，但睾酮水平低且无精子症。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。他在 33 岁时通过体外受精生下了一个孩子，两年后又通过自然受孕生下了另一个孩子。对先证者36岁弟弟的评估显示，其完全男性化，阴茎长度和睾丸体积正常，但睾酮水平低且无精子症。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。他在 33 岁时通过体外受精生下了一个孩子，两年后又通过自然受孕生下了另一个孩子。对先证者36岁弟弟的评估显示，其完全男性化，阴茎长度和睾丸体积正常，但睾酮水平低且无精子症。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。对先证者36岁弟弟的评估显示，其完全男性化，阴茎长度和睾丸体积正常，但睾酮水平低且无精子症。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。对先证者36岁弟弟的评估显示，其完全男性化，阴茎长度和睾丸体积正常，但睾酮水平低且无精子症。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。他还对标准剂量 Cortrosyn 测试表现出异常的皮质醇反应，并被诊断患有轻度无症状肾上腺功能不全。此外，他们的姐姐生了一个男孩，在出生第二周就出现了肾上腺危象。所有 3 名患者均携带复发性 W39X 突变，Raffin-Sanson 等人（2013） 指出之前曾在轻度表型患者中报道过。
▼ 诊断
鉴别诊断
肾上腺脑白质营养不良（ALD；300100）是一种明确的 X 连锁疾病。由于 ALD 中肾上腺功能不全可能先于神经系统症状数年，并且实际上可能是该疾病的一种形式的唯一表现，因此一些报告的 X 连锁阿狄森氏病病例可能代表该疾病。例如，Sadeghi-Nejad 和 Senior（1990） 在 8 名患有儿童期发病的阿狄森氏病的男性患者中寻找肾上腺脊髓神经病的迹象，这是一种生化相同但较温和且进展缓慢的肾上腺脑白质营养不良变体。在其中 5 名患者中，发现血浆二十二烷酸浓度升高，证实了诊断，并且在所有 5 名患者中，磁共振成像都显示出大脑受累的证据。对家族史的重新探索发现了更多的遗漏病例。
在奥尼尔等人报道的家庭中（1982），临床上明显的无神经系统受累的阿狄森氏病在男性中表现为肾上腺脑白质营养不良，而在女性携带者中则出现痉挛性截瘫和括约肌紊乱。同样，年轻男性的阿狄森氏病应提示将 ALD 视为潜在的异常。贲门失弛缓症-阿狄森综合征（231550） 似乎是常染色体隐性遗传，是肾上腺和神经系统（自主神经）联合受累的另一个例子。
与 ALD 一样，甘油激酶缺乏症（GKD；307030） 是一种 X 连锁系统性疾病，伴有肾上腺功能不全。
▼ 临床管理
Cohen 等人（1982）报道了一名 19 岁男性患有家族性巨细胞性肾上腺皮质发育不全和相关的肾上腺雄激素硫酸脱氢表雄酮治疗失败。一年的课程并没有诱发青春期。菊池等人（1987） 报告了一名 18 岁患者通过脉冲施用低剂量促性腺激素释放激素（GNRH; 152760） 未能诱导青春期。
▼ 测绘
哈蒙德等人的地图（1985） 提出甘油激酶和 X 连锁肾上腺发育不全的基因座位于 Xp21-p11.2 段中。该建议是基于在一位表型正常的男婴母亲中发现间质 Xp 缺失，断点位于 p11.2 和 p21，该男婴在 36 小时死于巨细胞性肾上腺发育不全伴甘油尿症（表明甘油激酶缺乏）和鸟氨酸缺乏肝脏中的氨基甲酰转移酶（OTC；300461）（参见 Xp21 缺失综合征，300679）。
耶茨等人（1987） 发现 Xp21 缺失会导致先天性肾上腺发育不全，但不伴有甘油激酶缺陷。这表明 AHC 基因座位于 GK 的远端。使用 DNA 标记的研究是在一名肾上腺发育不全的患者身上进行的，但尿液中没有过量的甘油，也没有杜氏肌营养不良症的证据。
▼ 分子遗传学
Muscatelli 等人（1994） 证明 DAX1 基因突变会引起 X 连锁先天性肾上腺发育不全伴低促性腺激素性性腺功能减退症。在 14 名 AHC、AHC 和甘油激酶缺乏症以及 AHC-GKD-DMD 患者中，DAX1 被删除。在11个AHC家族和1个散发病例中，在DAX1基因的编码区中发现了点突变（参见例如300473.0001-300473.0005）。所有年龄超过 14 岁且 DAX1 仅有点突变的 AHC 患者也被发现患有低促性腺激素性性腺功能减退症。然而，在4例散发病例和1例家族性AHC病例中，未发现点突变，表明存在遗传异质性。
张等人（1998） 在 17 个 AHC 家族中发现了 14 个新突变，使研究的 AHC 家族总数达到 48 个，报告的突变数量达到 42 个；1个家系表现出性腺嵌合体。
Mantovani 等人在一名 28 岁时出现性腺功能低下症的患者中，但没有肾上腺功能障碍的临床证据，并且通过生化测试显示其代偿了原发性肾上腺功能衰竭（2002） 鉴定了 NR0B1 基因（Y380D; 300473.0025） 中的错义突变，该突变导致瞬时基因表达测定中部分功能丧失。作者得出的结论是，DAX1 的部分功能丧失突变可能会导致成年期 HHG 和隐性肾上腺衰竭。
Ozisik 等人发现，一名 20 岁男性患有一种不寻常的 AHC，表现为迟发性肾上腺功能不全和性腺衰竭（2003） 鉴定了 NR0B1 基因中的无义突变（Q37X; 300473.0029）。通过结合体外翻译测定和转染研究，作者证明，预计会导致蛋白质严重截短的突变与较温和的表型相关，因为表达了由替代基因产生的部分功能性 DAX1 蛋白。框架内翻译起始站点。
Raffin-Sanson 等人在一个家庭中，其中 3 名受影响的男性亲属具有可变的肾上腺相关表型（2013） 鉴定了 NR0B1 基因中无义突变的半合性（W39X; 300473.0031）。先证者在19岁时被诊断出患有肾上腺皮质功能不全，在23岁时被诊断出患有少精症，而他的兄弟在36岁时被诊断出患有无精子症和轻度无症状肾上腺皮质功能不全。相比之下，他们的侄子在出生的第二周就出现了肾上腺危象。拉芬-桑森等人（2013） 指出，这是首次报告促性腺激素功能正常的患者出现 NR0B1 突变，并指出正常促性腺激素轴与严重睾丸功能障碍之间的关联表明 NR0B1 缺乏可能导致睾丸生发上皮的进行性改变, 孤立于促性腺激素和睾酮的产生。作者还指出，W39X 是一种复发性 NR0B1 突变，之前曾与轻度表型相关，附近的 Q37X 氨基末端无义突变也是如此。
关联待确认
Verrijn Stuart 等人对一名患有轻度先天性肾上腺发育不全的 11 岁青春期前荷兰男孩进行了研究，该男孩患有明显的醛固酮增多症，但没有明确的糖皮质激素不足的证据（2007） 发现了 NR0B1 基因中的错义突变（W105C; 300473.0030），该突变也在 3 名无症状男性亲属中检测到。
牟等人（2015） 对 776 名患有非梗阻性无精子症的中国汉族男性进行了 NR0B1 突变筛查，并鉴定出 1 名男性存在错义突变（V385L），与野生型相比，该突变对雄激素受体（AR; 313700） 的抑制作用降低，并且在 709 名种族匹配的男性中未发现这种突变控制。患者睾酮水平低于正常值，LH 和 FSH 值正常，睾丸体积正常；睾丸组织学显示精子发生在精母细胞阶段停滞。肾上腺皮质激素分析未见报道。
