C2 钙依赖性结构域蛋白 5； C2CD5

• 含 C2 结构域的磷酸蛋白，138-KD； CDP138
• KIAA0528

HGNC 批准的基因符号：C2CD5

细胞遗传学位置：12p12.1 基因组坐标（GRCh38）：12:22,448,583-22,544,542（来自 NCBI）

▼ 说明

C2CD5 是一种含有 C2 结构域的蛋白质，高度磷酸化，具有钙和脂质结合能力。 C2CD5 是连接胰岛素刺激的 AKT2（164731） 信号传导和 GLUT4（SLC2A4; 138190） 囊泡插入质膜的关键分子（Xie et al., 2011）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了C2CD5，他们将其命名为KIAA0528。 RT-PCR 检测到除脾脏外所有检查的人体组织中 C2CD5 的表达。 最高表达在肾脏中。

谢等人（2011） 报道称，人类 C2CD5（他们称之为 CDP138）包含 1,042 个氨基酸。 它具有类似于 Ca（2+） 受体突触结合蛋白（例如 SYT1；185605）中的 N 端 C2 结构域和多个假定的磷酸化位点。 免疫印迹分析检测到所有受检小鼠组织中都有 Cdp138 表达，包括肝脏、肌肉和脂肪等胰岛素敏感组织。

周等人（2018） 发现在小鼠肾上腺中，Cdp138 仅在髓质中表达，并与酪氨酸羟化酶（191290） 共定位。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1998） 将 C2CD5 基因定位到 12 号染色体。

Gross（2018） 根据 C2CD5 序列（GenBank BC053885） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 C2CD5 基因对应到染色体 12p12.1。

▼ 基因功能

Xie 等人使用 HEK293 细胞进行体外激酶测定（2011） 发现活性 AKT2 可以直接诱导人 CDP138 在共有 AKT 底物基序内的 ser197 处磷酸化。 通过小鼠 3T3-L1 脂肪细胞中的小干扰 RNA 沉默 Cdp138 表明，在胞吞作用开始之前，胰岛素刺激的葡萄糖转运和 Glut4 囊泡插入质膜中需要 Cdp138。 葡萄糖储存囊泡（GSV） 运动到外周或 Glut4 内吞作用不需要 Cdp138。 作者表明，CDP138 的 C2 结构域有 2 个 Ca（2+） 结合位点，一个高亲和力，另一个低亲和力，并且这些位点含有 5 个保守的天冬氨酸残基。 C2 结构域结合脂质膜，这种结合需要 Ca（2+） 结合位点和 5 个保守的天冬氨酸。 Ca（2+） 结合和 Ser197 的 AKT2 依赖性磷酸化都是 GSV 与质膜融合所必需的，但 GSV 在脂肪细胞中的转移则不需要。 在转染的 3T3-L1 和 CHO-T 细胞中，CDP138 与活性 AKT2 以及质膜上的 GLUT4 部分共定位。 CDP138 通过在 AKT2 通路下游发挥作用，并响应胰岛素刺激与质膜和 GLUT4 囊泡动态相互作用，从而促进 AKT2 诱导的 GLUT4 易位。

▼ 动物模型

周等人（2018） 发现 Cdp138 敲除（KO） 小鼠能够存活且具有生育能力。 然而，由于参与脂肪组织脂解的基因表达减少，Cdp138-KO小鼠容易出现高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肥大和肝脏脂质沉积。 尽管 Cdp138 的消耗增加了组织中的脂质沉积，但 Cdp138-KO 小鼠的血浆游离脂肪酸较少。 在 Cdp138-KO 小鼠中，棕色脂肪组织中的脂肪酸氧化和生热作用减少，导致正常饮食和高脂饮食下的耗氧量降低和能量消耗减少。 Cdp138-KO 小鼠中，冷刺激诱导的米色脂肪褐变和生热作用受到损害。 Cdp138-KO 小鼠的肾上腺释放的肾上腺素比野生型少得多，但 Cdp138 的缺失并没有改变肾上腺素合成途径，也没有影响脂肪组织中的自主肾上腺素受体信号传导。 通过骨骼肌中的 Akt 磷酸化和葡萄糖转运评估，Cdp138-KO 小鼠的空腹血糖水平较高，糖耐量和胰岛素敏感性降低。 此外，Cdp138的缺失会抑制肾上腺儿茶酚胺的分泌及其在肝脏中的作用，从而影响肝脏葡萄糖的产生。 作者得出结论，CDP138 通过调节交感神经末梢和肾上腺的儿茶酚胺分泌来调节应激反应，并在脂肪组织褐变、能量平衡和胰岛素敏感性中发挥作用。