Silver-Russell综合征

Silver-Russell syndrome-1（SRS1）是一种临床异质性疾病，其特征是严重的子宫内生长迟缓，出生后生长不良，颅面特征（如三角形的脸和宽额头），身体不对称以及各种轻微畸形。在儿童期和青春期，表型表达发生变化，面部特征和不对称性通常随着年龄的增长而变得更加微妙。远端染色体11p15（ICR1）的次甲基化代表了该疾病的主要原因。相反的突变，即在11p15相同区域的高甲基化，在大约5至10％的过度生长综合征Beckwith-Wiedemann综合征（BWS; 130650）患者中观察到（Bartholdi et al。，2009）。

银罗素综合征的遗传异质性

SRS2（618905）是由7号染色体的母亲单亲二体性引起的。SRS3（616489）是由11p15号染色体上的IGF2基因（147470）的突变引起的。SRS4（618907）是由染色体8q12上的PLAG1基因（603026）中的突变引起的。SRS5（618908）是由12q14染色体上HMGA2基因（600698）的突变引起的。

▼ 文字
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20％至60％的Silver-Russell综合征（SRS）病例是由H19 / IGF2印迹控制区域（ICR1; 616186）上DNA次甲基化的表观遗传变化引起的染色体11p15.5。ICR1调节H19（103280）和IGF2（147470）的印迹表达。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Silver-Russell综合征（SRS）由Silver等人孤立报告（1953）和罗素（1954）。Silver等（1953）描述了2个无关的儿童，具有先天性半肥大，低出生体重，身材矮小和尿促性腺激素升高。Russell（1954）描述了5个无亲缘关系的儿童，它们具有宫内发育迟缓和特征性的面部特征，包括三角形的脸庞，额头宽阔，尖下巴的嘴巴宽而细。两个孩子的身体不对称。尽管这些作者中的每一个都强调了不同的表型特征，但整个图片后来被确定为“罗素-银综合症”（Patton，1988）。

Chitayat等（1988年）描述了一个4岁的罗素银综合症男孩的肝细胞癌。他的兄弟出生体重低，食指双侧斜吻，生长缓慢。两个兄弟都没有表现出不对称。Donnai等（1989）描述了3名出生前和出生后生长不足的儿童异常严重的Silver-Russell综合征。

Price等（1999年）重新评估了57例确诊或可能诊断为SRS的患者。在50例患者中，临床发现符合非常广泛的SRS定义。值得注意的其他发现包括11例患者普遍存在喜剧性畸形，其中许多患有远端关节变态。在研究的25名男性中，有13名需要进行生殖器手术，以治疗尿道下裂和腹股沟疝。56％的父母报告了严重的进食问题，而在生命的最初几周中，有52％的父母描述了出汗和苍白。38个入学年龄的人中有14人被考虑接受特殊教育；4名就读特殊学校。在42位受试者中进行的分子分析确定了4位受试者中7号染色体的单亲二体性（UPD）。这4例患者的表型通常要比非UPSD患者的表型温和，

安德森等（2002年）通过MAGIC（支持SRS的人）分发的问卷调查了SRS的胃肠道并发症。已返回一百三十五份已完成的调查，其中65份与患有明确SRS的儿童有关。其中50（77％）人有胃肠道症状：胃食管反流病（34％），食道炎（25％），反胃（32％）和failure壮失败（63％）。

Andersson Gronlund等（2011年）确定了18名银-罗素综合征儿童中的17名眼科异常。最佳矫正视力的最佳视力小于11个儿童的最小分辨角（小于20/200；法律盲）的0.1 log，并且11个儿童有屈光不正。3名儿童出现屈光参差（大于1屈光度）。在16名儿童中有2名发现立体视力低于正常水平且接近会聚点。与对照组相比，两只眼睛的总轴向长度都短。在16名儿童中，有3名儿童的视盘小，3名儿童的视盘比大，而4名儿童的视网膜血管曲折性增加。Andersson Gronlund等（2011年）建议对SRS患儿进行眼科检查。

▼ 遗传
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Rimoin（1969）描述了与银矮化相一致的单卵双生男双胞胎。但是，Nyhan和Sakati（1976）和Samn等（1990年）描述了RSS的单卵双胞胎不一致。Bailey等（1995年）描述了三胞胎，其中之一具有RSS。有力的证据表明他和他的三胞胎兄弟是纯合子。哥哥没有受到影响。与RSS一致的临床特征是出生体重低于平均胎龄低于3 SD，并且低于其同胎同胞。受影响的孩子头围小，出生时短。

Fuleihan等（1971年）观察到近亲黎巴嫩父母的6个后代中有3个受影响的同胞。存在颅面比例失调和其他轻微异常。母亲很矮。Silver观察到另一种可能的家族性事件（Gareis等人，1971年引证），他发现其中一例的母亲身高仅59英寸，有三角形相并且弯曲了五指。Tanner等（1975）报道了对39例的纵向研究。61位同胞均未受影响。作者没有发现Silver和Russell综合征之间的区别。Escobar等（1978）报告了受影响的同父异母的兄弟姐妹，并审查了报告的家族病例。

邓肯等（1990年）报道了两个3代家庭中的7名受影响者。与正常的右侧相比，每个家庭的三个成员的身体左侧都较黑。作者指出，其临床特征比散发的病例要轻。邓肯等（1990）发现在17个报告的家庭中，多个产妇亲属完全或部分表达了Silver-Russell综合征。在分析的197个先证者中，19％有一个或多个受影响的亲戚。有双胞胎受影响的两个家庭与新的显性突变相符。在4个家庭中发现了可能的常染色体隐性遗传。因为在文献中21个家庭或Duncan等人报道的2个家庭中没有记录到男女之间的遗传（1990），他们认为X连锁优势遗传是一种可能。

Al-Fifi等（1996）报道了2个家庭明显地以RSS常染色体显性遗传。在一个家庭中，母亲（身高140厘米）和她的儿子和女儿受到影响。母亲的父亲直到十几岁才显瘦矮，但后来又恢复到正常身高（第25个百分位数），面部呈三角形，轻度不对称，耳朵突出。在第二个家庭中，母亲的身高和体重在青春期之前的年龄低于第三个百分点。青春期后，她的身高达到第25个百分位，但她仍然瘦弱。人们认为一个儿子和女儿受到了影响。

Ounap等（2004年）描述了满足Price等人提出的SRS标准的2个姐妹（1999）。父母的面部特征正常，身高正常，产后发育正常。Ounap等（2004年）指出，这是第二个有据可查的SRS家族性复发病例，表明常染色体隐性遗传，另一例是正常同胞阿拉伯表亲的6个同胞（5例男性和1例女性）（Teebi，1992）。在Ounap等人报道的家庭中（2004），Bartholdi等（2009）确定染色体11p15的甲基化不足。Bartholdi等（2009年）还报道了另一个家族，其中两个同胞在11p15时患有与甲基化不足有关的SRS。作者推测在父亲的精子发生过程中，ICR1处的甲基化标记不正确的生殖细胞镶嵌。

Bartholdi等（2009年）报道了父亲和女儿患有SRS，他们在11p15染色体上均存在部分甲基化不足，这表明是垂直遗传。尽管该机制难以解释，但作者推测，在精子发生过程中，父亲中缺失的甲基化标记没有被重置或纠正（甲基化标记的设置）。该发现对遗传咨询具有启示意义。

▼ 诊断
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根据15例患者的X光片，Herman等人（1987）得出结论，没有单一的发现是致病的；然而，在2到10岁之间，提示延迟成熟，阴蒂畸形，第五中指或远端指骨发育不全，象牙骨phy和第二掌骨假骨pi。

Price等（1999）提出了SRS的诊断标准：（1）出生体重低于或等于平均值​​的-2 SD；（2）产后生长不良，诊断时的平均值低于或等于-2 SD；（3）保持枕额头围（OFC）；（4）经典的面部表型；（5）不对称。Price等（1999）指出，如果应用严格的标准，一些与单亲二体性（UDP）相关的病例（见下文）可能仍无法诊断，并建议存在喂养困难可能对这些病例的诊断特别有帮助。

▼ 细胞遗传学
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染色体11

基耶萨（Chiesa）等人（2012年）描述了2个具有相反表型的孕产妇11p15.5微复制。在第一种情况下，源自母亲等位基因的11p15染色体的1.2 Mb反向复制导致了Silver-Russell综合征。该重复包含整个11p15.5印迹基因簇，并且观察到整个ICR2区域CpG的超甲基化。这些发现与基因组印迹的维持，母体印迹的双重剂量保持一致，并导致缺乏KCNQ1OT1（604115）转录。在第二种情况下，母系遗传的160 kb反向重复仅包含ICR2，而5CN的最主要的20 kb KCNQ1OT1导致了BWS（130650）在2代中有5个人的表型。这种重复与母体等位基因印迹甲基化的部分丢失，截短的KCNQ1OT1转录物的表达以及CDKN1C的沉默导致ICR2的甲基化不足有关（600856）。染色质RNA免疫纯化研究表明，KCNQ1OT1 RNA通过其最主要的5个20kb序列与染色质相互作用，从而为这种非编码RNA的沉默活性提供了一种机制。ICR2重复相似导致不同的甲基化印记的发现表明，ICR2序列不足以在母体染色体上建立DNA甲基化，还需要一些其他属性，可能取决于方向。

染色体17

Ramirez-Duenas等（1992）在一个易位t（17; 20）（q25; q13）的女孩中观察到严重的Russell-Silver综合征。没有发现失衡的证据。父亲表现出相同的平衡易位。Ramirez-Duenas等（1992年）质疑RSS位点位于17号染色​​体还是20号染色体上，以及患者的表型是否是由于通过父系二体性揭露了杂合性或基因组印迹而引起的。Midro等（1993）在一个8岁的男孩中发现了相同的染色体17断裂点（17q25），该男孩患有从头t（1; 17）（q31; q25）和Silver-Russell综合征。

在一个患有RSS的孩子中，Eggermann等人（1998）报道的编码人类绒毛膜生长催乳激素（CSH1;该基因的杂合父本遗传缺失150200），其对应到17q22-Q24。作者注意到，已经报道了没有表型后果的CSH1缺失。然而，在这种情况下，杂合缺失的作用被认为是可能的。

Dorr等（2001年）准备了17q23-q24上RSS易位断点的关键区域的物理和转录图。

染色体1

Van Haelst等（2002）报道了一个具有三色性1q32.1-q42.1的具有银-罗素综合征的表型特征的患者。

X染色体

Li等（2004年）报道了一名产前羊膜细胞核型为45，X的女婴。分娩后，她的特征与罗素-银综合症相符，包括三角形的脸，额头突出，眼睛大，鼻子稀薄，黄斑发育不全，上唇薄，嘴角向下，下巴尖。出生时明显有明显的身体不对称，左侧明显小于右侧。她还有左指的左指。皮肤成纤维细胞的培养和分析显示，右侧的核型为45，X，左侧为45，X / 46，XX。该病例是Russell-Silver表型遗传异质性的另一个例证。

▼ 分子遗传学
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Abu-Amero等（2008）对银-罗素综合征的复杂遗传病因学进行了综述，该病原学主要涉及7号和11号染色体。

染色体11上的基因

鉴于11p15印迹区域在控制胎儿生长中的关键作用，Gicquel等人（2005）假设11p15基因的失调可能与子宫内综合征的生长迟缓有关。在一些临床上典型的银-罗素综合征的个体中，在11p15区域的端粒印迹中心区域ICR1中，他们鉴定出一个基因突变（去甲基化）。表观遗传缺陷与相关联，并且可能要进行压印和H19的双等位基因表达（的，松弛负责103280）和IGF2的下调（147470）。这些发现为SRS的发病机理提供了新的见解，并强烈暗示，除了7p13-p11.2和7q31-qter的印迹区域外，11p15印迹区域也参与了SRS。患有SRS的个体中父亲甲基化的丧失可能是由于精子发生过程中甲基化的获取不足或受精后甲基化的缺乏维持所致。携带该表位变异的5名SRS个体仅部分丧失甲基化，其中4名具有身体不对称性。这些数据表明，甲基化的丧失在受精后发生，并导致表观突变的镶嵌分布。

Gicquel等人在具有SRS的个体中描述了这种表位变异（2005）与造成Beckwith-Wiedemann综合征（BWS; 130650）的一种分子缺陷完全相反：患有BWS的个体中约有10％的H19启动子甲基化。BWS个体中最常见的突变涉及着丝粒11p15亚结构域，并由母体KCNQ1OT1的甲基化损失引起（604115）等位基因。无效的KCNQ1OT1等位基因的父亲遗传会导致胎儿发育迟缓20％至25％，但不会影响H19或IGF2的表达。具有这种突变的5个人中有一个是单卵双胞胎，她的双胞胎没有SRS的临床特征。两对双胞胎在其白细胞DNA的端粒11p15结构域中都失去了甲基化，在其血细胞中出现了H19的双等位基因表达。但是，在皮肤成纤维细胞中，只有受影响的双胞胎显示出异常的甲基化。该观察结果与从BWS不一致的单卵双胞胎获得的结果一致，并且表明双卵双胞胎的血细胞表观遗传缺陷的存在是由共同的胎儿循环引起的。

H19差异甲基化区域（DMR）控制印迹的H19抑癌基因和IGF2生长因子的等位基因特异性表达。该DMR以及随后的H19启动子区域的超甲基化是导致Beckwith-Wiedemann综合征或孤立的半肥大症中巨大和/或不对称的临床特征的主要原因。Bliek等（2006）报道了一系列H19基因座低甲基化的患者。不对称和生长迟缓的主要临床特征与该区域甲基化过高的患者相反。此外，他们发现3名患者中有2名与银-罗素综合症的全部临床症状有关，H19启动子的完全低甲基化。

跟进Gicquel等人的工作（2005年）关于SRS病因的表观遗传突变，Eggermann等（2006年）通过甲基化敏感性Southern印迹分析筛选了51名SRS患者队列中ICR1（11p15的端粒印迹中心区域）和KCNQ1OT1（604115）中的突变。51例SRS患者中有16例观察到ICR1脱甲基，对应的频率约为31％。未检测到KCNQ1OT1位点的甲基化变化。将这些数据与11p15中的孕产妇重复数据相结合，将近35％的SRS病例与11p15中可检测的（epi）遗传障碍相关。Eggermann等（2006年）提示必须考虑生长迟缓的患者中仅有11p15变化的患者，这些患者只有轻微或没有进一步的畸形特征。SRS和BWS可被视为由显示相反临床图像的同一染色体区域的相反（epi）遗传干扰引起的2种疾病。

Schonherr等（2007）指出，大约30％的SRS患者可以在11p15的印迹区域发现甲基化缺陷。他们在11p15报告了第一例SRS患者，其密码学重复仅限于着丝粒印迹中心ICR2。该患者的母体遗传重复区域包括0.76至1.0 Mbp的区域，并影响了受ICR2调控的基因，其中包括CDKN1C（600856）和LIT1（604115）。

Netchine等（2007年）在SRS和非SRS小胎龄（SGA）患者中筛选11p15表位突变和mUPD7，以鉴定表观遗传表型相关性。在研究的127位SGA患者中，有58位被诊断出患有SRS；其中37个（63.8％）显示11p15 ICR1结构域的甲基化（LOM）部分丢失，而3个（5.2％）具有mUPD7。在非SRS SGA组中未发现分子异常。异常11p15 SRS组（ab-ICR1-SRS）的出生体重，出生时间和出生后体重指数（BMI）低于正常11p15 SRS组（-3.4 vs -2.6 SD评分（SDS），-4.4分别为-3.4 SDS和-2.5 vs -1.6 SDS； p小于0.05）。在SRS患者中，前额突出，相对大头畸形，身体不对称和低BMI与ICR1 LOM显着相关。所有ab-ICR1-SRS患者均具有评分系统5个标准中的至少4个。Netchine等（2007年）得出的结论是11p15 ICR1突变是SRS表现出failure壮成长的一个主要，特定原因。他们提出了一种临床评分系统（包括低于-2 SDS的BMI），可高度预测11p15 ICR1 LOM，以诊断SRS。

Bullman等（2008年）报道了一名SRS患者，该患者患有11号染色体的马赛克母亲单亲二体性，且ICR2甲基化异常。MLPA分析显示11p15.5染色体与11q23.3之间的12个信息位点。该等轴切线是在BWS患者中看到的镶嵌父本等角线的倒数。

Azzi等（2009年）研究了167例11p15相关胎儿生长障碍患者中5个母亲和2个父亲甲基化位点的甲基化状态。74名（9.5％）罗素银（RSS）患者中的7名（68％（24％））Beckwith-Wiedemann（BWS; 130650）中的16名）患者分别在ICR1和ICR2 11p15以外的区域显示多位甲基化（LOM）丢失。此外，超过三分之二的多位LOM RSS患者在第二个父源甲基化位点DLK1 / GTL2 IG-DMR也具有LOM。没有发现由于其他基因座的LOM引起的其他临床特征，这表明11p15 LOM对这一系列患者的临床表型具有（显着）作用。出乎意料的是，有4名患者在ICR1和ICR2 11p15均显示LOM。其中3例具有RSS，1例患者具有BWS表型。作者得出的结论是，多位点LOM也可能与RSS患者有关，并且LOM可能在同一患者中涉及父亲和母亲甲基化基因座。

Penaherrera等使用基于PCR的甲基化分析（2010年）发现35例SRS患者的血液样本中有13例（37％）显示H19 / IGF2 ICR1的甲基化水平比对照组的平均值低2 SD。与没有这些表观遗传变化的SRS患者相比，SRS患者在临床上具有较低的出生体重（比平均水平低至少2 SD），相对大头畸形和较高的身体不对称频率。一名患者患有纵隔神经母细胞瘤。Penaherrera等人在ICR1上，对照的甲基化差异很大（30％至47％）（2010年）指出，在建立明确的诊断界限时可能会引起歧义。

其他基因

Penaherrera等（2010）发现35例SRS患者的血液样本中KVDMR1（见KCNQ1; 607542），PLAGL1（603044）或PEG10（609810）基因的甲基化没有变化。对22名SRS患者的亚组进行全基因组甲基化分析，其中包括10名在ICR1处发生甲基化不足的患者，与对照组相比，这些患者的甲基化没有整体性破坏。

排除研究

先前的研究表明，具有15q26.1-qter缺失的个体（包括胰岛素样生长因子I受体基因（IGF1R; 147370））可能表现出一些类似于Russell-Silver综合征的表型特征。Abu-Amero等（1997）通过Southern印迹杂交的基因剂量分析调查了33个具有正常核型的RSS先证者及其父母是否存在IGF1R的两个拷贝。所有33个先证者都有该基因的两个拷贝。还使用SSCP分析研究了IGF1R的两个重要功能区域的DNA突变；没有发现突变。这些患者来自Preece等人研究的一系列病例（1997）。

▼ 基因型/表型的相关性
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活页夹等（2008年）比较了44例SRS患者的基因型和内分泌表型。在44个中的19个中发现了11p15处的突变，在5个中UPD7出现了，在11个中发现了11号染色体短臂的小结构畸变。在44例中，有18个对已知的遗传缺陷均呈阴性（41％）。在患有11p15 SRS的儿童中发现了最严重的表型。患有UPD7 SRS的儿童的出生时身长明显高于11p15 SRS的受试者（P小于0.004），但是产后身高SD评分下降，而11p15 SRS的儿童身高SD评分没有变化。在GH治疗下，UPD7患儿的身高增加趋势高于11p15突变的儿童（3年后身高SD评分为+2.5 vs +1.9）（P = 0.08）。活页夹等（2008年）结论是SRS和11p15突变的儿童有IGFBP3（146732）过量，表现出内分泌特征，表明IGF1（147440）不敏感，而SRS和UPD7的儿童的内分泌特征与出生于SGA的非症状矮小儿童并无差异。这种表型与基因型的相关性暗示了SRS中生长失败的内分泌机制不同。

Bartholdi等（2009年）研究发现，在201名疑似SRS患者中，有106名（53％）实际上符合该疾病的临床标准。106例患者中有41例（38.5％）观察到了11p15染色体ICR1处的甲基化不足。大多数患者均表现出H19和IGF2的甲基化不足，但10位患者表现出H19的选择性甲基化不足，而2位表现出IGF2的选择性甲基化不足。然而，作者指出，与H19探针相比，IGF2特异性探针在对照中表现出更广泛的变化。106名患者中有7名（6.6％）患有7号染色体的单亲二倍体。携带突变的患者比母亲7号染色体单亲二倍体的患者或没有发现缺陷的患者具有更高的疾病评分，这表明11p15处的低甲基化与更严重的患者相关。表型，特别是身体不对称。

▼ 历史
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Tanner和Ham（1969）建议称“银矮人”为身材矮小，体重低，手臂，腿，身体或头部不对称，弯曲了五指的儿童。他们建议在缺乏不对称性的情况下为类似情况保留“ Russell dwarf”的称呼。Patton（1988）指出，这种区别尚未得到普遍接受。