白质脑病、运动迟缓、痉挛和构音障碍综合征； LEMSPAD

• 莱姆斯帕德综合症

▼ 正文

有证据表明白质脑病、运动迟缓、痉挛和构音障碍综合征（LEMSPAD） 是由染色体 7p22 上的 EIF2AK1 基因（613635） 杂合突变引起的。 据报道，有一名这样的患者。

▼ 临床特征

毛等人（2020） 报道了一名爱尔兰/德国血统的 6 岁女孩（患者 1），她在婴儿期出现发育迟缓，主要表现为行走迟缓（21 个月时），伴有异常的痉挛步态和脚趾行走。 她还患有言语迟缓和构音障碍，发音不清。 特征包括肌张力亢进、进行性痉挛、反射亢进和运动迟缓； 她没有肌张力障碍或癫痫发作。 据报道，她认知能力正常，就读于一所提供住宿的主流学校，但她患有焦虑症和注意力缺陷多动障碍。 3岁时的脑成像显示后侧脑室和脑室周围神经胶质增生处有非特异性T2加权高信号。

▼ 遗传

Mao 等人在 LEMSPAD 综合征患者中发现了 EIF2AK1 基因的杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Mao 等人对一名患有 LEMSPAD 综合征的 6 岁女孩进行了研究（2020） 鉴定了 EIF2AK1 基因中的从头杂合错义突变（I448V; 613635.0001）。 该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。 使用 siRNA 敲低 EIF2AK1 基因 HeLa 和 HEK293 细胞中的体外功能研究表明，与对照相比，siRNA 介导的 EIF2AK1 基因敲低显着降低了 EIF2S1（603907） 的磷酸化。 将 I448V 突变转染到 HEK293 细胞中，与野生型相比，EIF2S1 磷酸化降低，表明它损害了激酶活性。 没有对患者细胞进行研究。 毛等人（2020） 表明，EIF2S1 磷酸化的减少会干扰对细胞应激反应至关重要的下游分子途径，这可能导致神经失代偿和损伤。 这些下游效应可能会影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。 鉴于 EIF2AK1 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应。