莱伯先天性黑蒙 13； LCA13

色素性视网膜炎 53，包括在内；RP53，包括在内
Leber 先天性黑蒙-13（LCA13）是由染色体 14q24 上的光感受器特异性视网膜脱氢酶基因 RDH12（608830）的纯合或复合杂合突变引起的。

RDH12 的杂合或纯合突变也被证明会导致某种形式的色素性视网膜炎（RP53）。

有关 Leber 先天性黑蒙的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 204000；对于色素性视网膜炎，请参见 268000。

▼ 临床特征

贾内克等人（2004）报道了 3 个奥地利近亲亲属分离出莱伯先天性黑蒙。这些家庭中的受影响个体，以及 2 名患有散发性 LCA 的奥地利个体和 3 名患有 LCA 的非奥地利个体，携带 RDH12 基因突变（参见分子遗传学）。所有携带 RDH12 突变的患者均患有严重但进行性的视杆细胞营养不良，伴有严重黄斑萎缩，但没有或轻度远视。所有患有 RDH12 相关 LCA 的个体均在儿童早期（2-4 岁）出现症状，并在成年早期（18-25 岁）进展为法定失明。视杆细胞和视锥细胞均受到影响。眼底显示视网膜小动脉和视网膜内骨针色素沉着明显减弱。

Jacobson 等人在一项针对 4 名 LCA13 患者的研究中（2007）发现视网膜结构明显扭曲，无法识别正常的视网膜层。尽管一些 RDH12 突变视网膜非常厚，另一些则很薄，但在生命的最初十年中，所有视网膜都具有相同的发育不良模式。作者指出，这些发现与 LCA2（204100）中 RPE65（180069）突变视网膜的结果形成鲜明对比，后者的视网膜结构相对保留。

色素性视网膜炎 53

芬格特等人（2008）研究了一个分离常染色体显性视网膜色素变性的 6 代家族的 35 名成员，并确定了 19 名临床受影响的个体，这些个体具有 RP 的典型视网膜表现，包括视网膜内骨针样色素沉着和视网膜小动脉衰减。诊断时的平均年龄为 28.5 岁（范围：12-43 岁）。一些家庭成员在 80 岁时仍保持着出色的中央视力和驾驶特权。

贝纳永等人（2009）描述了一个大的、高度近亲的谱系分离常染色体隐性遗传早发性视网膜色素变性，影响了来自 10 个同胞的 17 个人。诊断时的年龄从 18 个月到 35 岁不等，但大多数是在出生后的第一个十年内被诊断出来的。大多数患者报告夜视能力差、中心视力下降和周边视野丧失。暗视和明视 ERG 均显着减少或完全消失，但存在一定程度的表型变异。大多数个体的眼底镜检查结果包括典型的骨针型色素沉积、视网膜小动脉变细和视盘苍白外观。

▼ 测绘

Janecke 等人的地图（2004）对分离 LCA 的 3 个奥地利近亲家庭进行了全基因组扫描，并鉴定了一个创始人单倍型和染色体 14q23.3-q24.1 上与 LCA3 基因座重叠的 1.53 cM 的关键区间（604232）。

色素性视网膜炎 53

Fingert 等人在一个分离常染色体显性视网膜色素变性的 6 代大家族中（2008）对 8 个受影响的个体进行了全基因组连锁分析，并鉴定了 14q 染色体的 15.2 Mb 区域，其最大非参数多点连锁得分为 19.97。对家谱中所有 19 名受影响个体进行基因分型证实了这种联系，并使用标记 D14S587 得出的最大 2 点 lod 得分为 6.81（theta = 0.0）。重组事件分析将包含 173 个基因的标记 D14S1018 和 D14S251 之间的关键区域缩小到 21.7-cM（18.6-Mb）间隔。

Benayoun 等人在一个大型、高度近亲分离的常染色体隐性遗传早发性视网膜色素变性谱系中（2009）使用与所有已知常染色体隐性 RP 基因座和基因连锁的标记对 1 个同胞进行单倍型分析，发现与染色体 14q24.1 连锁（单倍型“A”；标记 D14S1069 在 theta = 0.0 处的最大 2 点 lod 得分为 3.0））。单倍型 A 在 10 个同胞中的 8 个中与疾病分离，但 2 个同胞中的 3 个患病个体不携带单倍型 A。

▼ 分子遗传学

Janecke 等人在对来自 3 个患有 LCA13 家族的所有受影响家庭成员以及 2 名患有散发性 LCA13 的奥地利个体进行研究时（2004）鉴定了 RDH12 基因中 tyr226 至 cys 突变的纯合性（Y226C; 608830.0001）。贾内克等人（2004）在 89 名非奥地利 LCA13 个体中的 3 名中发现了 RDH12 的其他突变：806delCCCTG（608830.0002）和 gln189 至 ter（Q189X: 608830.0003），每个都处于纯合状态，以及 thr49 至 met（T49M; 608830.0004）和arg62 至化合物杂合性中的三元组（R62X；608830.0005）。

佩罗等人（2004）研究了一系列 110 名无关的 LCA 患者；他们在 4.1% 的患者中发现了 RDH12 基因突变（参见 608830.0001-608830.0002、608830.0006-608830.0013）。所有携带 RDH12 突变的患者均患有严重但进行性的视杆细胞营养不良，伴有严重黄斑萎缩，但没有或轻度远视；佩罗等人（2004）指出，这种表型可能代表色素性视网膜炎谱系的上限（RP；参见 268000）。

Thompson 等人在 1,011 名被诊断患有常染色体隐性视网膜营养不良症的个体中进行了研究（2005）在总共 22 个人中鉴定出 20 种不同的与疾病相关的 RDH12 突变。单倍型分析表明 3 个常见突变中的每一个都有一个创始人突变：806_810delCCCTG（608830.0002）、L99I（608830.0010）和 T155I（608830.0014）。患者通常患有影响视杆细胞和视锥细胞功能的早期疾病，并在成年早期发展为法定失明。

色素性视网膜炎 53

Fingert 等人在一个 6 代大家族中将常染色体显性视网膜色素变性对应到染色体 14q（2008）对候选基因 RDH12 进行了测序，并在 19 名受影响个体中鉴定出 1 bp 缺失（608830.0015）的杂合性，而在未受影响的家庭成员或 158 名对照中未发现这种杂合性。

Benayoun 等人在一个大型、高度近亲分离的常染色体隐性遗传早发性视网膜色素变性谱系中（2009）在来自 8 个同胞的 14 名受影响个体中鉴定出错义突变（A126V; 608830.0016）的纯合性。来自另外 2 个同胞的 3 名受影响个体未发现该突变；其中 2 名患者的视网膜色素沉着较轻，且外观不典型。由于单倍型分析已排除 RDH12 作为这 2 个同胞中 RP 的潜在基因，Benayoun 等人（2009）的结论是，这些个体的表型是由另一个基因突变引起的。一名 45 岁男性家庭成员，A126V 杂合子，似乎具有亚临床表型：尽管他没有描述明显的主观视觉困难，并且否认夜盲症或光敏性，他的明视 ERG 处于正常范围的下限，而暗视 ERG 显着降低。贝纳永等人（2009）指出，先前曾报道过各种 RP 基因突变携带者出现轻微的临床表型，包括 ERG 反应降低。

▼ 命名法

由 RDH12 基因 LCA13 突变引起的 LCA 形式最初被命名为 LCA3，因为 RDH12 基因定位在 Stockton 等人报道的 LCA3 家族中鉴定的区域内（1998）。后来证明，LCA3 形式（604232）不是由 RDH12 基因突变引起的，而是代表一个单独的 LCA 基因座。