口面指综合征 V； OFD5

OFDS V
型口腔-面部-指趾综合征、V 型
口面部指趾综合征、瑟斯顿型
瑟斯顿综合征
多趾、轴后、上唇正中裂

有证据表明口面指趾综合征 5（OFD5）是由染色体 1q32 上的 DDX59 基因（615464）纯合突变引起的。

▼ 描述

口颌面指综合征 V（OFD5）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为腭裂/悬雍垂、分叶舌、额叶隆起、距距过远、轴后多指畸形和智力发育障碍（Faily 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

Rischbieth（1910）描绘了一名患有轴后多指畸形和上唇正中裂的印度教患者。他的兄弟也受到了同样的影响。Thurston（1909）早些时候曾报道过这些兄弟。兄弟俩患有上唇朱红正中裂和手脚轴后多指畸形。Rischbieth（1910）引用了 Roux（1847）的家庭，其中父亲有单侧兔唇，4 个肢体都有 6 个手指，而儿子有双兔唇，手脚也有同样的畸形。Khoo 和 Saad（1980）描述了一名 26 岁印度裔男护士的案例。瑟斯顿（Thurston，1909）的先证者是一名 20 岁的孟加拉警察新兵。Gopalakrishna 和 Thatte（1982）报道了另一起印度男性病例。

蒙克等人（1990）指出口腔系带是瑟斯顿综合征的一个发现。

沙姆塞尔丁等人（2013）研究了 2 个患有口面指综合征的近亲多重阿拉伯家庭。所有受影响的个体均表现出腭裂、分叶舌和多指畸形的核心特征；所有人都患有前额发号施令和智力障碍。在公开的照片中，多指畸形是轴后畸形，并且显示出微妙的中线唇部缺损。1 个家庭中，2 名患者也患有心脏异常，包括法洛四联症（TOF）和室间隔缺损；TOF 患者的其他异常包括脊柱侧凸、肾脏融合和胼胝体发育不全。另一个家庭的 4 名受影响个体中的一名也患有先天性巨结肠症。

费伊等人（2017）描述了 3 名患有 OFD5 的患者，其中包括 2 名同胞，他们来自明显无关的近亲巴基斯坦家庭。所有 3 名患者均患有舌错构瘤、低位耳、严重小头畸形、发育迟缓和喂养困难。一名 8 岁女孩同胞（患者 IV-5）也有舌裂、睑裂下斜、肌张力减退、共济失调、听力丧失和关节松弛。她 7 岁的兄弟（患者 IV-6）也有分叉舌、高腭弓、牙齿发育不全、脑部 MRI 侧脑室不对称扩张、双侧轴后多指畸形和隐睾。无关患者（患者 III-6）是一名 8 岁女孩，其其他特征包括腭裂、舌强直、下中切牙缺失、面部不对称、下颌骨异常、张力减退和小脑蚓部发育不全。

萨尔皮特罗等人（2018）描述了 2 名患有 OFD5 和 DDX59 基因突变的同胞，最初由 Salpietro 等人描述（2005）患有奥利弗综合症（258200）。两名同胞均患有轴后多指症、智力发育障碍和癫痫症。姐姐有宫内生长迟缓史。他患有双侧轴后多指畸形、双侧第 5 指斜指畸形和第 2-5 指皮肤并指畸形。他在婴儿期出现癫痫发作，随后出现发育迟缓和认知困难。面部特征包括浓眉、咬合不正和高拱腭。17 岁时的脑部 MRI 显示脑室侧副三角前的大脑皮层变薄。30 岁时的脑 MRI 显示弥漫性白质信号异常和累及大脑半球的多灶性皮质-皮质下梗塞。弟弟妹妹在 4 个月大时出现全身性癫痫发作。她患有左手轴后多指畸形、双侧第 5 指斜指畸形和第 2-5 指皮肤并指畸形。她还患有右脚轴后多指畸形和第 3-5 趾短指畸形。其他特征包括咬合不正、高弓腭和脊柱侧凸。她患有精神运动迟缓，13 岁时的脑部 MRI 显示心室侧副三角区前面的大脑皮层变薄。21岁时的脑部MRI显示两个大脑半球皮质下和深部白质信号异常。弟弟妹妹在 4 个月大时出现全身性癫痫发作。她患有左手轴后多指畸形、双侧第 5 指斜指畸形和第 2-5 指皮肤并指畸形。她还患有右脚轴后多指畸形和第 3-5 趾短指畸形。其他特征包括咬合不正、高弓腭和脊柱侧凸。她患有精神运动迟缓，13 岁时的脑部 MRI 显示心室侧副三角区前面的大脑皮层变薄。21岁时的脑部MRI显示两个大脑半球皮质下和深部白质信号异常。弟弟妹妹在 4 个月大时出现全身性癫痫发作。她患有左手轴后多指畸形、双侧第 5 指斜指畸形和第 2-5 指皮肤并指畸形。她还患有右脚轴后多指畸形和第 3-5 趾短指畸形。其他特征包括咬合不正、高弓腭和脊柱侧凸。她患有精神运动迟缓，13 岁时的脑部 MRI 显示心室侧副三角区前面的大脑皮层变薄。21岁时的脑部MRI显示两个大脑半球皮质下和深部白质信号异常。她还患有右脚轴后多指畸形和第 3-5 趾短指畸形。其他特征包括咬合不正、高弓腭和脊柱侧凸。她患有精神运动迟缓，13 岁时的脑部 MRI 显示心室侧副三角区前面的大脑皮层变薄。21岁时的脑部MRI显示两个大脑半球皮质下和深部白质信号异常。她还患有右脚轴后多指畸形和第 3-5 趾短指畸形。其他特征包括咬合不正、高弓腭和脊柱侧凸。她患有精神运动迟缓，13 岁时的脑部 MRI 显示心室侧副三角区前面的大脑皮层变薄。21岁时的脑部MRI显示两个大脑半球皮质下和深部白质信号异常。

▼ 遗传

Munke 等人（1990）认为OFD5的遗传方式为常染色体隐性遗传。Shamseldin 等人报道的 OFD5 在家庭中的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼

Shamseldin 等人在 2 个患有口面指趾综合征的近亲多重阿拉伯家庭中进行了绘图（2013）进行了自合性作图并确定了染色体 1q32.1 处的共享最小间隔（chr1:197,262,220-201,811,027）。连锁分析在 1 号染色体上产生一个单峰，对数值为 5.8。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个近亲多重阿拉伯家族的受影响个体中，Shamseldin 等人将口面指综合征对应到染色体 1q32.1（2013）进行了外显子组测序并鉴定了 DDX59 基因中不同错义变体的纯合性（V367G, 615464.0001; G534R, 615464.0002）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 300 个种族匹配的外显子组或 200 个种族匹配的对照中未发现。沙姆塞尔丁等人（2013）对另外 4 名单纯性 OFD 患者的 DDX59 基因进行了测序，但没有检测到任何致病突变。

Faily 等人在 2 名患有 OFD5 的巴基斯坦同胞（家庭 1）和一名明显无关的巴基斯坦 OFD5 患者（家庭 2）中，均为近亲父母所生（2017）鉴定了 DDX59 基因突变的纯合性（c.1859G-T; 615464.0003）。该突变是通过结合自合性作图、全外显子组测序和桑格测序来鉴定的。父母的分子状况尚未报告。该突变不存在于 dbSNP 或 EVS 数据库中，仅以杂合状态存在于 ExAC 数据库中，等位基因频率为 0.00088%。未进行功能研究。

Salpietro 等人最初描述了 2 名患有 OFD5 的意大利同胞（2005） Salpietro 等人患有奥利弗综合症（2018）在 DDX59 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（615464.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。来自患者类淋巴母细胞的半定量 PCR 表明，与野生型对照相比，突变 cDNA 减少，且不存在 DDX59 蛋白表达。患者类淋巴母细胞中的 SHH（600725）蛋白表达也有所增加，表明 Hedgehog 通路可能受到干扰。