生精功能衰竭18； SPGF18

有证据表明生精失败-18（SPGF18）是由染色体 3p21 上的 DNAH1 基因（603332）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

Spermatogenic failure-18 是一种由精子鞭毛多种形态异常引起的男性不育症（Ben Khelifa 等，2014）。

有关生精失败的遗传异质性的讨论，请参见 SPGF1（258150）。

▼ 临床特征

本·赫利法等人（2014）报道了 20 名北非男性，包括 3 名兄弟，他们患有原发性不育症，弱精子症是由精子鞭毛 5 种形态缺陷的组合造成的：缺失、短、弯曲、卷曲和宽度不规则。对这些患者的精子分析表明，超过 5% 的精子中至少存在 4 种鞭毛异常。11 名患者的精子活力为零，8 名患者的精子活力低于 10%；1 名患者（P6）的活动率为 35%。这些男性均未表现出原发性纤毛运动障碍的任何其他症状（CILD；参见 244400）。对其中 1 名受影响兄弟的精子进行超微结构检查，显示有 15 个外动力蛋白臂（ODA），仅 4 个内动力蛋白臂（IDA），证实 IDA 完全解体。在观察到的切片中，大约三分之一的微管双联体畸形或缺失，并且几乎一半的切片中缺少中央微管单联体。此外，90% 的切片中纤维鞘严重紊乱。作者将这种表型命名为“鞭毛的多种形态异常（MMAF）”。

阿米里-耶克塔等人（2016）报道了5个伊朗家庭和1个意大利家庭，其中共有27名不育男性。作者研究了其中 12 名患者，他们均因精子鞭毛的 5 种形态缺陷（缺失、短、弯曲、卷曲或宽度不规则）而出现弱精子症。在可获得精子参数的 11 名患者中，7 名伊朗男性没有精子活力，2 名精子活力低于 15%，而 2 名意大利兄弟的精子活力约为 30%。没有患者表现出与 CILD 相关的症状。

王等人（2017）研究了 9 名不育的中国男性，其中包括 2 名兄弟，他们患有严重的弱精子症，精子尾部缺失、短、弯曲、卷曲或宽度不规则。所有患者的精子活力均较低（低于3%），但活力相对较高。总共83%至100%的患者精子显示鞭毛形态异常，许多精子同时表现出多种形态异常。没有患者在有关 CILD 相关表现的问卷中报告症状。患者 P1 精子鞭毛的电子显微镜显示，微管双联体畸形或缺失，大多数可用切片中完全缺失中央微管对。还观察到纤维鞘的严重破坏。

▼ 测绘地图

Ben Khelifa 等人（2014）对 20 名因鞭毛形态异常而患有原发性不育的北非男性进行了纯合性作图，并确定了 3 号染色体上的一个区域，其中 9 名男性是纯合子；图4显示20号染色体上的纯合性。更精细的分析显示，15名患者在3号染色体上的2个较小的亚区域（chr3：46,745,396-47,606,570和chr3：52,111,974-53,028,375）（NCBI35）是纯合的。

▼ 分子遗传学

Ben Khelifa 等人发现，由于对应到 3 号染色体的鞭毛形态异常，3 名突尼斯兄弟中的 1 名（P3）患有原发性不孕症（2014）对候选基因 DNAH1 进行了测序，并鉴定出纯合剪接位点突变（603332.0001），该突变也在他受影响的兄弟（P1 和 P2）中检测到。对 17 名类似受影响男性的 DNAH1 测序显示，另外 4 名患者存在纯合突变，其中包括另一名具有相同剪接位点突变的突尼斯男性（P17）和一名受影响较轻且具有错义突变的阿尔及利亚男性（P6）（D1293N; 603332.0002））。

Amiri-Yekta 等人在来自 6 个不相关家庭且鞭毛形态异常的不育男性中（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了 2 个近亲家庭受影响成员的 DNAH1 基因突变的纯合性：伊朗家庭（家庭 3）的剪接位点突变（603332.0003）和伊朗家庭（家庭 3）的错义突变（V1287G；603332.0004）一个意大利家庭（6口之家）。两个家族中的突变都与疾病完全分离；一位 V1278G 突变纯合子的姐妹经一般评估健康，拒绝进行呼吸功能检查，但她尚未尝试生育。对 38 名不育且鞭毛形态异常的伊朗男性进行 DNAH1 剪接位点突变筛查，结果发现 1 名纯合男性（患者 SP4）。

Wang 等人在 9 名鞭毛形态异常的不育中国男性中进行了研究（2017）对其中 4 名男性（包括 2 名兄弟）进行了全外显子组测序，并鉴定了 DNAH1（603332.0006）中相同 2 bp 缺失的纯合性。

Tang 等人在 30 名无血缘关系的汉族男性中，发现由于精子鞭毛的多种形态异常而导致不育（2017）进行了全外显子组测序和 aCGH 检测，并鉴定了 17 名患者的 DNAH1 基因突变。

Sha 等人对 27 名鞭毛形态异常的不育中国男性进行了全外显子组测序，其中 13 名男性接受了全外显子组测序（2019）鉴定出 DNAH1 基因中的纯合或复合杂合突变。

Coutton 等人在 78 名患有多种鞭毛形态异常的不育男性中，有 6 名（7.7%），其中 46 名来自北非，10 名来自中东，22 名来自法国（2018）鉴定了 DNAH1 基因突变的纯合性。作者指出，与之前的报告相比，该队列中 DNAH1 突变的发生率较低，因此作者认为这可能是由于患者招募的地理范围更广所致。