苯妥英毒性

氧化芳烃解毒缺陷
二苯乙内酰脲，羟基化缺陷

此条目中代表的其他实体：

胎儿乙内酰脲综合征，包括；FHS，包括

▼ 临床特征

二苯乙内酰脲很难通过肾脏排泄。从体内的清除取决于其羟基化作用。库特等人（1964）发现一个家族中有 3 名成员羟基化二苯乙内酰脲的能力降低。先证者在常规剂量的药物下出现毒性，显示出药物的蓄积，并且尿液中的羟基化衍生物比正常情况少得多。同时给予异烟肼（INH）可以抑制二苯乙内酰脲的羟基化缺陷，异烟肼（INH）可抑制肝微粒体的羟基化（Kutt 等人，1968）。同时接受INH时表现出对二苯乙内酰脲不耐受的患者是INH的慢乙酰化者（243400）的患者（Kutt等，1970；Brennan等，1970）。库特等人报道的家庭（1964）的一位母亲和 2 个儿子的羟基化不足。先证者是其中一个儿子，是一名没有肝病的 24 岁男性，他在每天服用 300 毫克二苯内酰脲和 90 毫克苯巴比妥以控制头部受伤后癫痫发作后 3 周向提交人咨询。他表现出明显的眼球震颤、共济失调和精神迟钝，这些症状在停用二苯乙内酰脲后消失，而在再次给予时又重新出现。单独使用巴比妥类药物不产生毒性。

瓦斯科等人（1977）报道了一个患有苯妥英代谢低下的家族。先证者是一名 32 岁的癫痫患者，中等剂量后出现高血药浓度和毒性。5-（对羟基苯基）-5-苯基乙内酰脲的24小时尿排出量仅为摄入药物的50%。该药物的半衰期为32小时。至少有一个孩子的半衰期延长了。

斯皮尔伯格等人（1981）通过将人类淋巴细胞暴露于鼠肝微粒体系统产生的代谢物，研究了个体对苯妥英代谢物毒性的敏感性。17 个对照组的细胞在苯妥英浓度为 31 至 125 微摩尔时没有表现出毒性。来自 3 名苯妥英肝毒性患者的细胞表现出代谢物的剂量依赖性毒性。单独使用苯妥英对细胞没有毒性。患者的剂量反应曲线与对照细胞的反应相似，其中环氧化物水解酶（一种芳烃氧化物的解毒酶）受到抑制。患者细胞中非芳烃氧化物代谢物（例如对乙酰氨基酚）的解毒是正常的。来自 2 名患者父母的细胞有中等反应。一名患者同胞的细胞没有表现出毒性。

斯特里克勒等人（1985）假设微粒体环氧化物水解酶（EPHX1; 132810）的突变形式是苯妥英和其他一些药物异常反应的分子基础。苯妥英（二苯乙内酰脲、dilantin）被细胞色素 P-450 单加氧酶代谢为多种氧化产物，包括对羟基化和二氢二醇代谢物（参见 124020）。芳烃氧化物是反应性亲电化合物，是这些氧化反应的中间体。如果不进行解毒，芳烃氧化物代谢物可以与细胞大分子共价结合，导致细胞死亡、突变、肿瘤、出生缺陷，并且通过充当半抗原，可以导致二次免疫现象。在动物中，苯妥英的毒性作用（包括牙龈增生和致畸性）归因于芳烃氧化物代谢物。

根尼斯等人（1991）描述了 12 名同胞中的 3 名出现了对苯妥英的过敏反应，其特征是发烧、皮疹、淋巴结肿大和无黄疸肝炎。停止治疗后全部康复。一名同胞耐受苯巴比妥，没有出现毒性后遗症。3 名患者和另外 5 名从未服用过抗惊厥药物的同胞的外周血单核细胞暴露于苯妥英、苯巴比妥和卡马西平的氧化代谢物。3 名患者的细胞均表现出苯妥英和卡马西平代谢物的毒性增加，而细胞对苯巴比妥代谢物的反应在正常范围内。其他 5 名同胞中的 4 名细胞对苯妥英代谢物表现出异常反应，而第五名同胞的细胞对苯妥英代谢物正常解毒。

胎儿乙内酰脲综合征

费兰等人（1981）观察到异卵双胞胎，其中双雄体通过超受精起源的证据很强（大约 150 比 1）。一位疑似父亲是黑人，另一位疑似白人。在整个怀孕期间，母亲服用了苯巴比妥和苯巴比妥。这对双胞胎中只有 1 人有胎儿乙内酰脲综合征（FHS）的迹象。

斯特里克勒等人（1985）提出的证据表明苯妥英引起的出生缺陷具有遗传倾向。来自 24 名在整个妊娠期间接触苯妥英的儿童及其家人的淋巴细胞受到小鼠肝微粒体药物代谢系统产生的苯妥英代谢物的攻击。其中十四名儿童的检测结果呈阳性，即与苯妥英代谢物相关的细胞死亡显着增加。这 14 名儿童中每人的 1 名父母的细胞也呈阳性。体外激发呈阳性与主要出生缺陷高度相关，包括先天性心脏病、唇裂/腭裂、小头畸形以及主要泌尿生殖、眼睛和四肢缺陷。阳性和阴性结果儿童之间轻微出生缺陷的数量或分布没有差异，甚至被认为是胎儿乙内酰脲综合征特征的特征，例如远端指发育不全，在阳性和阴性儿童中均匀分布。阴性检测。一些人质疑，在接受乙内酰脲治疗的癫痫妇女的孩子中观察到的临床异常是否是由癫痫而不是治疗中使用的药物造成的。

乔迪克等人（1987）提出了乙内酰脲对一名非癫痫母亲所生孩子的启发性观察结果，该母亲在怀孕期间服用该药用于脑部手术后预防癫痫发作。

高盛等人（1987）发现患有胎儿乙内酰脲综合征的儿童循环淋巴细胞中糖皮质激素受体（138040）水平显着高于苯妥英暴露相似的未受影响儿童。受影响儿童的受体水平也显着高于 FHS 儿童的父亲以及对照儿童的父亲和母亲。

布勒等人（1990）似乎已经证明，羊水细胞中环氧化物水解酶活性低是接受苯妥英的母亲所生婴儿先天畸形的危险因素。在 100 名孕妇的羊水细胞随机样本中，薄层色谱显示出明显的三峰分布，表明酶的水平由具有 2 个等位基因形式的单个基因控制。在一项通过羊膜穿刺术监测的 19 例妊娠的前瞻性研究中，由于酶活性低（低于标准的 30%），预计 4 名胎儿会出现不良后果。在所有 4 例病例中，母亲均接受苯妥英单药治疗，婴儿出生后出现与胎儿乙内酰脲综合征相符的临床表现。酶活性超过标准30%的15个胎儿不被认为有风险，

Sabry 和 Farag（1996）提出，胎儿乙内酰脲综合征中的手异常可能是单侧手足畸形，而另一极端是指甲/指骨发育不全。他们报告了一个婴儿出生时就没有右手的案例，其右前臂远端有基本的标签。该婴儿的母亲没有癫痫症，她在脑膜瘤手术切除后有妊娠早期预防性抗惊厥治疗史。没有说明左手指甲和指骨的状况。

De Smet 和 Debeer（2002）描述了两名儿童，他们的母亲因脑肿瘤手术后出现的癫痫症接受了苯乙内酰脲治疗。大儿子左手无名指末节发育不全。第二个儿子出生时右手严重畸形，与血管破裂一致。他患有面部畸形、眼距过远、头骨呈小三角形、鼻梁凹陷。

▼ 遗传

苯妥英毒性的显性遗传由Vesell（1979）提出。

瓦斯科等人（1980）观察到一个家族 4 代的 4 名成员存在苯妥英代谢低下现象。

维梅杰等人（1988）研究了一位患者家族中苯妥英 p-羟基化缺陷的遗传情况，该患者曾因苯妥英代谢不足而导致苯妥英中毒（de Wolff 等，1983）。苯妥英代谢率源自口服试验剂量 300 mg 苯妥英 6 小时后血清中苯妥英/代谢物的比率。该男子、一个兄弟和一个姐妹都是苯妥英代谢非常缓慢的人，代谢比约为 20。这 3 个人的所有 22 个孩子的平均代谢比为 6.6（SD = 1.7），而对照组的 37个体的平均代谢率为 3.7（SD = 1.8）。

胎儿乙内酰脲综合征已在多个同胞中观察到（例如，Hanson 等，1976）。