基底细胞癌，易感性，1; BCC1

基底细胞癌，非综合征性，包括
基底细胞癌，多发性，包括

细胞遗传学定位：1p36 基因组坐标（GRCh38）：1:1-27,600,000

▼ 说明

皮肤基底细胞癌（BCC）是欧洲血统人群中最常见的癌症（Stacey 等，2009）。BCC 的主要环境风险因素是阳光照射，但遗传也起着重要作用。一些赋予易感性的序列变异似乎是通过与欧洲人常见的浅色素沉着特征相关来发挥作用的，从而导致对紫外线（UV）辐射破坏性影响的保护减弱。其他序列变体在色素沉着或紫外线敏感性中没有明显的作用，但似乎在皮肤基底层的生长和分化的背景下起作用（Stacey 等人，2008；Epstein，2008；Gudbjartsson 等人，2008；拉夫纳等人，2009）。参见 ASIP（600201）、TYR（606933）、

基底细胞癌是多种综合征的一个特征，包括基底细胞痣综合征（BCNS; 109400）、Bazex 综合征（301845）、Rombo 综合征（180730）、Brooke-Spiegler 综合征（605041）、Muir-Torre 综合征（158320）、和着色性干皮病（见 278700）。

Hedgehog 信号通路异常见于基底细胞癌；参见SHH（600725）和SMOH（601500）。

基底细胞癌易感性的遗传异质性

对基底细胞癌的易感性是一种遗传异质性特征。BCC1 基因座对应到染色体 1p36。另请参阅 1q42 上的 BCC2（613058）；BCC3（613059） 5p15；BCC4（613061） 12q13；BCC5（613062） 9p21；和 BCC6（613063）在 7q32。TP53（191170） 3-prime 非翻译区的变异会增加对基底细胞癌（BCC7; 614740）的易感性。

已在 RASA1（139150）、PTCH1（601309）和 PTCH2（603673）基因中发现了导致基底细胞癌形成的体细胞突变。

▼ 临床治疗

基底细胞癌通常通过手术治疗。冯·霍夫等人（2009）报告了使用 GDC-0449（一种 SMO 小分子抑制剂（601500））治疗转移性或局部晚期基底细胞癌的 I 期临床试验的结果。33 名患者接受了中位 9.8 个月的随访，其中 18 名患者对 GDC-0449 产生客观缓解，2 名患者完全缓解，16 名患者部分缓解。在其他 15 名患者中，疾病要么稳定（11 名患者），要么进展（4 名患者）。在 6 名患者中，出现 8 起可能与研究药物相关的 3 级不良事件，包括疲劳、低钠血症、肌肉痉挛和心房颤动。一名患者因不良事件退出研究。

Biehs 等人在 BCC 的 Ptch1-Trp53 小鼠模型中（2018）发现用 SMOH 抑制剂 vismodegib 治疗的小鼠体内存在静止的残留肿瘤，这些肿瘤在停止治疗后会重新生长。分析实验表明，残留的 BCC 启动的转录程序与毛囊间表皮和峡部干细胞的转录程序非常相似，而未经处理的 BCC 则更类似于毛囊凸起。这种细胞身份转换是通过大多数允许的染色质状态实现的，伴随着快速 Wnt（参见 604663）途径激活和超级增强子的重编程，以驱动参与细胞身份的关键转录因子的激活。因此，用 vismodegib 和 Wnt 通路抑制剂治疗 BCC 可以减少残留肿瘤负荷并增强分化。比耶斯等人。

桑切斯-丹尼斯等人（2018）使用2个BCC基因工程小鼠模型研究抑制SMOH介导肿瘤消退的机制，发现vismodegib通过抑制毛囊样命运和促进肿瘤细胞分化来介导BCC消退。然而，一小群肿瘤细胞仍然存在，并导致治疗停止后肿瘤复发，类似于人类的情况。在小鼠和人类 BCC 中，这种持续存在、缓慢循环的肿瘤群表达 LGR5（606667），并以活跃的 Wnt 信号传导为特征。将 Lgr5 谱系消融或 Wnt 信号传导抑制与 vismodegib 治疗相结合可根除 BCC。桑切斯-丹尼斯等人（2018）得出结论，vismodegib 通过促进肿瘤分化来诱导肿瘤消退，

▼ 遗传

Happle（2000）假设存在一种常染色体显性表型，其特征是多发性浅表 BCC，无相关异常，这与痣样基底细胞癌综合征（109400）不同。作者引用了两条证据来支持这一假设。首先，有几份报告称，一个家庭的两代人中都发生了多起基底细胞癌病例，其中包括男性间遗传。其次，有 3 篇报告显示多发性浅表 BCC 完全是单侧表现，提示体细胞嵌合。如果不假设非综合征性多发性浅表性基底细胞癌可能作为一种独特的孟德尔特征发生，那么这种现象很难解释。

▼ 发病机制

拉马钱德兰等人（2001）提出的证据表明，干性和非干性 BCC 的发展有不同的机制。他们研究了 100 名在初次就诊时患有躯干 BCC 病变的患者和 493 名患有头部和颈部病变的患者。493 名头颈部病变患者中，36 名患者随后出现躯干 BCC，457 名患者未出现躯干 BCC。初次出现躯干 BCC 病变的患者在初次出现后的平均躯干肿瘤增长为每年 0.13 个 BCC 病变，而初次出现头颈部病变的患者每年出现 0.03 个 BCC 病变（P 小于 0.001）。

组成型 Hedgehog（参见 600725）信号传导是多种人类肿瘤的基础，包括基底细胞癌和皮肤基底样滤泡错构瘤。有趣的是，浅表 BCC 是从头出现的上皮芽，类似于胚胎毛芽，是表皮细胞的集合，其发育受到经典 Wnt（164820）/β-catenin（116806）信号传导的调节。杨等人（2008）发现，与胚胎毛胚相似，人类 BCC 芽表现出细胞质和核 β-连环蛋白水平增加，并表达早期毛囊谱系标记。杨等人（2008）还在表达癌基因 M2-SMO（601500.0001）的小鼠上皮芽和错构瘤中检测到典型的 Wnt/β-连环蛋白信号传导，导致皮肤中的组成性刺猬信号传导。在表达 M2SMO 的小鼠中条件性过表达 Wnt 通路拮抗剂 Dkk1（605189）可有效抑制上皮芽和错构瘤发育，而不影响刺猬信号传导。杨等人（2008）得出的结论是，他们的研究结果揭示了刺猬通路驱动的肿瘤发生对配体驱动的经典 Wnt/β-catenin 信号传导的迄今为止未知的要求，确定了这些肿瘤的新药理学靶点，并为众所周知的早期浅层基底细胞癌和胚胎毛胚之间的相似性。

▼ 测绘

在对 930 名患有 BCC 的冰岛人和 33,117 名对照者进行的全基因组 SNP 关联研究中，Stacey 等人（2008）观察到来自染色体 1p36 和 1q42 基因座的信号（BCC2; 613058）。这些关联在冰岛和东欧的其他样本集中得到了复制。总体而言，最显着的信号来自 1p36 上的 rs7538876（OR = 1.28，p = 4.4 x 10（-12））和 1q42 上的 rs801114（OR = 1.28，p = 5.9 x 10（-12））。这两个基因座均与已知的基底细胞癌风险因素——公平色素沉着特征相关，并且没有观察到黑色素瘤的风险。史黛西等人（2008）估计大约 1.6% 的欧洲血统个体的两种变异都是纯合的，他们估计的 BCC 风险是非携带者的 2.68 倍。1p36 SNP rs7538876 位于肽基精氨酸脱亚胺酶 6 基因（PADI6；610363）的内含子 13 中。

▼ 分子遗传学

Friedman 等人（1993）分析了 188 个人类肿瘤样本中 GAP 基因催化结构域内的突变及其 C 末端 SH2 区域内的突变。尽管在催化结构域中未发现突变，但在基底细胞癌中观察到 SH2 区域中的 3 种不同的无义突变（例如 139150.0001）。突变聚集的区域富含 A/T，这增加了紫外线辐射是一个促成因素的可能性。

Gailani 等人利用单链构象多态性（SSCP）（1996）对 37 个散发性 BCC 进行了 PTCH1 基因突变筛查，发现 16 个存在突变（例如 601309.0009）。在构成 DNA 中也发现了这 16 种基因中的 4 种变异，并且每种变异都在至少 12% 的正常对照中被发现。12 个肿瘤特异性改变中有 9 个发生在 9q22 杂合性缺失（LOH）的肿瘤的剩余等位基因中，并且在 3 个没有 LOH 的肿瘤中发现了单一变异。

Aszterbaum 等人筛查了 26 例散发性 BCC（1998）对于 PTCH1 突变，3 人具有 PTCH1 突变（例如 601309.0010），每个突变位于该基因的不同外显子中。这 3 个基因中的每一个都持续缺失了第二个等位基因。阿斯特鲍姆等人（1998）得出结论，PTCH1 是一种经典的肿瘤抑制基因，至少在某些 BCC 中需要 2 次“命中”才能发生肿瘤。

Smyth 等人使用 SSCP 和异源双链分析（1999）在基底细胞癌中鉴定出 PTCH2 基因（603673.0002）外显子 20 的剪接供体位点中的核苷酸取代。